氟康唑?qū)Χ嗨鞑鑹A血藥濃度的影響分析

潘文波 樂春生

氟康唑?qū)Χ嗨鞑鑹A血藥濃度的影響分析

潘文波 樂春生

目的 探討氟康唑與多索茶堿聯(lián)合應(yīng)用時，氟康唑?qū)Χ嗨鞑鑹A血藥濃度的影響。方法 回顧性分析130例肺部疾病患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)臨床檢查確診，并自愿簽署知情同意書。將130例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組。給予對照組患者單純多索茶堿治療，同時給予研究組患者氟康唑聯(lián)合多氨茶堿治療。對比分析2組患者用藥3、5、7、10 d時，血清中的多索茶堿血藥濃度變化情況。結(jié)果 用藥3、5、7、10 d，研究組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.5）?g/mL、（4.9±1.7）?g/mL、（4.8±1.9）?g/mL，對照組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.9±1.6）?g/mL、（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.6）?g/mL、（4.9±1.7）?g/mL，2組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用氟康唑和多索茶堿時，常規(guī)劑量的氟康唑不會對多索茶堿的血藥濃度產(chǎn)生影響。

氟康唑；多索茶堿；血藥濃度

多索茶堿和氟康唑是臨床上常用的治療肺部念珠菌的藥物，且聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于單一用藥。但是，有學(xué)者認(rèn)為，在治療肺部疾病時，聯(lián)合應(yīng)用氟康唑和多索茶堿，前者會對后者的血藥濃度產(chǎn)生影響[1]。本研究以130例肺部疾病患者為研究對象，探討常規(guī)劑量氟康唑?qū)Χ嗨鞑鑹A血藥濃度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年11月～2015年11月本院收治的130例肺部疾病患者的一般資料，所有患者均經(jīng)臨床檢查確診，并自愿簽署知情同意書。將130例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組。研究組65例患者中，男42例，女23例，年齡55～75歲，平均年齡（64.5±6.4）歲。所有患者均為支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病等基礎(chǔ)疾病合并肺部念珠菌感染，且肝腎功能均正常。對照組65例患者中，男41例，女24例，年齡55～75歲，平均年齡（64.6±6.3）歲。所有患者均為肺部感染或支氣管哮喘（無真菌感染），且肝腎功能正常。2組患者年齡、性別等一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗前1周內(nèi)使用紅霉素、苯巴比妥、茶堿類藥物等影響多索茶堿血藥濃度的藥物。

1.2 方法

1.2.1 藥品、試劑、儀器 氟康唑注射液，多索茶堿注射液，內(nèi)標(biāo)咖啡因?qū)φ掌?。本研究所用儀器包括Waters Symmetry C-18液相色譜柱（150mm×4.6mm，5?m），高效液相色譜儀（美國Waters），LDS-Z臺式離心機(jī)，BS210S電子天平，XW-80 A漩渦混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠）等。

1.2.2 治療方法 給予對照組患者單純多索茶堿治療：0.3 g多索茶堿（浙江昂利康制藥有限公司，批號H20030633）靜脈滴注，1次/d。給予研究組患者氟康唑聯(lián)合多氨茶堿治療：0.2 g氟康唑（西安萬隆制藥有限責(zé)任公司，批號H20043814）靜脈滴注，1次/d；0.3 g多索茶堿靜脈滴注，1次/d。

1.2.3 血清多索茶堿檢測方法 分別在2組患者用藥3、5、7、10 d時，服藥后2 h，抽取5 mL靜脈血，做分離血清處理，置于零下40℃冰箱內(nèi)保存。在離心管中吸取0.4 mL血清樣品，置入濃度為20?g/mL咖啡因血清標(biāo)準(zhǔn)液10?L，再置入5 mL萃取液，進(jìn)行1 min漩渦混合，做4 000 r/min離心處理，離心時間為10 min。在5 mL離心管內(nèi)吸取4 mL下清液，于50℃水浴下氮?dú)饬鞔蹈?。將殘渣置?.1 mL流動相溶解，進(jìn)樣15?L，在回歸方程中代入樣品和內(nèi)標(biāo)物峰高的比值，對多索茶堿血藥濃度進(jìn)行計算。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組患者用藥3、5、7、10 d時，血清中的多索茶堿血藥濃度，并對組間差異進(jìn)行對比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 將收集到的數(shù)據(jù)通過SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用“n，%”表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

