干細(xì)胞治療薄型子宮內(nèi)膜的研究進(jìn)展

余璐萍，劉英

?

·綜述·

干細(xì)胞治療薄型子宮內(nèi)膜的研究進(jìn)展

余璐萍，劉英△

在輔助生殖技術(shù)中，子宮內(nèi)膜厚度可以反映內(nèi)膜功能狀態(tài)，薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度不足以獲得胚胎著床及臨床妊娠。雖然臨床對(duì)薄型子宮內(nèi)膜治療的方式較多，但總體治療效果欠佳。干細(xì)胞因具有多向分化和自我更新的潛能而展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景，包括胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，隨著對(duì)干細(xì)胞研究的深入，目前有研究誘導(dǎo)干細(xì)胞向子宮內(nèi)膜細(xì)胞定向分化并增生，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，進(jìn)而用于治療薄型子宮內(nèi)膜。現(xiàn)主要就骨髓間質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（EDSCs）、人胚胎干細(xì)胞（hESCs）及人臍帶華通膠間充質(zhì)干細(xì)胞（WJ-MSCs）在薄型子宮內(nèi)膜治療的研究進(jìn)展以及這4種細(xì)胞用于臨床治療的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行綜述。

薄型子宮內(nèi)膜；子宮內(nèi)膜；干細(xì)胞；干細(xì)胞移植；治療

【Abstract】In assisted reproductive technology（ART），the endometrial thickness is a common index of the endometrial function.When the endometrium is too thin to suit for embryonic implantation and clinical pregnancy，it is defined as the thin endometrium.Although there are many treatments for thin endometrium，the effects are not satisfied.Stem cells，including embryonic stem cells（ES），adult stem cells and induced pluripotent stem cells （iPS），with the ability of self-renewal and differentiation，have been applied inmany clinical trials.Studies showed that stem cells can be induced to endometrial cells，and that stem cells can promote the endometrial growth of endometrium，which means that stem cellsmay be used to treat thin endometrium.In this review，we discussed the research progress on the application of bonemarrow mesenchymal stem cells（BMSCs），endometrial stem cells （EDSCs），human embryonic stem cells（hESCs）and human wharton′s jellymesenchymal stem cells（WJ-MSCs）in the treatment of thin endometrium，and compared their advantages and disadvantages.

【Keywords】Thin endometrium；Endometrium；Stem cells；Stem cell transplantation；Therapy

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：331-334）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81471520），國(guó)家留學(xué)基金項(xiàng)目（20119 11033），北京市自然科學(xué)基金（5122015），北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)項(xiàng)目（2014-3-075）

作者單位：100026北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科通信作者：劉英，E-mail：yingliubj@hotmail.com

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審校者

子宮內(nèi)膜過(guò)薄是導(dǎo)致婦女不孕和宮腔粘連的常見(jiàn)原因之一，目前，國(guó)際上對(duì)薄型子宮內(nèi)膜的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，最新的一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度超過(guò)7mm的患者妊娠率明顯高于不足7mm者［1］。薄型子宮內(nèi)膜的病因尚未明確，有研究發(fā)現(xiàn)，薄型子宮內(nèi)膜形成主要與子宮內(nèi)膜雌、孕激素效能下降［2］、宮腔刮宮等操作史［3］、長(zhǎng)期（≥5年）服用復(fù)方口服避孕藥等有關(guān)［4］。Miwa等［5］首次提出薄型子宮內(nèi)膜的發(fā)生機(jī)制為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）低表達(dá)、血流高阻力和腺上皮生長(zhǎng)緩慢。其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期正常，但經(jīng)量過(guò)少（小于30mL）和不孕。薄型子宮內(nèi)膜的治療方法主要有藥物治療、搔刮刺激治療、宮腔內(nèi)注射粒細(xì)胞集落刺激因子治療等。雖然薄型子宮內(nèi)膜的治療方式較多，但總體治療效果欠佳。

