miR-34家族抑制腫瘤作用的研究進(jìn)展

陳晨，王欣，沈興家（1.江蘇科技大學(xué)生物技術(shù)學(xué)院　江蘇省蠶桑生物學(xué)與生物技術(shù)重點(diǎn)實驗室，江蘇　鎮(zhèn)江　212018；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院　蠶業(yè)研究所，江蘇　鎮(zhèn)江　212018）

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miR-34家族抑制腫瘤作用的研究進(jìn)展

陳晨1，2，王欣1，2，沈興家1，2
（1.江蘇科技大學(xué)生物技術(shù)學(xué)院江蘇省蠶桑生物學(xué)與生物技術(shù)重點(diǎn)實驗室，江蘇鎮(zhèn)江212018；2.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蠶業(yè)研究所，江蘇鎮(zhèn)江212018）

[摘 要]miR-34家族包括miR-34a、miR-34b和miR-34c，廣泛分布于節(jié)肢動物、線蟲綱動物以及哺乳動物中。最近研究發(fā)現(xiàn)，miR-34家族可通過多種途徑參與腫瘤、心血管疾病和衰老相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控，與腫瘤、心血管疾病和衰老的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文對miR-34家族在上述領(lǐng)域中的功能研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]microRNA；miR-34；腫瘤；心血管疾病；衰老；綜述文獻(xiàn)

MicroRNA（miRNA）是一類短的內(nèi)源性單鏈非編碼RNA分子，長約18～24個核苷酸。miRNA基因在進(jìn)化中高度保守，可以與靶mRNA的互補(bǔ)區(qū)域部分結(jié)合，并阻礙他們的表達(dá)或翻譯。第一個miRNA基因lin-4是由Lee等[1]通過遺傳分析方法在線蟲中發(fā)現(xiàn)的，該基因通過與靶基因lin-14的3′UTR相互作用而抑制lin-14蛋白的表達(dá)。通過大量研究證明miR-34與腫瘤[2]、心血管疾病[3]和衰老[4]的發(fā)生發(fā)展有重要關(guān)系。本文主要針對miR-34家族對腫瘤抑制作用的功能研究進(jìn)行綜述，以揭示其在腫瘤調(diào)控過程中的重要作用。

1　miR-34家族

miR-34于2001年在線蟲中被首次發(fā)現(xiàn)[5]，廣泛分布于節(jié)肢動物、線蟲綱動物和哺乳動物中。miR-34家族在進(jìn)化上非常保守，從低等生物到人類均存在單一保守的同源識別序列。高佳莉等[6]研究顯示，miR-34基因從無脊椎動物到脊椎動物的發(fā)展進(jìn)化與其他基因家族類似，發(fā)生了基因的串聯(lián)重復(fù)和局部重復(fù)，從而形成了miR-34家族。

2　miR-34家族的功能

2.1miR-34家族與腫瘤的發(fā)生 miR-34家族在抑制多種腫瘤（神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肝癌、消化道癌、乳腺癌、肺癌、直腸癌等）的發(fā)生過程中起到重要作用。miR-34的過表達(dá)會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞衰老、抑制腫瘤細(xì)胞的再生及遷移。研究顯示，miR-34家族的調(diào)控涉及到多個靶基因、靶蛋白或信號通路[7]，其中包括：CDK4/6，E2F3，E2F5，cyclin E2，MET，Bcl-2，SIRT1，Myc，Notch，CD44，原癌基因c-myc等。miR-34家族主要是通過以下生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮抑制腫瘤的作用。

2.1.1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡是在特定時空中發(fā)生的、受機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控的細(xì)胞“自殺”現(xiàn)象。惡性腫瘤的發(fā)生與凋亡調(diào)控機(jī)制失常導(dǎo)致凋亡受阻有重要關(guān)系。在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，細(xì)胞不僅發(fā)生了異常增殖，發(fā)生凋亡的能力和傾向均有所降低。

研究顯示，miR-34家族可參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡過程。Notch參與多種細(xì)胞信號通路，包括分化、增殖、細(xì)胞凋亡、黏附、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)錄、遷移和血管再生[8]，Notch是miR-34的靶基因之一，miR-34可通過調(diào)控Notch參與腫瘤細(xì)胞的凋亡。Li等[9]首次對Notch與miR-34在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和髓母細(xì)胞瘤中的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示miR-34a同時下調(diào)了Notch-1和Notch-2的表達(dá)。此外，在宮頸癌中miR-34a可調(diào)控Jagged-1及Notch-1的表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞的侵入能力[10]，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。miR-34除了通過調(diào)控Notch外還可通過其他途徑參與腫瘤細(xì)胞的凋亡。有研究顯示，miR-34c能明顯抑制II型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，同時，細(xì)胞凋亡能進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖及細(xì)胞克隆形成，因此認(rèn)為miR-34c是II型子宮內(nèi)膜癌的潛在抑癌基因[11]。Chang等[12]在結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，分別在野生型p53細(xì)胞、p53缺失型細(xì)胞以及對照組中轉(zhuǎn)染miR-34a，其結(jié)果顯示含野生型p53細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡明顯高于其他組別，因此推測p53可誘發(fā)miR-34a參與細(xì)胞凋亡過程。

