肝臟缺血-再灌注損傷中相關(guān)細(xì)胞因子機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭克譜，冉江華，劉駁強(qiáng)，李溫凱

昆明市第一人民醫(yī)院暨昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650011

肝臟缺血-再灌注損傷中相關(guān)細(xì)胞因子機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭克譜，冉江華，劉駁強(qiáng)，李溫凱

昆明市第一人民醫(yī)院暨昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院肝膽胰外科，云南 昆明 650011

缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury,IRI)是由于各種因素引起的細(xì)胞或組織缺血、缺氧引起的損傷及恢復(fù)供血、供氧后損傷加重的病理過(guò)程。目前研究肝臟缺血-再灌注損傷(hepatic ischemia-reperfusion injury,HIRI)的機(jī)制中涉及到一些細(xì)胞因子的參與，如腫瘤壞死因子-α、核因子kappa B、白細(xì)胞介素。本文就細(xì)胞因子發(fā)生在HIRI的機(jī)制進(jìn)行綜述，并對(duì)臨床上如何減少HIRI進(jìn)行展望。

缺血-再灌注損傷；肝臟；細(xì)胞因子

缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury, IRI)是由于各種因素引起的細(xì)胞或組織缺血、缺氧引起的損傷及恢復(fù)供血、供氧后損傷加重的病理過(guò)程。肝臟缺血-再灌注損傷(hepatic ischemia-reperfusion injury, HIRI)是臨床上廣泛關(guān)注的問(wèn)題之一，它是一系列病理生化反應(yīng)在體內(nèi)交融的體現(xiàn)，常見(jiàn)于終末期肝臟手術(shù)當(dāng)中。HIRI的發(fā)生機(jī)制尚未明了，研究表明與細(xì)胞內(nèi)鈣超載、氧自由基損傷、Kupffer細(xì)胞的激活、細(xì)胞因子的參與、中性粒細(xì)胞聚集、微循環(huán)障等因素息息相關(guān)[1]。

肝臟發(fā)生缺血再灌注時(shí)，可激活Kupffer細(xì)胞，被激活的Kupffer細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子等生物活性物質(zhì)，在肝臟損傷中起重要作用。這些細(xì)胞因子可通過(guò)單體或者協(xié)同作用引起肝損傷。現(xiàn)就近年來(lái)研究較多的幾種細(xì)胞因子在HIRI中的機(jī)制作一概述。

1 腫瘤壞死因子-α (TNF-α)

TNF-α是多種細(xì)胞在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)刺激時(shí)產(chǎn)生的一種多效性細(xì)胞因子，其主要生物學(xué)效應(yīng)是誘使肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使半胱氨酸、天冬氨酸蛋白酶激活導(dǎo)致白細(xì)胞趨化、中性粒細(xì)胞激活、上調(diào)氧自由基產(chǎn)生、線粒體毒性和細(xì)胞凋亡[2-3]。研究[4]表明TNF-α的直接毒性作用還包括：(1)促使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹；(2)激活中性粒細(xì)胞而釋放氧自由基并能引起細(xì)胞凋亡；(3)干擾肝竇細(xì)胞內(nèi)DNA正常復(fù)制過(guò)程；(4)誘發(fā)Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，加重多形粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞損害；(5)誘導(dǎo)脂類介質(zhì)、多肽介質(zhì)的產(chǎn)生等造成肝細(xì)胞凋亡[5-7]。

2 細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)

ICAM-1屬于細(xì)胞黏附分子中的免疫球蛋白家族。生理狀態(tài)下Kupffer細(xì)胞可低表達(dá)少許ICAM-1，但在HIRI時(shí)，Kupffer細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞卻可以分泌大量ICAM-1，且上述細(xì)胞釋放血小板活化因子，后者誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)。ICAM-1與其配體LFA-1結(jié)合后會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞黏附與活化，使中性粒細(xì)胞黏附在血管壁中。同時(shí)，ICAM-1還會(huì)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞全層進(jìn)而遷至肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，釋放蛋白酶造成肝細(xì)胞損傷[8]。

3 核因子kappa B(NF-κB)

NF-κB是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)家族，也是一類重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，廣泛存在于各類真核細(xì)胞中。在HIRI時(shí)，活化的Kupffer細(xì)胞主要受NF-κB調(diào)控，由此促進(jìn)炎癥因子、急性期反應(yīng)蛋白、細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)等損傷肝細(xì)胞[9-10]。在HIRI中將大多數(shù)介質(zhì)聯(lián)系在一起的主要是它們的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，細(xì)胞因子、細(xì)胞趨化因子、黏附因子的轉(zhuǎn)錄都受NF-κB的調(diào)節(jié)。過(guò)氧化氫及HIRI期間產(chǎn)生氧自由基都可以激活NF-κB[11]，導(dǎo)致mRNA、TNF-α、ICAM-1增高。

4 血紅素氧合酶-1(HO-1)