干細(xì)胞是具有自我更新和多向分化潛能的未分化細(xì)胞群體，按發(fā)生學(xué)來(lái)源可分為胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）、成體干細(xì)胞（adultstem cells，ASCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。因干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)上突顯出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)而快速發(fā)展，已有研究報(bào)道用干細(xì)胞成功修復(fù)子宮內(nèi)膜并妊娠［6］?，F(xiàn)從干細(xì)胞的角度總結(jié)薄型子宮內(nèi)膜治療的研究進(jìn)展，為薄型子宮內(nèi)膜的治療提供新思路。

1　骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bonemarrow m esenchymal stem cells，BMSCs）

1.1BMSCs應(yīng)用于子宮內(nèi)膜修復(fù)的研究現(xiàn)狀BMSCs是骨髓中除造血干細(xì)胞外，另一類具有多項(xiàng)分化潛能的細(xì)胞群體，其在特定的誘導(dǎo)條件下可以向3個(gè)胚層的組織細(xì)胞分化。

Du等［7］研究發(fā)現(xiàn)子宮缺血/再灌注損傷導(dǎo)致子宮內(nèi)膜可募集到更多BMSCs，其數(shù)量達(dá)未損傷時(shí)的2倍，參與損傷后子宮內(nèi)膜的修復(fù)，但在子宮內(nèi)膜生理周期中并無(wú)此現(xiàn)象，這為將BMSCs用于薄型子宮內(nèi)膜的治療提供了可能。Zhao等［8］將BMSCs注入薄型子宮內(nèi)膜的SD大鼠宮腔，發(fā)現(xiàn)大鼠子宮內(nèi)膜顯著增厚，推測(cè)BMSCs在子宮腔可直接分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞，或通過(guò)分泌細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)作用刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖。該研究的另一個(gè)新發(fā)現(xiàn)是移植BMSCs后，整合素αγβ3、白血病抑制因子（LIF）的含量與正常鼠的含量相近，整合素和LIF是子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物，對(duì)胚胎著床有重要作用，提示干細(xì)胞灌注不僅提高了子宮內(nèi)膜的再生能力，還提高了內(nèi)膜的容受性。

以上研究表明，BMSCs直接輸注薄型子宮內(nèi)膜的宮腔促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞再生，為治療薄型子宮內(nèi)膜提供了新思路。

1.2BMSCs應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜治療的優(yōu)越性和局限性BMSCs是最早發(fā)現(xiàn)可分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞的多能間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs），其可從骨髓中成功分離，較易在體外培養(yǎng)、誘導(dǎo)和擴(kuò)增，臨床應(yīng)用無(wú)免疫排斥反應(yīng)和倫理問(wèn)題。但其獲取過(guò)程有創(chuàng)，可能會(huì)造成機(jī)體的傷害及增加感染的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)所含MSCs數(shù)量較少，只占骨髓有核細(xì)胞的0.001%～0.01%；分化潛能也隨年齡增長(zhǎng)而顯著降低，這些缺點(diǎn)使其在薄型子宮內(nèi)膜治療的應(yīng)用受到了限制。

2　子宮內(nèi)膜干細(xì)胞（endometrialstem cells，EDSCs）

2.1EDSCs的存在依據(jù)和分離鑒定方法早在1978年P(guān)rianishnikov［9］就提出可能存在EDSCs。子宮內(nèi)膜具有再生修復(fù)功能，發(fā)生在經(jīng)期、分娩、流產(chǎn)和其他原因造成的內(nèi)膜損傷后。子宮內(nèi)膜還具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和種植等類似于腫瘤的生物學(xué)行為，子宮內(nèi)膜異位癥就提示了EDSCs的存在。目前用于分離鑒定EDSCs的方法如下。