2.1.2抑制腫瘤細(xì)胞增殖與分化：腫瘤的發(fā)生是一個多步驟、多因素、多階段和多基因改變的過程，其中細(xì)胞增殖失控和細(xì)胞周期調(diào)控失常被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制。研究顯示，miR-34家族可參與抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化過程。c-Kit是CD117或干細(xì)胞因子受體，它屬于受體酪氨酸激酶第三亞類。白血病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑素瘤、肺癌和乳腺癌的發(fā)生可激活c-Kit。有研究顯示，miR-34與c-Kit 的mRNA作用可抑制c-Kit的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖[13]。LMTK3屬于LMTK蛋白激酶家族中的一員，它是一個重要的雌激素受體（ERα），同時也是miR-34a的一個靶標(biāo)，它參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程。有研究用雌激素對ERα陽性乳腺癌細(xì)胞系MCF-7進(jìn)行處理，miR-34a的表達(dá)下調(diào)[14]，通過構(gòu)建慢病毒載體對miR-34a進(jìn)行表達(dá)，可下調(diào)LMTK3和Akt磷酸化，同時雙熒光素酶報告基因檢測結(jié)果得出miR-34a的過表達(dá)使LMTK3的mRNA及其蛋白水平下降，因此推測miR-34a通過調(diào)控LMTK3的表達(dá)水平，抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。Musashil1（Msi1）是一個進(jìn)化上保守的RNA結(jié)合蛋白，它與多種腫瘤有關(guān)系，如人腦膠質(zhì)瘤[15]、髓母細(xì)胞瘤、宮頸癌、肺癌和結(jié)腸癌。它可以在細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和分化過程中抑制一些特殊基因的表達(dá)，從而對miR-34a進(jìn)行負(fù)調(diào)控。Msi1的3'UTR是幾個腫瘤抑制miRNA的靶基因，其中包括miR-34a。加入miR-34a的重組細(xì)胞其表現(xiàn)為Msil表達(dá)的減少，以及細(xì)胞增殖的減少[16]。此外，在間皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-34抑制劑會導(dǎo)致細(xì)胞增殖，這一結(jié)果可能是通過上調(diào)CMET、C-MET磷酸化和Bcl-2蛋白實現(xiàn)的[17]，因此推測，miR-34家族可以通過c-Kit、LMTK3、Msi1、C-MET、C-MET磷酸化和Bcl-2等參與抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化。

細(xì)胞周期是指細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束開始生長到下一次分裂終止所經(jīng)歷的過程。細(xì)胞周期中的間期細(xì)分為G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）、M期（細(xì)胞有絲分裂后期）。腫瘤細(xì)胞周期的特點(diǎn)是細(xì)胞群主體分布于DNA合成活躍的S期[18]。研究顯示，miR-34家族可參與阻滯腫瘤細(xì)胞周期[19]。在骨肉瘤細(xì)胞U-2OS中轉(zhuǎn)染miR-34a引起G1期阻滯，轉(zhuǎn)染pri-mir-34a 6 d后，克隆形成明顯減少；在肺癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-34a，48 h后通過流式分析檢測到亞G1期DNA增加，而S期和G2/M期下降，說明凋亡增加。這些實驗說明miR-34具有促進(jìn)細(xì)胞周期停滯、抑制細(xì)胞增殖的作用。此外，馬麗萍等[20]發(fā)現(xiàn)miR-449b和miR-34c可使高惡性卵巢癌細(xì)胞系SKOV3-ipl發(fā)生細(xì)胞周期阻滯，并且下調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白CDK6、CDC25A和CyclinA的表達(dá)水平。由此可見，miR-34可參與細(xì)胞生長阻滯過程，抑制細(xì)胞增殖及克隆形成，使細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，對于抑制腫瘤細(xì)胞生長有重要意義。

2.1.3抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵襲遷移到遠(yuǎn)處器官，是癌癥患者死亡最常見的原因，腫瘤侵襲與遷移的基本步驟是通過原發(fā)瘤增殖，侵襲毗鄰的基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，再穿入血管或淋巴管隨血流或淋巴液到達(dá)并停留于遠(yuǎn)位的微血管或淋巴管中，接著穿出血管或淋巴管，最后在特定組織或器官中形成轉(zhuǎn)移灶[21]。

