手性合成與手性拆分及應(yīng)用*

張來新，陳 琦

(寶雞文理學院 化學化工學院，陜西 寶雞 721013)

通過底物分子的非手性部分與試劑作用后轉(zhuǎn)變?yōu)槭中圆糠郑玫讲坏攘康牧Ⅲw異構(gòu)體的反應(yīng)稱為手性合成。將一對對眏體進行分離稱為手性拆分。手性是自然界特別是生物體的本質(zhì)屬性，與生命過程息息相關(guān)。作為生命活動重要的基礎(chǔ)生物大分子和許多作用于受體的活性物質(zhì)均具有手性特征，如酶、載體、受體、血漿蛋白、氨基酸和多糖類等。對映異構(gòu)體在生物活性、生理活性和藥理活性等方面存在著較大差異甚至可能完全相反的作用，因之獲得單一的對映異構(gòu)體在生理學和藥理學的研究中有著重要的理論價值和現(xiàn)實意義。作為生命的基本結(jié)構(gòu)單元的氨基酸也有左右旋之分，人們通過研究驚人的發(fā)現(xiàn)，組成地球生命體的氨基酸幾乎都是左旋氨基酸，而無右旋氨基酸。一般的右旋分子被稱為是人體生命的克星。由于人是由左旋氨基酸組成的生命體，它不能很好地代謝右旋分子，故食用右旋分子的藥物就會成為負擔，甚至造成對生命體的損害。如在20世紀60年代手性藥物未被認識之前，歐洲一些醫(yī)生曾給孕婦服用沒有經(jīng)過拆分的消旋體藥物作為鎮(zhèn)痛或止咳藥，很多孕婦服用后，出現(xiàn)了無頭缺腿的先天畸形兒，有的胎兒無胳膊，手長在肩膀上，模樣非?？植?。僅僅4年時間，世界范圍內(nèi)就誕生了1.2萬多名畸形的“海豹嬰兒”。這就是被稱為“反應(yīng)停”藥物服用后產(chǎn)生的悲劇。后來經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停的R對眏體有鎮(zhèn)靜作用，但是S-對眏體對胚胎有很強的制畸作用?？梢妼λ幬飳Ρj體拆分的重要性?？傊S著人們對手性化合物研究的不斷深入，現(xiàn)已形成了一門新興的熱門邊緣學科—手性化學。而手性化學作為一門新興的熱門邊緣學科目前已滲透到21世紀的熱點學科如生命科學、信息科學、材料科學、環(huán)境科學、能源科學，并促進了生物學、生物化學、分析分離科學、催化科學、生物物理、仿生學的發(fā)展，同時在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥學及國防科學等領(lǐng)域已彰顯出廣闊的應(yīng)用前景。

1 手性合成及其應(yīng)用

1.1 吡啶雙噁啉金屬配合物的合成及催化作用

羰基化合物的烯丙基化反應(yīng)是構(gòu)建碳碳鍵和合成高烯丙基醇化合物的有效途徑之一。手性烯丙基醇在有機合成中是一類重要的中間體，在許多醫(yī)藥和精細產(chǎn)品中具有非常廣泛的用途[1]。為此，新疆大學的趙松等人在合成吡啶-2,6-雙噁啉類配體的基礎(chǔ)上，又將各種吡啶-2,6-雙噁啉與不同的Lewis酸配位所形成的金屬配合物用于催化醛的不對稱烯丙基化反應(yīng)，隨后分別探討了手性配體、金屬鹽添加劑及反應(yīng)溫度等條件對催化反應(yīng)產(chǎn)率及對眏選擇性的影響。在最優(yōu)反應(yīng)條件下對反應(yīng)底物的適應(yīng)性研究表明，產(chǎn)物高烯丙基醇對眏選擇性可高達99%[2]。該研究將在醫(yī)藥學、分析分離科學、材料科學、催化科學及精細有機合成中得到應(yīng)用。

1.2 含手性側(cè)基的立構(gòu)規(guī)整聚合物的合成及應(yīng)用

探索立構(gòu)規(guī)整性與高分子材料光學活性的相互關(guān)系一直是高分子科學領(lǐng)域備受關(guān)注的課題之一，而探索影響光學性質(zhì)的原因在不對稱合成、熒光傳感器等方面具有重大的應(yīng)用價值，故近年來引起了人們極大地重視和廣泛的關(guān)注。為此，齊魯工業(yè)大學的尹澤等人以苯丙氨酸甲酯為手性源，與丙烯酰氯反應(yīng)制備了含雙鍵的可進一步聚合的手性單體，該單體在三氟甲磺酸釔的催化作用下，在乙醇中進行自由基聚合得到帶有手性側(cè)基主鏈立構(gòu)規(guī)整的聚合物材料[3]。當催化劑與單體比較高導致主鏈規(guī)整度較高[m(Y)∶m(M)=1，m/r=69∶31]時，得到的聚合物的光學性質(zhì)表現(xiàn)出明顯的溫度依賴效應(yīng)，并通過原子力顯微鏡可以證明聚合物產(chǎn)生了手性螺旋結(jié)構(gòu)。由于構(gòu)型和構(gòu)象的綜合作用，高規(guī)整度聚合物的值相對規(guī)整度較低時[m(Y)∶m(M)=0，m/r=45∶55]則發(fā)生明顯變化[4]。該研究將在材料科學、不對稱合成科學、熒光傳感器科學及高分子科學研究中得到應(yīng)用。