2.1.1集落生成法（colony-formingunit，CFU）CFU

是最經(jīng)典的方法，通過(guò)制備單細(xì)胞懸液，以極低密度種植后形成克隆性集落，可用于分離與鑒定EDSCs［10］。

2.1.2標(biāo)簽滯留細(xì)胞群法（label retaining cells， LRCs）將5-溴-2-脫氧尿嘧啶核苷（5-bromo-2-deoxyuridine，BrdU）染料注射入小鼠體內(nèi)，在有絲分裂的DNA復(fù)制期，BrdU染料與DNA發(fā)生融合，一段時(shí)間后，已分化細(xì)胞因代謝快，BrdU染料逐漸消失，而未分化干細(xì)胞仍穩(wěn)定保留BrdU，采用組織切片化學(xué)染色原理對(duì)EDSCs進(jìn)行分離鑒定及空間定位［11］。

2.1.3Hoechst33342——SP法是目前最為常用的方法，Hoechst33342是一種通過(guò)三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2（ATP-binding cassette transporter sub-family Gmember 2，ABCG2）轉(zhuǎn)運(yùn)的DNA染料。側(cè)群細(xì)胞（SP細(xì)胞）通過(guò)ABCG2可快速排除DNA染料Hoechst33342，而呈現(xiàn)著色較淺甚至不著色，通過(guò)流式細(xì)胞儀可將其分選出來(lái)［12］。

2.1.4細(xì)胞表面標(biāo)記篩選法正常子宮內(nèi)膜或高或低表達(dá)13種作為干細(xì)胞標(biāo)記的特性基因（SOXZ，SOX15，ERAS，SALL4，OCT4，NANOG，UTFI，DPPAZ，BMI1，GDF3，ZFP42，KLF4，TCLI）［13］以及目前新發(fā)現(xiàn)的W5C5［14］，可用于分選子宮內(nèi)膜干細(xì)胞群。

以上研究均提示子宮內(nèi)膜組織中可能存在干細(xì)胞，但是通過(guò)以上4種方法并沒(méi)有篩選出完全重疊的細(xì)胞群。

2.2EDSCs應(yīng)用于子宮內(nèi)膜修復(fù)的研究現(xiàn)狀EDSCs作為一種ASCs，已被證實(shí)具有高增殖潛力和多向分化潛力。

Masuda等［15］將人類子宮內(nèi)膜上皮和基質(zhì)混合細(xì)胞群移植到NOD/SCID小鼠腎包膜下進(jìn)行異種移植研究，混合細(xì)胞群能在小鼠體內(nèi)存活并增殖，再生出含有腺體和基質(zhì)的子宮內(nèi)膜樣結(jié)構(gòu)，并隨著激素變化而發(fā)生增生、分化、脫落的周期性改變?；旌霞?xì)胞群能分化并生長(zhǎng)出血管，侵入宿主的脈管系統(tǒng)而建立血管網(wǎng)。證實(shí)部分子宮內(nèi)膜細(xì)胞在異種移植體系中能夠自我更新，具有高增殖能力和一定的分化潛力，符合干細(xì)胞的特性。

有報(bào)道通過(guò)研究子宮內(nèi)膜SP細(xì)胞凋亡模式和大鼠子宮內(nèi)膜缺血模型證實(shí)：在缺血缺氧的條件下，SP細(xì)胞的端粒酶、c-kit以及pou5fl表達(dá)降低，而Caspase-3（促進(jìn)細(xì)胞凋亡）表達(dá)增加，細(xì)胞凋亡增多［16］。推測(cè)在缺血條件下大鼠子宮內(nèi)膜變薄與SP細(xì)胞的凋亡增加有關(guān)，據(jù)此認(rèn)為在無(wú)法通過(guò)藥物、手術(shù)等改善子宮內(nèi)膜血流的情況下，通過(guò)增強(qiáng)EDSCs活性，增加其數(shù)量或減少凋亡可治療薄型子宮內(nèi)膜。

鑒于ASCs在調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)和再生中的重要作用，推測(cè)EDSCs位置、數(shù)量或功能異?？赡苁亲訉m內(nèi)膜異常的原因［17］。EDSCs缺乏可能引起子宮內(nèi)膜組織的缺乏，從而導(dǎo)致宮腔粘連［18］；EDSCs活性減弱可能引起子宮內(nèi)膜過(guò)?。ㄐ∮?mm）而無(wú)法支持胚胎著床。據(jù)此新觀點(diǎn)，EDSCs在細(xì)胞水平治療子宮內(nèi)膜功能不良具有可行性［19］。

