微創(chuàng)外科時(shí)代下尿路功能重建現(xiàn)狀與進(jìn)展

廖利民 王趙霞

1中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院泌尿外科 首都醫(yī)科大學(xué)泌尿外科學(xué)系 100068 北京

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專 家 論 壇

微創(chuàng)外科時(shí)代下尿路功能重建現(xiàn)狀與進(jìn)展

廖利民1王趙霞1

1中國康復(fù)研究中心北京博愛醫(yī)院泌尿外科 首都醫(yī)科大學(xué)泌尿外科學(xué)系 100068 北京

下尿路功能障礙(LUTD)主要包括儲尿期和(或)排尿期異常，如神經(jīng)源性膀胱、急迫性/壓力性尿失禁、膀胱出口梗阻等等。LUTD是產(chǎn)生下尿路癥狀的病理生理基礎(chǔ)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。臨床上用以治療LUTD的外科手術(shù)已從傳統(tǒng)開放手術(shù)過度到微創(chuàng)時(shí)代，現(xiàn)對上述內(nèi)容進(jìn)行闡述。

下尿路功能障礙；下尿路功能重建；微創(chuàng)治療

下尿路功能障礙(lower urinary tract dysfunction, LUTD)主要包括儲尿期和(或)排尿期異常，如神經(jīng)源性膀胱、急迫性/壓力性尿失禁、膀胱出口梗阻等等。LUTD是產(chǎn)生下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)的病理生理基礎(chǔ)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至生命健康。臨床上用以治療LUTD的藥物和手術(shù)都在不斷探索創(chuàng)新，其中各種新藥不斷問世，外科手術(shù)已從傳統(tǒng)開放手術(shù)進(jìn)入到電刺激療法、微創(chuàng)手術(shù)時(shí)代，如無張力經(jīng)陰道中段尿道吊帶術(shù)(tension-free vaginal tapes, TVT)、尿道中段懸吊術(shù)(TVT-O)等微創(chuàng)手術(shù)的盛行、骶神經(jīng)調(diào)控的廣泛應(yīng)用，使LUTD的治療進(jìn)入了快速推廣和普及時(shí)期。神經(jīng)源性下尿路功能障礙(neurogenic lower urinary tract dysfunction, NLUTD)是LUTD的典型代表，是由中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致的膀胱和(或)尿道功能障礙。影響支配下尿路神經(jīng)的各種疾病都有可能導(dǎo)致NLUTD，臨床表現(xiàn)形式取決于神經(jīng)損傷的部位和程度。骶髓低級排尿中樞以上神經(jīng)損傷通常導(dǎo)致逼尿肌過度活動(dòng)(neurogenic detrusor overactivity, NDO)，臨床表現(xiàn)為尿失禁；還常常出現(xiàn)逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)(detrusor sphincter dyssynergia, DSD)，使儲尿期和排尿期膀胱內(nèi)壓力都升高。NDO、DSD和膀胱內(nèi)高壓往往會導(dǎo)致膀胱結(jié)構(gòu)性損害，膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux, VUR)、上尿路擴(kuò)張(upper urinary tract dilation, UUTD) 和腎功能不全等。因此，對于NLUTD患者應(yīng)采取有效管理和治療，以保護(hù)患者上尿路功能、改善尿失禁、提高生活質(zhì)量和恢復(fù)下尿路功能[1]。

目前臨床上治療NLUTD的方法有早期神經(jīng)保護(hù)和特定針對下尿路的治療，后者包括口服藥物治療、A型肉毒毒素(botulinum toxin A, BTX-A)注射和神經(jīng)調(diào)控等微創(chuàng)療法、開放手術(shù)等，每種措施都有其利弊，因此探索新的治療方式是十分必要的。隨著高科技的發(fā)展和應(yīng)用，微創(chuàng)治療已成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要趨勢，我們應(yīng)不斷創(chuàng)新，將新的微創(chuàng)技術(shù)運(yùn)用于臨床，使患者承受最小的創(chuàng)傷獲得最大的療效。近年來，國內(nèi)外在該領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展。