1.3 螺烯衍生物的合成及應(yīng)用

螺烯[5]是一類至少由四個芳(雜)環(huán)鄰位稠合而構(gòu)成的具有螺旋手性結(jié)構(gòu)的芳香化合物，由于其在合成化學、材料化學、分子識別及不對稱催化等領(lǐng)域中的廣泛而潛在的用途，因而引起了人們濃厚的研究興趣。為此，中國科學院化學研究所的陳傳峰等人近年來一直致力于螺烯分子的合成與應(yīng)用研究，并發(fā)現(xiàn)了一種螺烯合成的新方法，還探索了螺烯分子在機械力化學與分子組裝中的應(yīng)用[6]。同時，基于螺烯與氫化螺烯骨架發(fā)現(xiàn)了一種新型的熒光染料分子，并發(fā)現(xiàn)其在熒光傳感、生物成像以及光波傳導等領(lǐng)域中顯示出廣泛地應(yīng)用前景；尤其是基于氫化螺烯骨架還得到了一種具有光學純的有機染料分子，并探索了它們在有機納米光學領(lǐng)域中的潛在用途。最近他們還發(fā)現(xiàn)螺烯二醇能夠通過分子氧誘導螺旋二酚跨環(huán)去芳構(gòu)化反應(yīng)，高產(chǎn)率地得到手性二酮類分子，這也為進一步基于螺旋骨架的手性配體與催化劑的合成及其應(yīng)用研究以及手性大共軛分子材料的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)[7]。

1.4 D-型及外消旋谷氨酸的聚酰胺的合成與生物降解

生物降解在環(huán)境科學、生命科學、土壤學、生物化學、生物學、醫(yī)學及農(nóng)業(yè)科學等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。為此，齊魯工業(yè)大學的王杰等人以D型和外消旋的谷氨酸為原料，分別與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，制得了含有酰亞胺基團的二酸單體。將其與4，4′-二氨基二苯醚進行直接溶液縮聚反應(yīng)，合成出了帶有酰亞基側(cè)基的手性及外消旋聚酰胺。將所得的聚酰胺制成透明均勻的薄膜，用于土壤生物降解研究。降解6周后的聚酰胺薄膜相比于外消旋的聚酰胺、手性聚酰胺的生物降解性更好[8]。該研究將在土壤學、生物化學、生物學、環(huán)境科學、生命科學、農(nóng)業(yè)科學、醫(yī)藥學及生物化學的研究中應(yīng)用。

2 手性合成手性拆分及在醫(yī)藥學中的應(yīng)用

2.1 殼聚糖衍生物手性固定相的制備及應(yīng)用

由于手性藥物的兩個對眏體在藥理作用和生理活性方面具有顯著的差異，因而使得手性拆分成為人們研究的熱點?；谑褂檬中怨潭ㄏ嗟母咝б合嗌V法是一種重要的手性拆分方法，故尋求新的手性固定相并對其分離性能進行研究顯得尤為主要。多糖衍生物手性固定相因其優(yōu)越的手性識別能力而應(yīng)用廣泛，尤其是纖維素和直鏈淀粉衍生物的類手性固定相。甲殼素因難溶于一般有機溶劑，難以對其衍生化，故甲殼素衍生物手性固定相研究較少。為了研制新的殼聚糖衍生物手性固定相，武漢工程大學的付克勤等人以超高脫乙酰度殼聚糖為原料，合成了N-環(huán)丙甲酰殼聚糖，再對其進行氨基甲酸酯化，制得了殼聚糖-二(芳基苯基氨基甲酸酯)-(環(huán)丙基甲酰胺)。將這些殼聚糖衍生物涂覆于3-氨丙基硅膠上，制得了一系列手性固定相(CSP)。實驗表明這些殼聚糖衍生物固定相均有更好的手性識別和手性拆分能力，并對研究流動相有較強的耐受性[9]。該研究將在藥物對眏體拆分、分析分離科學、環(huán)境科學及生命科學等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