2.3EDSCs應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜治療的可能性和局限性EDSCs是一種ASCs，致瘤風(fēng)險(xiǎn)低，操作簡(jiǎn)單，取材便利，可從月經(jīng)血、切除的子宮內(nèi)膜及蛻膜［20］等很多組織中提取、純化、培養(yǎng)，在良好的臨床指導(dǎo)下可大規(guī)模生產(chǎn)，因此，EDSCs是理想的種子細(xì)胞，可用于治療因?qū)m腔粘連、子宮內(nèi)膜過(guò)薄、生長(zhǎng)不良等導(dǎo)致的胚胎無(wú)法著床或子宮內(nèi)膜容受性差等引起的不孕［17］。

但是EDSCs用于治療薄型子宮內(nèi)膜還存在以下問(wèn)題：①由于缺乏EDSCs特異性表面標(biāo)志物造成EDSCs分離困難；②子宮內(nèi)膜有幾種類型的干/祖細(xì)胞仍待確定，它們?nèi)绾畏只刹煌硇秃凸δ艿募?xì)胞，以及各類型之間是否有層次關(guān)系并不明確；③EDSCs在臨床中的應(yīng)用可能存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)目前的臨床觀察及基礎(chǔ)研究，EDSCs數(shù)量、定位以及分化能力的改變均有可能引發(fā)子宮內(nèi)膜疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等。

3人胚胎干細(xì)胞（human embryonic stem cells，hESCs）

3.1hESCs的研究進(jìn)展hESCs是人體內(nèi)最原始的細(xì)胞，由原始生殖細(xì)胞（primordialgerm cells，PGCs）或者囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)（inner cellmass，ICM）分離，具有發(fā)育全能性，在合適的培養(yǎng)條件下，在體內(nèi)外均可以被誘導(dǎo)分化成各種類型的細(xì)胞，如神經(jīng)細(xì)胞、胰島分泌細(xì)胞、生殖細(xì)胞、心肌細(xì)胞［21］等。這一特性使其成為學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。

目前，hESCs誘導(dǎo)分化的方法有：①添加法，即向細(xì)胞培養(yǎng)基中添加細(xì)胞分化所必需的因子，如17β-雌二醇、維生素C、地塞米松等，該法操作簡(jiǎn)便；②共培養(yǎng)法，即與目標(biāo)細(xì)胞共培養(yǎng)營(yíng)造目標(biāo)細(xì)胞生長(zhǎng)微環(huán)境，如Park等［22］將hESCs與PGCs在體外共培養(yǎng)后，顯著促進(jìn)hESCs分化為PGCs；③轉(zhuǎn)基因法，通過(guò)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)使與分化相關(guān)的關(guān)鍵基因在干細(xì)胞中高表達(dá)或者低表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞分化。

Yu等［23］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，hESCs與小鼠子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，可誘導(dǎo)其分化為子宮內(nèi)膜樣上皮，其表面可表達(dá)雌、孕激素受體、細(xì)胞角蛋白、上皮細(xì)胞連接分子EPCAM、CA125、β-微管蛋白，上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)了hESCs可以向子宮內(nèi)膜樣細(xì)胞分化，為

利用hESCs的分化全能性，誘導(dǎo)其向子宮內(nèi)膜方向分化，以解決薄型子宮內(nèi)膜這一臨床問(wèn)題提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目前認(rèn)為干細(xì)胞在增殖和分化成女性生殖系統(tǒng)過(guò)程中，Wnt4、5a、7a等基因發(fā)揮重要作用［24］。

3.2hESCs應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜治療的可能性和局限性hESCs具有發(fā)育全能性，更易于誘導(dǎo)分化。目前，限制hESCs應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)有以下幾方面：①成瘤性，組織器官中未分化干細(xì)胞形成畸胎瘤是影響實(shí)驗(yàn)成功的障礙，Nussbaum等［25］將ESCs（5×105）移植到心肌梗死小鼠模型的梗死心肌及邊緣區(qū)，3周后處死小鼠發(fā)現(xiàn)在ESCs注射區(qū)域形成畸胎瘤；②使用hESCs存在倫理問(wèn)題，但已有學(xué)者利用常規(guī)體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）周期中因形態(tài)學(xué)評(píng)分差而不適合用于移植的胚胎，成功建立起hESC系［26］。

