凍融胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備的研究進(jìn)展

吳燕虹，趙軍招（.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床學(xué)院，浙江 溫州 35035；.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖中心，浙江 溫州 3505）

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凍融胚胎移植內(nèi)膜準(zhǔn)備的研究進(jìn)展

吳燕虹1，趙軍招2
（1.溫州醫(yī)科大學(xué) 第一臨床學(xué)院，浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖中心，浙江 溫州 325015）

[摘 要]凍融胚胎移植（FET）是人類輔助生殖技術(shù)的重要組成部分之一，對(duì)體外受精-胚胎移植（IVF-ET）后多余的優(yōu)質(zhì)胚胎或促排卵過程中因種種因素不適宜移植的胚胎進(jìn)行凍存，以備在移植失敗后或適宜條件下再移植，具有提高累積妊娠率、減少促排卵次數(shù)、降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生率、降低異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。除年齡外，影響凍胚移植成功率的重要因素還包括胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性和兩者之間的同步性。內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的選擇和子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度、容積是影響子宮內(nèi)膜容受性的重要因素。最近研究發(fā)現(xiàn)決定移植日的激素水平也是影響FET成功的關(guān)鍵因素。本文通過探討個(gè)體化FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的效果以及影響FET臨床結(jié)局的重要因素，進(jìn)而優(yōu)化方案，為臨床工作提供參考。

[關(guān)鍵詞]凍融胚胎移植；內(nèi)膜準(zhǔn)備；子宮內(nèi)膜容受性；體外受精-胚胎移植；綜述文獻(xiàn)

自1983年第一次成功報(bào)道凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）以來，F(xiàn)ET已經(jīng)成為不育夫婦一個(gè)重要的補(bǔ)充治療[1-2]。近年來，臨床上廣泛應(yīng)用FET技術(shù)，在于其能最大限度地提高累計(jì)妊娠率[3]，減少促排卵的次數(shù)，避免資源浪費(fèi)，降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生率[4]和異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)[5]等。FET的成功依賴于多種因素，國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)不孕年限大于5年的月經(jīng)規(guī)律婦女行FET，其胚胎著床率、臨床妊娠率明顯下降[6]，但尚無研究發(fā)現(xiàn)男性年齡對(duì)FET有不利影響[7]。此外影響凍胚移植成功率的還包括胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性和兩者之間的同步性三大重要因素。子宮內(nèi)膜接受胚胎的能力即為子宮內(nèi)膜容受性，是特殊時(shí)期的一種狀態(tài)，即允許胚胎黏附其上直至植入完成的特定階段，具有嚴(yán)格的時(shí)間和空間限制，其中子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度和容積是衡量子宮內(nèi)膜容受性的重要指標(biāo)。FET技術(shù)日益成熟，子宮內(nèi)膜容受性研究日益透徹，據(jù)CDC統(tǒng)計(jì)美國(guó)不孕癥婦女行FET成功率從1997年的21%增高至2011年的39%，與新鮮胚胎移植成功率越來越相近[8]，國(guó)內(nèi)有個(gè)別中心已經(jīng)開始實(shí)行不移植新鮮胚胎。多數(shù)中心的凍胚移植周

1 FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案

現(xiàn)階段運(yùn)用的FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案有自然周期（nature cycle，NC）法、激素替代周期（hormone replace treatment，HRT）法、促排卵周期法及促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）降調(diào)節(jié)激素替代周期法。