HO-1是人體氧化應(yīng)激的血紅素代謝的限速酶，生理狀況下調(diào)節(jié)體內(nèi)活性氧物質(zhì)的平衡，可將血紅素分解成一氧化碳、膽綠素和游離鐵等具有生物活性的物質(zhì)。研究[12]發(fā)現(xiàn)HO-1表達(dá)上調(diào)具有重要的抗炎和抗氧化作用，在大量的缺血再灌注和肝移植動(dòng)物模型中發(fā)揮保護(hù)作用，故也被稱為“移植物存活基因”，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛能。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在短期熱缺血預(yù)處理時(shí)注射多柔比星可以提高HO-1蛋白的表達(dá)，從而產(chǎn)生對(duì)繼發(fā)長(zhǎng)期熱缺血損傷的耐受性[13]，鈷原卟啉誘生出HO-1通過(guò)抑制1型干擾素通路改善肝功能，辛伐他汀預(yù)處理及臨床上麻醉使用的異氟烷都可以誘生HO-1來(lái)減輕HIRI。

5 TOLL樣受體家族(TLRs)

TLRs是一種模式識(shí)別受體，識(shí)別保守性病原相關(guān)分子模式，是連接先天免疫反應(yīng)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白。已發(fā)現(xiàn)有TLRs 13種，目前研究最多的是TLR2和TLR4。TLR4的表達(dá)存在于Kupffer細(xì)胞、星形細(xì)胞及肝細(xì)胞中。HIRI時(shí)，TLR4的激活引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)促發(fā)肝組織的炎性反應(yīng)，特別是TLR4可以啟動(dòng)引起肝細(xì)胞損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[14]。Shen等[15]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠HIRI中TLR4基因缺陷可減少ROS、細(xì)胞因子并增加保護(hù)性因子HO-1的表達(dá)水平，減輕肝熱缺血再灌注損傷。Kang等[16]研究表明N-乙酰-5-甲氧基色胺抑制TLR4下游1型IFN信號(hào)途徑使HO-1過(guò)表達(dá)減輕HIRI。

6 血小板活化因子(PAF)

PAF是一種與誘導(dǎo)血小板聚集密切相關(guān)的脂質(zhì)遞質(zhì)，可促進(jìn)血小板和中性粒細(xì)胞聚集而不依賴花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，同時(shí)PAF也參與超氧化合物的形成與蛋白質(zhì)的磷酸化，促使TNF-α的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)白介素分泌。PAF在HIRI中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)主要可能通過(guò)以下三種方式：(1)PAF可直接促使肝糖原的分解；(2)肝組織缺血再灌注后可導(dǎo)致PAF的釋放，導(dǎo)致L型鈣離子通道的關(guān)閉，影響細(xì)胞正常的收縮功能，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；(3)PAF的過(guò)量釋放激活磷脂酶C，線粒體內(nèi)鈣離子增加，線粒體膜結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[17]。目前對(duì)PAF在HIRI中的研究仍缺少實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的有力支持。

7 白細(xì)胞介素(IL)

IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子。在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T細(xì)胞B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)的IL家族多達(dá)35種，這些細(xì)胞因子可通過(guò)單體或協(xié)同作用引起肝細(xì)胞的損傷。研究[18-19]表明降低炎癥因子能明顯降低HIRI時(shí)肝細(xì)胞的損傷?，F(xiàn)就與HIRI密切相關(guān)的幾種IL的機(jī)制闡述如下。

7．1 白細(xì)胞介素-1β(IL-1β) IL-1β是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，在HIRI時(shí)常與TNF-α協(xié)同產(chǎn)生作用。HIRI初期，IL-1β可持續(xù)高水平地維持并引起中性粒細(xì)胞聚集，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞破壞。同時(shí)TNF-α又可以引起IL-1β的釋放，IL-1β的釋放又可上調(diào)白細(xì)胞中自由基的產(chǎn)物，從而破壞氧化呼吸鏈的傳遞。IL-1β可誘導(dǎo)IL-8的合成從而產(chǎn)生更多的細(xì)胞黏附分子選擇素，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)一步合成更多的細(xì)胞因子，干預(yù)肝細(xì)胞內(nèi)正常的生理生化表達(dá)[20]。

7．2 白細(xì)胞介素-4(IL-4)與白細(xì)胞介素-10(IL-10) IL-4與IL-10主要由TH2細(xì)胞、肥大細(xì)胞與單核細(xì)胞分泌，通過(guò)下調(diào)TH1細(xì)胞因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用。聯(lián)合應(yīng)用抗體阻斷IL-4與IL-10會(huì)加重HIRI時(shí)的炎癥反應(yīng)，應(yīng)用外源性IL-10可弱化HIRI時(shí)大鼠的損傷[21]。HIRI起始時(shí)，細(xì)胞中產(chǎn)生過(guò)量的TNF-α，TNF-α誘導(dǎo)肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-10，抑制NF-κB活化進(jìn)而減少炎癥細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)；同時(shí)可以抑制炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和減少肝細(xì)胞中中性粒細(xì)胞聚集，從而保護(hù)細(xì)胞進(jìn)一步不被損傷[22]。