1 口服藥物治療

1.1 抗膽堿能藥物

抗膽堿能藥物是臨床上治療NLUTD一線用藥，該藥物被認(rèn)為是目前治療NLUTD最有效的藥物。當(dāng)前臨床上治療NDO的金標(biāo)準(zhǔn)是間歇導(dǎo)尿聯(lián)合抗膽堿能藥物，臨床上可使用的此類藥物包括奧昔布寧、曲司氯銨、托特羅定和丙哌維林等；這些藥物療效確切，安全性和耐受性良好。索利那新對膀胱M3膽堿能受體受體有高度選擇性，因此副作用更少，但其治療NDO患者的有效性和安全性需深入研究。我們最近隨訪了50名服用索利那新的脊髓損傷(SCI)NDO患者，對索利那新進(jìn)行初步安全性和有效性評估，結(jié)果表明索利那新能夠明顯增加患者膀胱容量、減少膀胱漏尿，顯著提高患者生活質(zhì)量[2]。值得注意的是，當(dāng)患者停止服用抗膽堿能藥物后NDO立即重新出現(xiàn)，提示這種藥物缺乏長期治療效果。因此，選擇服用抗膽堿能藥物的NDO患者需終生服藥，也就是說除非有效果更佳的藥物問世，否則患者可能要長期忍受藥物帶來的副作用。

1.2 磷酸二酯酶5抑制劑

磷酸二酯酶5抑制劑(phosphodiesterase inhibitors, PDE5Is)已被證實(shí)治療NDO有顯著療效，將來可能會成為抗膽堿能藥物的替代藥物或輔助藥物；但是目前PDE5Is治療NDO的臨床數(shù)據(jù)尚不完善[3, 4]。

1.3 β3-腎上腺能受體激動(dòng)劑

據(jù)報(bào)道，人類膀胱95%的腎上腺能受體是β3受體亞型，介導(dǎo)逼尿肌松弛[5]。近年來，在國外β3受體激動(dòng)劑已引入臨床治療膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)。其中米拉貝隆作為高選擇性選擇性β3受體激動(dòng)劑，已被歐美國家批準(zhǔn)用于治療OAB[5]。米拉貝隆通過激活膀胱壁上β3受體使逼尿肌松弛，可以增加膀胱順應(yīng)性，提高膀胱儲尿能力，抑制非排尿性收縮，對逼尿肌排尿性收縮無影響[6]。但是關(guān)于米拉貝隆的治療NDO的安全性和有效性還需更多的證據(jù)支持。在中國，米拉貝隆的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。其他β3受體激動(dòng)劑也正在研究中[7]。將來，聯(lián)合抗膽堿能藥物和β3-腎上腺能受體激動(dòng)劑治療NDO可能會成為一個(gè)非常好的選擇。

1.4 α-腎上腺能受體阻滯劑

α-腎上腺能受體興奮使尿道平滑肌收縮，導(dǎo)致尿道內(nèi)口關(guān)閉；αlA受體在男性尿道前列腺部及女性尿道的分布上占絕對優(yōu)勢，因此α 受體阻滯劑可降低膀胱出口阻力。應(yīng)用非選擇性和選擇性α 受體阻滯劑對于某些NLUTD患者有效，特別是伴有膀胱出口梗阻者，能夠顯著降低膀胱出口梗阻、剩余尿量及自主神經(jīng)反射異常[8]。非選擇性和選擇性α 受體阻滯劑在國內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。

2 微創(chuàng)BTX-A注射術(shù)