1.1自然周期 在月經(jīng)周期第12天左右起行B超卵泡監(jiān)測(cè)，同時(shí)測(cè)定血雌激素和黃體生成素（LH）水平，評(píng)估卵泡和內(nèi)膜發(fā)育情況，確定排卵時(shí)間。當(dāng)B超提示內(nèi)膜厚度≥8 mm且雌二醇（E2）≥650 pmol/L，于排卵后2～3 d行早胚或排卵后5 d行囊胚移植，排卵后予以黃體酮針60 mg/d肌肉注射或口服地屈孕酮片（商品名稱：達(dá)芙通）10 mg每日2次，行黃體支持直至測(cè)hCG日。NC法適用于月經(jīng)周期規(guī)律，排卵正常且內(nèi)膜生長(zhǎng)良好者。1.2 激素替代周期 在月經(jīng)周期第2～第5天起口服戊酸雌二醇（商品名稱：補(bǔ)佳樂）早晚各2片（1 mg/片），每隔3～5 d予B超監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度，根據(jù)內(nèi)膜厚度逐漸增加補(bǔ)佳樂的用量，直至早晚各4片。當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm且E2水平≥650 pmol/L，孕酮（P）＜5.0 nmol/L時(shí)加用孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，即黃體酮針60 mg/d肌肉注射及口服地屈孕酮片10 mg每天2 次[11]。自轉(zhuǎn)化日后的2～3 d行早胚或5 d后行囊胚移植。HRT法適用于月經(jīng)周期不規(guī)律、卵泡發(fā)育障礙或者NC子宮內(nèi)膜較薄者。

1.3促排卵周期 在月經(jīng)周期第3～第5天開始隔日注射人絕經(jīng)期促性腺激素（hMG）150 IU，在周期第10～第12天開始監(jiān)測(cè)，并測(cè)定血清LH、E2及P水平，若優(yōu)勢(shì)卵泡＜14 mm，則隔日肌肉注射hMG 150 IU。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡≥16 mm、內(nèi)膜厚度≥8 mm、E2≥650 pmol/L時(shí)，若LH≥20 mIU/mL即注射短效GnRH-a醋酸曲普瑞林注射液（商品名稱：達(dá)必佳）0.1 mg 或hCG 10 000 IU誘發(fā)排卵，92～140 h后解凍第3～第5天胚胎；若LH＜20 mIU/mL則誘發(fā)排卵后104～152 h解凍第3～第5天胚胎，術(shù)后黃體支持亦同NC法。或者在月經(jīng)周期3～第5天起口服來曲唑5 mg/ d，連服5 d，在第10～第12天起超聲監(jiān)測(cè)，后續(xù)同上[12]。亦有學(xué)者采用克羅米芬（CC）+hMG促排卵方案[13]。促排卵周期法適用于排卵障礙、無優(yōu)勢(shì)卵泡或者既往HRT法中對(duì)外源性雌激素反應(yīng)較差者。

1.4GnRH-a降調(diào)節(jié)激素替代周期 在卵泡早期或黃體中期肌肉注射長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑醋酸曲普瑞林（商品名稱：達(dá)菲林）2.0～3.75 mg進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)。首次注射后評(píng)估性激素水平、子宮的大小、形態(tài)和肌層回聲、CA125指標(biāo)等再考慮是否需要再次注射，一般注射1～6次。在最后一次注射后的2～3周后測(cè)定激素水平和子宮內(nèi)膜厚度，如E2≤180 pmol/L、LH≤5 U/L、P≤5.0 nmol/L、子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm，若符合條件則采用激素替代遞增方案。GnRH-a降調(diào)節(jié)激素替代周期臨床上較常運(yùn)用于子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）、子宮肌瘤、輸卵管積水、多囊卵巢綜合征（PCOS）以及反復(fù)移植失敗等不孕者[14]。

內(nèi)膜準(zhǔn)備方案?jìng)€(gè)體化是FET成功的重要環(huán)節(jié)，其中NC法和HRT法是絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)生殖中心最常用的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案[15]。NC法可避免使用外源性激素，子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)為正常生理變化，最符合胚胎著床的生理要求，且簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，臨床上應(yīng)用較廣，但其缺點(diǎn)包括排卵日難以確定，周期取消率相對(duì)較高等。HRT法的靈活性和人為控制性較強(qiáng)，可自主決定移植時(shí)機(jī)，但為獲得良好的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備，外源性雌激素用藥量較大，后期還需維持用藥直至胎盤功能建立，目前其對(duì)母兒兩代安全性未能確立。田甜等[16]發(fā)現(xiàn)HRT法中應(yīng)用外源性雌激素在短期內(nèi)對(duì)妊娠結(jié)局和子代情況無不良影響，但遠(yuǎn)期影響尚待進(jìn)一步研究。促排卵周期法通過刺激卵泡發(fā)育，獲得內(nèi)源性雌激素從而使子宮內(nèi)膜達(dá)到理想狀態(tài)，但是容易導(dǎo)致多卵泡發(fā)育和卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)。黎淑貞等[17]通過研究發(fā)現(xiàn)，HRT法有利于精確掌握子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化時(shí)機(jī)，可能比NC法和促排卵周期法獲得更高的臨床妊娠率。但羅莉等[18]和文婭等[19]認(rèn)為NC法與HRT法對(duì)FET妊娠結(jié)局無影響，劉格林等[20]和李秀玲等[21]認(rèn)為，以上三法均可達(dá)到較理想的內(nèi)膜厚度和相似的FET臨床結(jié)局，而田莉等[22]則發(fā)現(xiàn)年輕FET患者無論行哪種子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，對(duì)妊娠結(jié)局均無影響，35歲以上FET患者行NC法可提高臨床妊娠率。