4　人臍帶華通膠間充質(zhì)干細(xì)胞（human wharton’s jellymesenchymalstem cell，W J-MSCs）

4.1W J-MSCs的研究進(jìn)展WJ-MSCs是一種ASCs。人臍帶由3部分構(gòu)成：羊膜被覆上皮、臍血管和位于兩者之間被稱為華通膠的黏液結(jié)締組織［27］，WJ-MSCs是指從臍帶華通膠中分離培養(yǎng)出的一種成纖維樣的MSCs。Boroujeni等［28］將WJ-MSCs進(jìn)行體外培養(yǎng)并成功誘導(dǎo)，使其分化形成類胰島β細(xì)胞，并可分泌胰島素；Yang等［29］將WJ-MSCs移植到肝損傷模型的小鼠中，小鼠的肝功能改善，生存率提高。Yang等［30］初步證實(shí)，WJ-MSCs對(duì)米非司酮誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞損傷具有一定的修復(fù)作用，顯示W(wǎng)J-MSCs可以修復(fù)并保護(hù)受損的子宮內(nèi)膜，從子宮內(nèi)膜的功能學(xué)角度看，還可以改善子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎著床，為WJ-MSCs應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜治療提供了依據(jù)。

4.2W J-MSCs應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜治療的可能性和局限性WJ-MSCs作為ASCs可修復(fù)多種組織器官的損傷，應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜治療具有以下優(yōu)勢(shì)：①取材容易、無(wú)創(chuàng)、來(lái)源廣泛，臍帶是目前未被利用的組織，可從臍帶中分離出大量具有多向分化潛能的WJ-MSCs，且屬于較年輕的細(xì)胞類型，受環(huán)境和外界因素引起的DNA損傷較?。虎谑褂肳JMSCs不涉及倫理問(wèn)題；③臍帶來(lái)源的WJ-MSCs含有較長(zhǎng)的端粒酶，具有較強(qiáng)的自我更新和增殖活性；④臍帶來(lái)源的WJ-MSCs免疫原性低，并且無(wú)致瘤性；⑤易于轉(zhuǎn)染外源基因，如將胰島素基因轉(zhuǎn)染至WJ-MSCs中，再將其移植入Ⅰ型糖尿病小鼠中，發(fā)現(xiàn)WJ-MSCs可以分泌胰島素。因此，WJ-MSCs被認(rèn)為是新型的種子細(xì)胞，近年來(lái)成為干細(xì)胞領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

5　結(jié)語(yǔ)與展望

子宮是維持女性生理功能和生育能力的重要器官，子宮內(nèi)膜在胚胎著床過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，因此，適當(dāng)?shù)淖訉m內(nèi)膜厚度及正常的子宮內(nèi)膜容受性是輔助生殖技術(shù)助孕成功的關(guān)鍵。子宮內(nèi)膜過(guò)薄可阻礙胚胎在子宮內(nèi)膜著床和發(fā)育，無(wú)法獲得臨床妊娠，目前尚無(wú)有效的治療方法。隨著干細(xì)胞研究的深入，基于干細(xì)胞修復(fù)與再生能力的再生醫(yī)學(xué)有望成為繼藥物治療、手術(shù)治療后的第3種治療途徑，將干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為子宮內(nèi)膜細(xì)胞，為子宮內(nèi)膜過(guò)薄的治療提供新的指導(dǎo)方向及理論基礎(chǔ)。

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［本文編輯王昕］

Outlook of Stem Cells for the Treatment of Thin Endometrium

Y
U Lu-ping，LIU Ying.Department of Reproductive Medicine，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100026，China

LIU Ying，E-mail：yingliubj@hotmail.com

（2016-03-04）