BTX-A已被引進(jìn)臨床用以治療NDO。目前普遍認(rèn)為BTX-A逼尿肌注射后，通過作用于神經(jīng)末梢神經(jīng)肌肉接頭處，暫時(shí)性的抑制突觸前膜釋放乙酰膽堿，從而使膀胱平滑肌軟性癱瘓。BTX-A引起持續(xù)但可逆的化學(xué)性去神經(jīng)效應(yīng)，大約持續(xù)9個(gè)月。逼尿肌注射BTX-A屬于微創(chuàng)治療，應(yīng)按照術(shù)前準(zhǔn)備的劑量均勻分布到膀胱各壁[9～11]。而相關(guān)組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)注射部位發(fā)生超微結(jié)構(gòu)改變[12]。目前，Botox (Allergen)已在全世界范圍內(nèi)推廣使用。Lantox或衡力是一種國產(chǎn)BTX-A，由蘭州生物制品研究所研發(fā)。我們已經(jīng)在臨床上應(yīng)用Lantox治療SCI導(dǎo)致NDO患者十余年，其治療在安全性、有效性和患者耐受性方面與Botox無明顯差別[13]。Lantox逼尿肌注射可以顯著改善NDO患者的膀胱功能，如尿失禁明顯改善及患者主觀滿意度提高。尿動(dòng)力檢查客觀表明出現(xiàn)過度活動(dòng)時(shí)的膀胱容量、最大逼尿肌收縮壓、膀胱順應(yīng)性和最大膀胱容量均顯著得到改善。我們還發(fā)現(xiàn)Lantox逼尿肌注射能夠降低SCI患者尿路感染的概率[14]。我們猜測這可能與降低了膀胱壓力有關(guān)。Lantox的價(jià)格僅僅為Botox 的三分之一，這無疑可以使國內(nèi)乃至其他發(fā)展中國家患者有能力長期接受肉毒素治療。關(guān)于Lantox的臨床試驗(yàn)正在國內(nèi)實(shí)施。

另外，Lantox尿道外括約肌注射可以降低尿道阻力，從而改善尿道外括約肌持續(xù)緊張或者DSD，同時(shí)可以降低NLUTD患者剩余尿量、提高排尿效率。Lantox膀胱壁注射用以治療間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征的有效性和安全性也已經(jīng)得以證實(shí)[15]。

3 微創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控療法

1878年，Saxtorph用膀胱腔內(nèi)電刺激的方法治療無收縮膀胱而導(dǎo)致完全性尿潴留的患者，這是首次用電刺激治療LUTD的報(bào)道。近年來，神經(jīng)調(diào)控在神經(jīng)泌尿?qū)W及功能泌尿外科領(lǐng)域取得重要的進(jìn)展，成為目前治療LUTD最具前景的方法之一。目前世界范圍內(nèi)對各種方式神經(jīng)調(diào)控進(jìn)行了基礎(chǔ)和臨床研究，如脊髓刺激、骶神經(jīng)刺激、外周的盆神經(jīng)刺激、陰部神經(jīng)刺激、脛神經(jīng)刺激、下肢軀體神經(jīng)刺激、盆底肌和逼尿肌等效應(yīng)器官刺激等，均實(shí)現(xiàn)了微創(chuàng)介入。

3.1 骶神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)

骶神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)(sacral neuromodulation, SNM)適應(yīng)證包括LUTD和腸道功能紊亂，是一種得到廣泛認(rèn)可的可逆性微創(chuàng)手術(shù)治療方式[16]。自上世紀(jì)90年代美國FDA批準(zhǔn)SNM植入人體以來，全世界有超過20萬名患者選擇這種電刺激治療并獲益、并以每年1萬例植入的速度遞增，所緩解的癥狀包括急迫性尿失禁、尿頻、非梗阻性尿潴留、大便失禁及其他膀胱功能障礙等。SNM的作用機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為SNM能夠抑制引發(fā)不適當(dāng)逼尿肌收縮的傳入沖動(dòng)；通過刺激傳入神經(jīng)恢復(fù)尿路系統(tǒng)興奮和抑制信號的正常平衡關(guān)系。目前美國FDA尚未將NLUTD列入治療適應(yīng)證，但是我們研究提示SNM對于部分NLUTD患者也有較好療效。神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷導(dǎo)致的LUTS表現(xiàn)多樣，SNM可能無法緩解所有癥狀，因此有時(shí)候SNM仍需聯(lián)合其他治療方法[17,18]。