采用GnRH-a降調(diào)后激素替代治療的優(yōu)點(diǎn)包括內(nèi)膜準(zhǔn)備更簡(jiǎn)單、方便監(jiān)測(cè)、避免自發(fā)的異常排卵、時(shí)間易把握等。Mohamed等[23]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)GnRH-a降調(diào)后激素替代治療為EMs患者FET周期中提供一個(gè)良好的子宮內(nèi)膜環(huán)境，進(jìn)而提高臨床妊娠率。國(guó)內(nèi)學(xué)者牛志宏等[24]采用GnRH-a降調(diào)后激素替代治療方案在子宮腺肌癥患者FET周期應(yīng)用中得到相同的結(jié)論，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)部分患者在提高胚胎種植率和臨床妊娠率的同時(shí)，并未增加流產(chǎn)率。此外有學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)該方法可以改善PCOS、盆腔輸卵管性不孕患者行FET周期的子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎早期種植[25-26]。但是目前市場(chǎng)上GnRH-a價(jià)格偏高，給患者經(jīng)濟(jì)上增加一定的負(fù)擔(dān)，同時(shí)采用該方案也會(huì)增加患者對(duì)外源性雌激素的依賴。這就需要醫(yī)務(wù)工作者在臨床上對(duì)患者進(jìn)行合理謹(jǐn)慎的評(píng)估后再進(jìn)行該方案的使用，以期最終提高FET的妊娠率。

2 子宮內(nèi)膜形態(tài)、厚度、容積對(duì)FET臨床結(jié)局的影響

超聲儀器測(cè)量子宮內(nèi)膜容受性主要體現(xiàn)為子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)、容積等指標(biāo)。根據(jù)Gonen內(nèi)膜分型標(biāo)準(zhǔn)[27]，將子宮內(nèi)膜分為A、B、C三種形態(tài)。A型：呈三線型，外層和中央為強(qiáng)回聲線，外層與宮腔中線之間為低回聲區(qū)；B型：為均一的中等強(qiáng)度回聲，宮腔強(qiáng)回聲中線斷續(xù)不清；C型：為均質(zhì)強(qiáng)回聲，無宮腔中線回聲。內(nèi)膜形態(tài)對(duì)FET妊娠結(jié)局的影響意見不一。Germeyer等[28]認(rèn)為子宮內(nèi)膜形態(tài)為A型時(shí)妊娠率最高，C型最低。趙琰譽(yù)等[29]同樣支持A型子宮內(nèi)膜患者較B型、C型內(nèi)膜的患者更易受孕?？赡芘cA型內(nèi)膜更接近生理狀態(tài)，與胚胎發(fā)育更同步，更有利于之后的胚胎著床有關(guān)。而有學(xué)者[30]則認(rèn)為子宮內(nèi)膜形態(tài)與妊娠結(jié)局無關(guān)。