7．3 白細(xì)胞介素-6(IL-6) IL-6是由多種細(xì)胞均能產(chǎn)生的具有多功能的一種細(xì)胞因子，如：內(nèi)皮細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。生理狀況下的IL-6家族具有防御宿主和促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用。肝臟既是IL-6產(chǎn)生的主要地方，也是其清除的主要場(chǎng)所。IL-6對(duì)臟臟的作用機(jī)制目前仍未完全明確：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)去除IL-6的大鼠在發(fā)生HIRI時(shí)肝細(xì)胞損傷較未去除組嚴(yán)重，在發(fā)生HIRI時(shí)，隨著IL-6表達(dá)的增多，TNF-α表達(dá)減少[23]。Cui等[24]發(fā)現(xiàn)IL-6在HIRI時(shí)會(huì)大量產(chǎn)生，增強(qiáng)T、B淋巴細(xì)胞與NK細(xì)胞的活性，在炎癥反應(yīng)交叉網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵作用，反映炎癥與肝細(xì)胞損傷的水平。

7．4 白細(xì)胞介素-12(IL-12) IL-12是由吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，在TH1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用的一類細(xì)胞因子[25]。IL-12參與肝臟的病理生理表達(dá)主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)黏附因子的產(chǎn)生，促進(jìn)Kupffer細(xì)胞的激活，從而進(jìn)入炎癥反應(yīng)。但就目前研究來(lái)看，仍無(wú)法確定IL-12在HIRI中的機(jī)制：實(shí)驗(yàn)表明在剔除IL-12的大鼠在缺血時(shí)IL-12的表達(dá)能誘導(dǎo)TNF-α的生成[26]。Tan等[27]發(fā)現(xiàn)在HIRI時(shí)，干擾素調(diào)節(jié)因子-2的過(guò)度表達(dá)會(huì)限制干擾素調(diào)節(jié)因子-1所依賴的促炎性因子的表達(dá)，如IL-12與誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，可據(jù)此推斷IL-12可放大干擾素調(diào)節(jié)因子-1的某些作用，但以上推斷缺少實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

7．5 白細(xì)胞介素-17(IL-17) IL-17是一種最新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，首先發(fā)現(xiàn)來(lái)源于TH17細(xì)胞，之后發(fā)現(xiàn)NKT細(xì)胞、Paneth細(xì)胞也可以分泌。生理狀況下IL-17信號(hào)通路在調(diào)控炎癥早期炎性細(xì)胞向組織浸潤(rùn)具有重要作用，同時(shí)在誘導(dǎo)新血管生成以及自身免疫系統(tǒng)疾病具有獨(dú)特作用[27]。在HIRI初期，肝細(xì)胞受損就會(huì)誘導(dǎo)Kupffer的NF-κB活化，隨后IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子大量釋放，促進(jìn)TH17細(xì)胞分化大量IL-17，IL-17在肝臟中主要存在于中性粒細(xì)胞中，活化的IL-17會(huì)促進(jìn)中性粒細(xì)胞大量向炎癥中募集，在HIRI整個(gè)過(guò)程中起放大作用[28]。IL-17還可直接作用于星狀細(xì)胞并導(dǎo)致其激活、釋放大量膠原纖維。

綜上所述，HIRI是一個(gè)極其復(fù)雜的病理生理過(guò)程，是多種因素相互作用的結(jié)果。各種細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著各自不同的作用，最終引起中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而引起肝細(xì)胞的破壞最終導(dǎo)致肝功能衰竭。由以上分析，可以看出在HIRI時(shí)，細(xì)胞因子發(fā)揮作用的大小直接影響到再灌注后炎癥的范圍。基于這樣的理論，在臨床工作中對(duì)特定細(xì)胞因子采取干預(yù)措施可以減少肝臟損傷；對(duì)炎性趨化因子與黏附因子的靶向治療將是以后的研究重點(diǎn)。值得探討的是增加炎癥反應(yīng)中抗炎因子的數(shù)量，促進(jìn)抗炎因子(如IL-6)的生成，同樣可以達(dá)到保護(hù)肝功能的目的。對(duì)此加以研究必將對(duì)我國(guó)臨床預(yù)防及治療HIRI具有重要的意義。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Progress of mechanisms about cytokines in hepatic ischemia-reperfusion injury

ZHENG Kepu, RAN Jianghua, LIU Boqiang, LI Wenkai

Department of Hepatobiliary, the First Hispital of Kunming, Ganmei Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650011, China

Ischemia-reperfusion injury (IRI) is a pathological process because of cell or tissue ischemia and hypoxia caused by various factors injury and the injury aggravated after restoring blood flow and oxygen. The latest studies on mechanism of hepatic ischemia-reperfusion injury (HIRI) involved in some cytokines, such as tumor necrosis factor-α, nuclear factor kappa B and interleukin. The purpose of this article was to review the mechanisms about cytokines in HIRI, and to prospect how to reduce the clinical HIRI.

Ischemia-reperfusion injury; Liver; Cytokines

云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究(2013FB191)

鄭克譜，碩士研究生在讀，研究方向：肝膽胰外科及肝臟移植的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。E-mail:hxjackie@163.com

冉江華，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：肝膽胰外科及肝臟移植的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。E-mail：rjh2u@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.030

R575

A

1006-5709(2016)03-0344-04

2015-04-12