自從1983年Medtronic研發(fā)出第一代骶神經(jīng)刺激器(InterStim)以來，該公司的骶神經(jīng)刺激器在全球范圍內(nèi)一直占據(jù)絕大部分的市場份額。SNM在經(jīng)過20多年的發(fā)展，其療效確切、技術(shù)先進(jìn)、商業(yè)成功，但是由于SNM植入裝置的高昂價(jià)格，使其在發(fā)展中國家并沒有得到廣泛推廣。為了使更多的患者受益，尤其是在發(fā)展中國家的患者，有必要研發(fā)低價(jià)格、高質(zhì)量的SNM植入裝置，提高市場競爭力和準(zhǔn)入。中國作為最大的發(fā)展中國家，我們于“十一五期間”在國家科技部的支持下開始著手SNM的國產(chǎn)化進(jìn)程，目前已有兩款國產(chǎn)化SNM植入裝置正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望很快以恰當(dāng)?shù)膬r(jià)格惠及國人。

3.2 陰部神經(jīng)調(diào)節(jié)

陰部神經(jīng)調(diào)節(jié)(pudendal neuromodulation, PNM)是一種治療NDO的潛在可行性方法，在治療患者排尿功能障礙方面取得滿意效果。我們的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示刺激陰部神經(jīng)能夠增加SCI早期的膀胱容量[19]。慢性SCI患者，會出現(xiàn)膀胱過度肥厚或纖維化，膀胱順應(yīng)性明顯降低。我們的研究表明當(dāng)其他保守方案治療SCI性NDO無效時(shí)應(yīng)立即選擇PNM。在SCI后應(yīng)盡早開始PNM治療，可以有效增加膀胱容量和延緩膀胱纖維化的進(jìn)程，因此我們的研究提示SCI后應(yīng)盡早給予PNM治療[20]，這種基礎(chǔ)研究成果也應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換到臨床應(yīng)用中。臨床上可以通過微創(chuàng)穿刺的方法將SNM的InterStim裝置植入患者體內(nèi)。

文獻(xiàn)報(bào)道另一種PNM的微創(chuàng)方法，即通過穿刺將一種電池供電的微型刺激器(BION)植入陰部神經(jīng)附近、刺激陰部神經(jīng)來治療急迫性尿失禁，但是該設(shè)備因某些原因研發(fā)中斷[21, 22]。在國內(nèi)，我們近年來利用相似技術(shù)研發(fā)了一種不含電池的新型微型刺激器(NuStim)，這種刺激器既可以刺激神經(jīng)、又可刺激肌肉。NuStim是一種具有創(chuàng)新性的、電感控制的微型刺激器，可以持續(xù)釋放微小電流。NuStim體積非常小(3 mm×10 mm)，僅需穿刺擴(kuò)張器這樣簡單的手術(shù)工具，即可將它經(jīng)皮膚植入目標(biāo)神經(jīng)或肌肉附近、實(shí)現(xiàn)真正意義上的微創(chuàng)治療，NuStim由坐墊發(fā)出的無線電頻率控制電刺激的發(fā)生。NuStim治療就是對神經(jīng)或肌肉進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控，如刺激陰部神經(jīng)治療OAB、刺激盆底肌肉(PFM)改善壓力性尿失禁(SUI)等。