臨床上將陰道B超子宮縱切面上子宮內(nèi)膜線兩外側(cè)緣的最大距離作為子宮內(nèi)膜厚度。眾所周知，過薄的子宮內(nèi)膜厚度不利于胚胎著床，但內(nèi)膜厚度是否越厚越有利呢？關(guān)于子宮內(nèi)膜厚度對(duì)FET妊娠結(jié)局的影響意見同樣表現(xiàn)出不統(tǒng)一的結(jié)論。李江濤等[31]發(fā)現(xiàn)在妊娠組與未妊娠組間比較子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而宋夢(mèng)玲等[32]通過最新研究發(fā)現(xiàn)在FET周期中，移植日的子宮內(nèi)膜厚度變化在8～14 mm時(shí)，臨床妊娠率較高，內(nèi)膜形態(tài)A型與B型在妊娠率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能在于當(dāng)子宮內(nèi)膜較厚時(shí)，黏膜下的血流較豐富，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及代謝產(chǎn)物交換更頻繁，有利于增加子宮內(nèi)膜容受性，從而促進(jìn)胚胎著床。對(duì)于子宮內(nèi)膜厚度一直偏薄者，但只要其功能正常，只需將子宮內(nèi)膜厚度調(diào)到妊娠時(shí)所需的最小厚度即可取得較滿意臨床妊娠率[33]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)通過補(bǔ)充適量的雌激素仍可使胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm的不孕癥患者獲得一定的臨床妊娠率[34]。

子宮內(nèi)膜形態(tài)及厚度不能完全反應(yīng)子宮內(nèi)膜狀態(tài)，而三維超聲能通過計(jì)算機(jī)輔助成像技術(shù)整合分析測(cè)定出子宮內(nèi)膜容積，克服二維超聲的不足，更好地呈現(xiàn)子宮內(nèi)膜狀態(tài)，為評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性提供了新的客觀標(biāo)準(zhǔn)。Zollner等[35]通過研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)子宮內(nèi)膜容積低于3.2 mL時(shí)，高達(dá)96%的FET妊娠結(jié)局呈現(xiàn)陰性，從而認(rèn)為子宮內(nèi)膜容積是衡量子宮內(nèi)膜容受性的理想指標(biāo)。王錦惠等[36]通過研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜容積＜2 mL的5例患者中無一例妊娠成功。這就提示我們胚胎著床可能對(duì)子宮內(nèi)膜容積有基線值要求，當(dāng)內(nèi)膜容積過小時(shí)可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性低下，不利于胚胎移植。目前關(guān)于子宮內(nèi)膜容積基線值仍未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能與現(xiàn)階段樣本量過少，研究者參與不積極有關(guān)。但目前的研究結(jié)果表明子宮內(nèi)膜容積或許能更好預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局，可能比子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)在評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性方面更有積極意義。

雖然目前臨床上對(duì)于能影響FET結(jié)局的子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)以及容積存在爭(zhēng)議，但是可以肯定的是過薄或過厚的子宮內(nèi)膜厚度及過小的子宮內(nèi)膜容積都不利于胚胎著床。在FET移植前通過陰道超聲對(duì)子宮內(nèi)膜的形態(tài)、容積、厚度等進(jìn)行測(cè)定，綜合評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性，根據(jù)評(píng)估結(jié)果考慮是否取消移植具有較大的實(shí)用價(jià)值。當(dāng)子宮內(nèi)膜容受性較差時(shí)，應(yīng)當(dāng)建議FET患者切勿急于移植而導(dǎo)致胚胎浪費(fèi)，可暫時(shí)取消移植，通過藥物干預(yù)調(diào)整，待子宮內(nèi)膜容受性好轉(zhuǎn)后再擇機(jī)移植。

3 影響FET臨床結(jié)局的其他因素

子宮內(nèi)膜容受性的建立需要多種因素調(diào)控，其中E2在胚胎植入過程中起主導(dǎo)作用[37]。毋庸置疑，當(dāng)機(jī)體E2水平過低時(shí)，子宮內(nèi)膜增生不佳，進(jìn)而影響胚胎著床，但E2水平到底處在什么范圍內(nèi)最佳呢？程昭霞等[38]發(fā)現(xiàn)以NC法行FET內(nèi)膜準(zhǔn)備時(shí)，當(dāng)E2＞734.0 pmol/L時(shí)，其妊娠率和胚胎種植率反而降低。原因可能在于過高的E2水平會(huì)破壞子宮內(nèi)膜容受性，并且能改變子宮內(nèi)膜基因表達(dá)，從而破壞移植窗[39]。李春燕等[9]采用HRT法準(zhǔn)備內(nèi)膜后發(fā)現(xiàn)決定移植日E2水平處于366～732 pmol/L時(shí)能獲得最佳妊娠結(jié)局。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)就FET當(dāng)日E2水平而言，從自然周期E2平均值399 pmol/L到促排卵周期的1 013.1 pmol/L都可以成功妊娠，說明人類胚胎種植時(shí)內(nèi)膜所需要的E2水平差異較大，E2對(duì)于內(nèi)膜增生轉(zhuǎn)化的作用可能只是允許而非必需[40]。因此當(dāng)決定移植日E2水平過低或者過高時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合各項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)估后，再?zèng)Q定是否取消移植，切不可把E2水平作為移植時(shí)機(jī)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