2.2 環(huán)糊精手性固定相模擬移動床色譜制備分離鹽酸舍曲林中間體(±)-Tetralone

模擬移動床色譜(SMBC)問世于20世紀50年代，目前手性化合物的制備分離受到研究者的極大關(guān)注。鹽酸舍曲林是由輝瑞制藥開發(fā)的一種抗抑郁藥，全球銷量超過30億美金，輝瑞制藥是采用色譜法來分離關(guān)鍵中間體(±)-Tetralone的。為此，華南師范大學的陳賢鉻等人在3，5-二甲基苯氨基甲酰化β-環(huán)糊精手性固定相(SDMP)上，采用四區(qū)八柱SMB法對其進行了制備和分離[10]，實驗結(jié)果表明，環(huán)糊精手性固定相模擬移動床色譜法對抗抑郁藥物鹽酸舍曲林中間體(±)-Tetralone分離效果優(yōu)良。該研究將在醫(yī)藥學、生命科學、環(huán)境科學以及生物技術(shù)的研究中得到應(yīng)用。

3 手性合成手性拆分及在熒光傳感器中的應(yīng)用

3.1 宏觀手性響應(yīng)的量子點流體材料設(shè)計合成及應(yīng)用

量子點手性熒光傳感器是近年來研究的熱點。為此，華中師范大學的石方丹等人通過聚合物PEG1810和R-扁桃酸縮合設(shè)計合成了一種手性PEG(Chiral-1810)，并通過核磁研究了其與R(S)-二氨基-1,2-二苯乙醇(R-APE)的相互作用，他們利用這種主客體構(gòu)建了一種手性量子點材料，通過Chiral-1810與R/S-APE的手性誘導作用，實現(xiàn)了對R/S-APE在溶液相和宏觀形態(tài)上的手性選擇性響應(yīng)[11]。該研究將在分析分離科學、醫(yī)藥學、環(huán)境科學及生命科學的研究中得到應(yīng)用。

3.2 聚集誘導發(fā)光效應(yīng)的手性四苯乙烯二胺化合物的合成手性識別及應(yīng)用

具有聚集誘導發(fā)光(AIE)特性的熒光傳感器具有高效、準確、簡便等優(yōu)點，目前以廣泛應(yīng)用于手性識別領(lǐng)域。為此，華中科技大學的馮海濤等人以手性二苯基乙二胺分子與具有AIE特性的四苯乙烯為原料，合成了具有AIE效應(yīng)的手性四苯乙烯二胺大環(huán)，并將其用于對4種手性羧酸及9種氨基酸對眏體的選擇性識別研究，其中與R/S扁桃酸作用后，二者的熒光強度有明顯的差異，其對映異構(gòu)體的熒光強度比值達到8.3倍，同時以(1S,2S)-7作為AIE熒光傳感器測定了扁桃酸對眏體的含量組成[12]，并可實現(xiàn)對藥物扁桃酸對眏體的拆分。該研究將在分析分離科學、醫(yī)藥學、生命科學及生物化學的研究中得到應(yīng)用。

4 結(jié)束語

綜上所述，由于手性與生命過程息息相關(guān)，因之手性藥物的藥效和作用機理、生化反應(yīng)過程的立體選擇性等和物質(zhì)的立體構(gòu)型間聯(lián)系密切。隨著手性藥物、生命科學和材料科學等的迅猛發(fā)展，對手性化學中的識別和分離的研究提出了新的更高的要求。在復(fù)雜結(jié)構(gòu)的手性藥物的開發(fā)和生產(chǎn)中，不對稱合成和手性拆分串聯(lián)應(yīng)用，新型手性固定相串聯(lián)的設(shè)計、新的手性分離制備技術(shù)的開發(fā)，必將為人類社會的可持續(xù)發(fā)展，為人類生活的健康長壽，減少疾病的折磨，造福人類創(chuàng)造新的輝煌。

參 考 文 獻：

[1] KECK G E,COVEL J A,SCHIFF T,et al.Pyran annulation:asymmetric synthesis of 2,6-disubstituted-4-methylene tetrahydropyrans[J].Org Lett,2002,4(7)：1189-1192.

[2] 趙松,侯曉燕,黃艷.吡啶雙噁啉金屬配合物的合成及催化醛的烯丙基化反應(yīng)研究[C]//全國第六屆分子手性研討會論文集.武漢:華中科技大學,2014:98-99.

[3] MORI H,SUTOH K,ENDO T.Controlled radical polymerization of an acrylamide containing l-phenylalanine moiety via RAFT[J].Macromolecules,2005,38(22)：9055-9065.

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[10] 陳賢銘,陳韜,王方,等.環(huán)糊精固定相模擬移動床色譜制備分離鹽酸舍曲林中間體(±)-Tetralone[C]//全國第六屆分子手性研討會論文集.武漢:華中科技大學,2014:66-67.

[11] 石方丹,田德美,李海兵.宏觀手性響應(yīng)的量子點流體材料設(shè)計合成[C]//全國第六屆分子手性研討會論文集.武漢:華中科技大學,2014:78-79.

[12] 馮海濤,熊加斌,鄭炎松.基于聚集誘導發(fā)光效應(yīng)的手性四苯乙烯二胺化合物的合成及手性識別性能研究[C]//全國第六屆分子手性研討會論文集.武漢:華中科技大學,2014:42-43.