NuStim治療SUI屬于創(chuàng)新性的微創(chuàng)療法。目前臨床上有多種方法治療SUI，包括加強(qiáng)盆底肌功能的Kegel訓(xùn)練和中段尿道懸吊帶術(shù)，如TVT等；其中對TVT長期并發(fā)癥的報(bào)道越來越多。保守治療方案中，Kegel訓(xùn)練通過加強(qiáng)盆底肌肌力可以有效的緩解輕中度SUI，但是很多患者難以充分收縮盆底肌肉或者持久堅(jiān)持訓(xùn)練?；谀壳芭R床現(xiàn)狀，我們研發(fā)的這種無線NuStim可經(jīng)皮膚植入至PFM，電刺激肌肉運(yùn)動(dòng)軸突使PFM產(chǎn)生較強(qiáng)的收縮，達(dá)到類似Kegel訓(xùn)練的效果。與傳統(tǒng)的手術(shù)治療相比，我們認(rèn)為NuStim治療侵入性更小、術(shù)后和長期并發(fā)癥可能更少，有望顯著減少輕中度SUI患者漏尿情況，也符合微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展趨勢。相關(guān)臨床前期研究正在本中心開展。

3.3 經(jīng)皮脛神經(jīng)電刺激

SNM和PNM需植入刺激器和電極，都是具有侵入性微創(chuàng)手術(shù)。我們最近采用自主研發(fā)的膀胱盆底康復(fù)治療儀，將表面電極緊貼踝部，經(jīng)表面電極刺激脛神經(jīng)治療SCI后NDO患者50例，分析結(jié)果表明PTNS治療可增加有效患者膀胱容量，減少漏尿量[2]。對貓的相關(guān)研究報(bào)道，經(jīng)皮脛神經(jīng)電刺激(percutaneous tibial nerve stimulation, PTNS)是通過活化阿片類受體抑制OAB的。PTNS是一種微侵襲性的、安全有效和不良反應(yīng)較少的治療方法。臨床上很多OAB患者藥物耐受性或依從性較差，我們可以探索PTNS聯(lián)合藥物治療OAB，使用引起最輕疼痛的PTNS和最小藥物副作用的藥物，達(dá)到最佳治療效果。

3.4 足底電刺激

文獻(xiàn)報(bào)道，足底電刺激(foot stimulation)可以延遲正常人的膀胱充盈感和增加膀胱容量。我們也進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證足底電刺激這種刺激軀體神經(jīng)的治療是否可以增加膀胱擴(kuò)大術(shù)后NLUTD患者的膀胱容量[23]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這些患者的膀胱容量平均從279.4 ml增加到361.1 ml。而對于這種無創(chuàng)的刺激治療方式，臨床試驗(yàn)容易展開。

4 尿路功能重建手術(shù)

4.1 腔鏡下腸道膀胱擴(kuò)大術(shù)

尿路感染、VUR和膀胱內(nèi)高壓這些NLUTD并發(fā)癥都可能會嚴(yán)重影響患者上尿路功能。下尿路重建最重要的目的就是保護(hù)上尿路功能。對于嚴(yán)重反復(fù)泌尿系感染和膀胱輸尿管反流患者，膀胱擴(kuò)大術(shù)是治療金標(biāo)準(zhǔn)。膀胱擴(kuò)大以重建新的有足夠容量和順應(yīng)性良好的儲尿囊，從而達(dá)到擴(kuò)大膀胱容量、低壓儲尿、防止上尿路損害的目的。腸道膀胱擴(kuò)大可以選擇任何腸段。其中乙狀結(jié)腸最為常用，一是該腸段在解剖上接近膀胱，二是肌肉層較厚、腸腔直徑較大、腸系膜豐富，能夠確保膀胱擴(kuò)大足夠的容量且手術(shù)易操作。我們回顧性分析了2005～2011年78例腸道膀胱擴(kuò)大患者資料，包括47例單獨(dú)行乙狀結(jié)腸膀胱擴(kuò)大或者同行輸尿管再植術(shù)患者。分析結(jié)果表明，乙狀結(jié)腸膀胱擴(kuò)大治療NB的有效性和安全性是肯定的；同期行輸尿管再植術(shù)對那些病史較長的患者明顯有益。而且，膀胱擴(kuò)大術(shù)后和配合間歇導(dǎo)尿解決了絕大多數(shù)患者反復(fù)泌尿系感染問題[24]。腸道膀胱擴(kuò)大已成為治療NLUTD的常規(guī)方法之一，截至目前我們完成超過200臺開放式腸道膀胱擴(kuò)大術(shù)。國內(nèi)其他一些中心也正在探索在腹腔鏡下行膀胱擴(kuò)大術(shù)，從而使患者承受更小的手術(shù)創(chuàng)傷、實(shí)現(xiàn)手術(shù)微創(chuàng)化。我們最近提出兩種分類：一種是基于磁共振(MRU)的上尿路擴(kuò)張(UUTD)分度標(biāo)準(zhǔn)；一種是綜合的全尿路功能障礙分類方法[25]。這些新的分度分類標(biāo)準(zhǔn)可以指導(dǎo)膀胱擴(kuò)大患者的手術(shù)指征、療效評估和隨訪，明確手術(shù)對上尿路功能的保護(hù)作用[26]。