眾所周知，LH峰是促使卵母細(xì)胞最終成熟及排卵的關(guān)鍵因素。而研究表明LH也能調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜，有利于胚胎著床。決定移植日LH峰出現(xiàn)組妊娠率高于未出現(xiàn)組[9]。但Griesinger等[41]認(rèn)為L(zhǎng)H峰與妊娠率之間并不相關(guān)。目前關(guān)于LH峰對(duì)于FET臨床結(jié)局的影響仍存在爭(zhēng)議，現(xiàn)階段的研究尚不能得出一個(gè)理想的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，仍有待于學(xué)者在實(shí)際工作中不斷地摸索及總結(jié)。

近年來，關(guān)于孕酮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜后適當(dāng)延遲胚胎移植時(shí)間可獲得較滿意的妊娠率是研究胚胎移植時(shí)機(jī)對(duì)FET結(jié)局影響的一個(gè)新嘗試。路錦等[10]在排除胚胎質(zhì)量差異影響妊娠率的情況下，對(duì)2012年9月起行FET移植的1 081例患者，1 103個(gè)周期均采用孕酮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜延遲1 d移植胚胎的方法[即孕酮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜4 d后移植第3天（D3）早胚，孕酮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜6 d后移植第5天（D5）囊胚]，發(fā)現(xiàn)不同孕酮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜時(shí)間移植D3或D5胚胎的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從某種意義上說，孕酮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜時(shí)間不同移植胚胎均可獲得滿意的妊娠結(jié)局這個(gè)結(jié)論的發(fā)現(xiàn)有利于臨床及實(shí)驗(yàn)室的工作安排，但是目前對(duì)于該研究的報(bào)道文獻(xiàn)較少，結(jié)論的可靠性還有待于進(jìn)一步的研究確立。

4 總結(jié)

FET因具備提高累積妊娠率、減少促排卵次數(shù)、降低OHSS發(fā)生率、降低異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)，近年來在臨床上運(yùn)用廣泛。子宮內(nèi)膜容受性是影響FET成功的重要因素之一。子宮內(nèi)膜容積可能比子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)在評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性方面更有說服力，從而為選擇合適的胚胎移植時(shí)機(jī)提供參考。決定移植日E2水平、LH峰以及孕酮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜時(shí)間對(duì)FET臨床結(jié)局的影響還在積極研究中。目前臨床上對(duì)于FET子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備選擇方案尚未統(tǒng)一，為了給更多的不孕夫婦帶來福音，未來期待有針對(duì)不同類型患者進(jìn)行個(gè)體化內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的研究，以獲得更高的FET成功率為目標(biāo)，這是我們生殖醫(yī)學(xué)工作者的責(zé)任。

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（本文編輯：趙翠翠，丁敏嬌）

通信作者：趙軍招，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，Email：z.joyce08@163.com。期逐年上升，但是如何進(jìn)一步提高FET妊娠率仍是生殖醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。最近研究[9-10]發(fā)現(xiàn)決定移植日的激素水平也是FET成功的關(guān)鍵因素，但其作用機(jī)制仍未完全研究透徹。本文通過探討個(gè)體化FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的效果以及影響FET臨床結(jié)局的重要因素，進(jìn)而優(yōu)化方案，為臨床工作提供參考。

作者簡(jiǎn)介：吳燕虹（1990-），女，浙江溫州人，碩士生。

收稿日期：2015-05-19

[中圖分類號(hào)]R711.6

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]C

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.02.018