研究顯示，miR-34家族可參與抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移過程。淋巴細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸分解抑制劑（lymphocyte guanine nucleotide dissociation inhibitor，LyGDI）屬于受鳥苷酸解離抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitors，GDIs），LyGDI是調(diào)控Rho鳥苷三磷酸酶與Rac1、Rac3 和CDC42的非活性區(qū)域結(jié)合的重要調(diào)控因子，LyGDI可通過抑制Rho蛋白的生物活性抑制腫瘤侵襲和遷移[22]。Duan等[23]通過生物信息學(xué)預(yù)測軟件Targetscan預(yù)測、RT-PCR和蛋白表達(dá)研究得出LyGDI 是miR-34a的一個靶基因，miR-34a的異常表達(dá)可以下調(diào)LyGDI的表達(dá)水平，從而促進(jìn)Rac1激活以及膜轉(zhuǎn)位，大幅降低環(huán)氧酶2的表達(dá)，在非小細(xì)胞型肺癌中恢復(fù)輻射誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移。Axl是酪氨酸蛋白激酶受體，它參與癌細(xì)胞的增殖遷移和侵襲[24]。在三陰性乳腺癌細(xì)胞（缺乏雌激素受體、黃體酮受體、人類表皮生長因子受體）MDA-MB-231中轉(zhuǎn)染miR-34a，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Axl受體的表達(dá)受到抑制。在轉(zhuǎn)染了miR-34a的癌細(xì)胞中觀察到Akt磷酸化下降以及表型的改變，熒光素酶報告基因檢測結(jié)果證實Axl的3’UTR為miR-34a與之結(jié)合的一個靶位點(diǎn)[25]。此外，pre-mir-34a的轉(zhuǎn)染，在體外可抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲，在體內(nèi)可減少遠(yuǎn)距離肺轉(zhuǎn)移瘤或肝轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量[26]。除此之外，研究顯示，在骨肉瘤[27]、宮頸癌、絨膜癌[10]和肝癌[28]中，miR-34a的過表達(dá)可下調(diào)C-MET致癌基因的表達(dá)，同時抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散。在肝癌細(xì)胞中，過表達(dá)miR-34a可以抑制C-MET的mRNA水平和蛋白水平，從而降低C-MET介導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2（ERK1/2）的磷酸化水平，參與抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移[28]，同樣在骨肉瘤中miR-34a可能通過調(diào)控靶基因C-MET抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長和遷移[27]。miR-34b、miR-34c、miR-199a可以抑制原癌基因MET的表達(dá)，通過antagomiRs抑制這些內(nèi)源miRNA的表達(dá)可上調(diào)MET蛋白的表達(dá)水平，反之在癌細(xì)胞中外源表達(dá)這些miRNA可阻斷MET介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及侵襲過程[29]。在葡萄膜惡性黑素瘤中[30]，miR-34a可以直接或間接下調(diào)C-MET、p-Akt及其他細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制腫瘤的生長和遷移。可見，miR-34主要通過調(diào)控LyGDI、Axl、c-Myc、C-MET等靶基因的表達(dá)參與抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能起到抑制作用。

2.1.4增強(qiáng)免疫監(jiān)視：免疫系統(tǒng)具有識別、殺傷并及時清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生的功能。免疫監(jiān)視是免疫系統(tǒng)最基本的功能之一，免疫監(jiān)視功能過低會導(dǎo)致腫瘤的形成。

miR-34家族通過抑制ULBP2[31]，增強(qiáng)免疫監(jiān)視，進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用。自然殺傷細(xì)胞受體NKG2DL存在于腫瘤細(xì)胞的表面，能使腫瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞變得敏感，使其逃避免疫監(jiān)視。ULBP2是人類惡性黑素瘤的預(yù)后標(biāo)志物，受miR-34a/c和miR-449a/c的調(diào)控。生物信息學(xué)分析，這些miRNAs直接靶向ULBP2 mRNA的3'UTR區(qū)域。在黑色素瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-34a能大幅降低ULBP2的表達(dá)和增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞識別[32]，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別和清除。