4.2 組織工程膀胱擴(kuò)大術(shù)

腸道膀胱擴(kuò)大術(shù)長期療效確切，但是利用患者自身胃腸道進(jìn)行膀胱擴(kuò)大不可避免的出現(xiàn)諸多并發(fā)癥，如腸道分泌黏液阻塞阻塞尿路、粘連性腸梗阻、代謝障礙、結(jié)石形成、儲尿囊惡變等；因此有研究者研發(fā)腸道替代材料以避免上述并發(fā)癥。我們已經(jīng)將組織工程技術(shù)用于動(dòng)物膀胱成形術(shù)的實(shí)驗(yàn)中[27]，將小腸黏膜下層(small intestine submucosa, SIS)作為腸壁替代物用于制作兔膀胱擴(kuò)大模型，并獲得了在組織學(xué)、功能學(xué)、免疫組化以及尿動(dòng)力學(xué)方面的成功。在動(dòng)物研究的基礎(chǔ)上，我們開始研發(fā)SIS生物補(bǔ)片用于代替腸道做膀胱擴(kuò)大術(shù)[28]。我們對14例行SIS生物補(bǔ)片膀胱擴(kuò)大術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，初步分析結(jié)果表明該生物補(bǔ)片可以顯著改善NB患者膀胱功能，無代謝問題、無尿路結(jié)石形成，且很好的起到保護(hù)腎功能作用。之前有其他替代材料，如聚羥基乙酸，種或不種干細(xì)胞的支架材料，術(shù)后一段時(shí)間后會出現(xiàn)補(bǔ)片收縮，膀胱容量減小，膀胱壓力又升高，使患者不得不再接受腸道膀胱擴(kuò)大[28～30]。SIS材料的組織工程技術(shù)可能會為LUTD患者尿路功能重建提供潛在可行的治療方法，并為實(shí)現(xiàn)腔鏡下的微創(chuàng)手術(shù)提供了可行性。

4.3 人工尿道括約肌

人工尿道括約肌(artificial urinary sphincterm, AUS)植入是復(fù)雜性尿失禁(urinary incontinence, UI)患者，包括神經(jīng)源性UI患者，進(jìn)行尿路功能重建的重要治療手段[31～33]。AUS植入可以使低膀胱出口梗阻的NB患者重新獲得自主排尿的能力[33]。我們回顧分析30例接受AUS植入的UI患者情況，其中9名(30%)是神經(jīng)源性UI，17例(56.7%)是外傷致括約肌損傷后尿失禁，4例(10.33%)前列腺切除術(shù)后尿失禁。1 h尿墊實(shí)驗(yàn)提示漏尿量明顯減少，干燥率達(dá)到到46.7%。在中國，AUS植入，特別是對于神經(jīng)源性UI的尿路功能重建療效確切，這種患者的選擇是與國外不同的。AUS植入的主要遠(yuǎn)期并發(fā)癥有尿道萎縮、袖套侵蝕、機(jī)械故障等，出現(xiàn)這些并發(fā)癥可能需要再次手術(shù)。

5 其他治療新方法的探索

5.1 干細(xì)胞移植

成熟中樞神經(jīng)系統(tǒng)是不能再產(chǎn)生新的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的。因此，SCI所致的膀胱功能障礙似乎很難恢復(fù)；有研究報(bào)道移植的神經(jīng)祖細(xì)胞或其他神經(jīng)干細(xì)胞可以使損傷部位神經(jīng)再生以改善膀胱功能[34]。類似研究中，干細(xì)胞被直接注射到損傷部位，這可能會加重脊髓進(jìn)一步損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們選擇靜脈注射骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)。這些細(xì)胞進(jìn)入大鼠靜脈到達(dá)L3～L4脊髓存活至少4周后，我們發(fā)現(xiàn)SCI大鼠LUTD得到改善。盡管這項(xiàng)研究處于初步階段，但是靜脈注射BMSCs還是有可能在未來成為治療SCI所致LUTD患者的方式之一[35]。另外，BMSCs還可以作為神經(jīng)保護(hù)的藥物用于神經(jīng)損傷早期。

5.2 基因治療

基因治療已經(jīng)被用來探索治療繼發(fā)于SCI的器官功能障礙，包括NLUTD。通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體可以改善SCI大鼠DO。尿喹啉酸(KYNA)是色氨酸的終極代謝產(chǎn)物之一，是一種NMDA受體拮抗劑。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(KAT)不可逆的催化色氨酸生成尿喹啉酸，在人和大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)主要為KATⅡ型。我們選擇了KATⅡ作為治療基因，復(fù)制缺陷皰疹病毒介導(dǎo)的尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶Ⅱ基因(HSVrd-KAT Ⅱ)注射到SCI大鼠的膀胱壁上，病毒載體(HSVrd) 沿膀胱感覺神經(jīng)上行感染L6-S1背根神經(jīng)節(jié)，此處KAT Ⅱ表達(dá)上調(diào)，使KYNA生成增多，從而抑制大鼠DO并提高排尿效率。同時(shí)，我們用全細(xì)胞膜片鉗法檢測證實(shí)了由病毒介導(dǎo)的KAT Ⅱ催化生成的外源性KYNA能夠阻斷L6～S1DRG神經(jīng)元NMDA受體。因此，HSVrd-KAT Ⅱ經(jīng)膀胱壁注射能夠改善SCI大鼠DO機(jī)制可能是抑制了膀胱傳入通路的NMDA受體[36]。我們將繼續(xù)研究HSVrd-KAT Ⅱ經(jīng)尿道括約肌注射是否可以降低SCI大鼠的尿道壓力并改善DSD。在未來，這些基礎(chǔ)研究成果有望轉(zhuǎn)化到臨床微創(chuàng)治療之中去。

6 總結(jié)

LUTD的治療是對當(dāng)代醫(yī)學(xué)科學(xué)和神經(jīng)學(xué)的挑戰(zhàn)。即要把握包括傳統(tǒng)治療手段，又要引用新的科學(xué)技術(shù)不斷創(chuàng)新。在神經(jīng)泌尿?qū)W及功能泌尿外科領(lǐng)域，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)任重而道遠(yuǎn)，我們必須要有決心克服重重阻礙。未來研究重點(diǎn)應(yīng)在聯(lián)合兩種或以上的治療方法以強(qiáng)化療效，將新技術(shù)、新成果運(yùn)用到臨床上。微創(chuàng)是外科手術(shù)的發(fā)展趨勢和要求，我們必須順應(yīng)趨勢，努力開拓微創(chuàng)時(shí)代下的下尿路功能重建的未來。

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廖利民，lmliao@263.net

2016-06-20

R69

A

2095-5146(2016)05-257-06