2.2miR-34家族的其他功能

2.2.1miR-34家族與心血管疾病的發(fā)生：miR-34參與血管新生、血管內(nèi)皮衰老、動脈粥樣硬化以及心肌細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)等過程。研究顯示，在內(nèi)皮祖細(xì)胞中，miR-34a可抑制SIRT1的表達(dá)，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，而阿托伐他汀可通過抑制miR-34a從而上調(diào)SIRT1的表達(dá)，發(fā)揮其改善血管內(nèi)皮功能的作用[33]。此外，過表達(dá)miR-34a會抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的體內(nèi)血管新生功能，研究者在老年小鼠（18～20月齡）內(nèi)皮祖細(xì)胞中轉(zhuǎn)染miR-34a inhibitor抑制miR-34a的表達(dá)，在年輕小鼠（8周齡）中轉(zhuǎn)染miR-34a mimic過表達(dá)miR-34a，結(jié)果顯示，在老年小鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞中的血管新生能力顯著升高，而在年輕小鼠內(nèi)皮祖細(xì)胞中的血管新生能力顯著下降[34]。在老齡鼠心肌內(nèi)可以檢測到多種miRNA的表達(dá)上調(diào)，其中上調(diào)最顯著的是miR-34家族，在老年小鼠中用antagomir-34a抑制miR-34a的表達(dá)可減少心肌細(xì)胞的凋亡，急性心肌梗死后沉默miR-34a可改善心肌的恢復(fù)能力。此外，對急性心肌梗死模型小鼠進(jìn)行antagomir-34a治療14 d后，小鼠心臟的射血分?jǐn)?shù)和心室壁運(yùn)動相關(guān)參數(shù)均有改善，同時，該研究發(fā)現(xiàn)了幾個新的miR-34a靶蛋白，其中PNUTS的下調(diào)最為顯著。體外實驗已證實，PNUTS的高表達(dá)會阻礙依賴miR-34a的細(xì)胞凋亡、端?？s短以及心肌細(xì)胞的功能障礙等過程[35]。

2.2.2miR-34家族與衰老：衰老是隨著時間推移，生物體的結(jié)構(gòu)和機(jī)能逐漸趨于老化、衰退的復(fù)雜生物學(xué)過程。有研究顯示miR-34與衰老具有重要聯(lián)系，在多種衰老細(xì)胞中，miR-34的表達(dá)存在異常[36]。

Bai等[37]研究發(fā)現(xiàn)了幾個與線粒體調(diào)控衰老相關(guān)的miRNAs，如miR-34a和miR-335，它們在腎臟系膜細(xì)胞衰老過程中表達(dá)上調(diào)，分別下調(diào)TXNRD2和SOD2的表達(dá)量，從而引起線粒體中的活性氧自由基水平升高，導(dǎo)致腎細(xì)胞衰老。Liu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，miR-34在果蠅中調(diào)節(jié)衰老和神經(jīng)退行性病變，果蠅中的miR-34的表達(dá)呈現(xiàn)出老年化、腦組織富集性表達(dá)和不同年齡的表達(dá)差異性等特點(diǎn)，miR-34功能缺失的果蠅出現(xiàn)腦組織加速衰老、腦退化甚至是生存能力急劇下降。然而，過表達(dá)miR-34可減緩由人類致病性多聚谷氨酰胺蛋白引起的果蠅腦組織神經(jīng)退行性病變，進(jìn)而延長果蠅的壽命。Boon等[39]研究發(fā)現(xiàn)在老化的心臟中會誘導(dǎo)產(chǎn)生miR-34a，如果對其進(jìn)行體內(nèi)沉默或基因敲除都會使衰老相關(guān)的心肌細(xì)胞死亡率降低。同時，抑制miR-34a的表達(dá)可提高急性心肌梗死細(xì)胞的存活率，并降低急性心肌梗死后細(xì)胞死亡和纖維化的發(fā)生率，促進(jìn)心肌功能恢復(fù)。

3　結(jié)語

近年來關(guān)于miR-34家族的研究不斷增多，其作用機(jī)制也不斷被揭示，人們逐漸認(rèn)識到miR-34家族在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著重要作用，不僅如此，其表達(dá)異常也可導(dǎo)致除腫瘤外的其他疾病，如心血管疾病等。因此，將miR-34家族與傳統(tǒng)的研究成果相結(jié)合，可為腫瘤及其他疾病的研究提供更為廣闊的天地，也為研究miR-34家族在腫瘤中的診斷和治療提供新的思路和途徑。鑒于miRNA的特性，通過調(diào)節(jié)其表達(dá)抑制腫瘤的生物學(xué)行為是目前腫瘤治療的新策略，在miR-34的表達(dá)受到抑制或下調(diào)的情況下，可通過合成miR-34類似物，增加miR-34的表達(dá)，達(dá)到治療作用。或在miR-34異常表達(dá)導(dǎo)致病變時，可利用反義寡核苷酸直接結(jié)合miR-34阻斷其活性，從而發(fā)揮治療作用。

總之，miR-34通過調(diào)控多個靶基因廣泛參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。對腫瘤的早期診斷、治療以及預(yù)后具有重要的作用，但在其臨床應(yīng)用前仍然需要更深入的研究和探索。

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（本文編輯：趙翠翠，丁敏嬌）

·讀者·作者·編者·

通信作者：沈興家，研究員，博士生導(dǎo)師，Email：shenxjsri@ 163.com。

作者簡介：陳晨（1988-），女，云南昆明人，碩士生。

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（31172266）；江蘇省研究生培養(yǎng)創(chuàng)新工程項目（CXZZ12-0726）。

收稿日期：2015-03-26

[中圖分類號]R73

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]C

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.03.021