0.05 ～8.00?g/mL為多索茶堿的標(biāo)準(zhǔn)品濃度，用峰高比Y對濃度X進(jìn)行回歸，可得回歸方程Y=0.1806 X+0.0065，檢測濃度最低為1.70?g/mL。結(jié)果顯示，多索茶堿血藥濃度與峰高保持良好線性關(guān)系時為1.0～15.0?g/mL，此時r=0.9998。

用藥3、5、7、10 d，研究組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.5）?g/mL、（4.9±1.7）?g/ mL、（4.8±1.9）?g/mL，對照組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.9±1.6）?g/mL、（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.6）?g/mL、（4.9±1.7）?g/mL，2組對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

現(xiàn)階段，隨著人口老齡化的加劇，糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、血液病、腫瘤等疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長趨勢，且臨床上用以治療的免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物、廣譜抗菌藥等藥物的應(yīng)用也越來越廣泛，加上受各種介入性操作、侵襲性手術(shù)的影響，患者出現(xiàn)真菌感染的概率也越來越高[2]。根據(jù)相關(guān)調(diào)查研究顯示，在肺部真菌病發(fā)病人群中，肺部念珠菌感染占34.2%[3]。

多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，有效的血藥濃度范圍為10～20?g/mL[4]。多索茶堿是臨床上常見支氣管擴(kuò)張劑，能對支氣管平滑肌進(jìn)行松弛，其代謝過程與茶堿大致相同。而茶堿有著較好的強(qiáng)心利尿、解痙平喘、抗變態(tài)反應(yīng)炎癥、興奮呼吸中樞等藥理作用[5]。一般來說，茶堿類藥物是通過細(xì)胞色素P450同工酶2C9代謝，其次是細(xì)胞色素P4503A4代謝[6]。唑類藥物對茶堿的影響是通過細(xì)胞色素P4503A4酶發(fā)揮作用的[7]。

而作為臨床上一種常見強(qiáng)效、特異性抑制劑，氟康唑是一種新型三唑類抗真菌藥，由真菌甾醇合成，有著良好的抗真菌效果，在臨床上有著廣泛的應(yīng)用[8]。而且，氟康唑為細(xì)胞色素P450同工酶2C9的強(qiáng)效抑制劑和3A4的中效抑制劑，氟康唑聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶2C9與細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥物時，可能會對這些藥物的血藥濃度產(chǎn)生影響，致使這些藥物的血藥濃度增加。而多索茶堿能在進(jìn)入患者體內(nèi)后釋放出茶堿，茶堿能被肝臟細(xì)胞色素P450同工酶代謝。從這個意義上來說，氟康唑能經(jīng)由藥酶抑制作用對茶堿的清除率產(chǎn)生影響。有研究將氟康唑與安慰劑進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，持續(xù)使用14天200 mg氟康唑，會降低18%的茶堿血漿清除率[8]。而且，針對實(shí)施高劑量茶堿治療或存在其他茶堿中毒危險的患者來說，在聯(lián)合應(yīng)用氟康唑時，需要對患者的生命體征和臨床癥狀進(jìn)行密切觀察，以免出現(xiàn)茶堿中毒。而一旦患者出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，需要立即對其調(diào)整治療方案。

多數(shù)唑類藥物在長期服用以后，會致使體內(nèi)藥物蓄積，延長半衰期。而且，唑類藥物也會出現(xiàn)一系列自身代謝的抑制，致使對細(xì)胞色素P450酶系的抑制增加，提升了自身及其他藥物的毒性作用。但是，本研究結(jié)果顯示，用藥3、5、7、10 d，研究組患者血清中多索茶堿血藥濃度與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明，常規(guī)劑量的氟康唑在聯(lián)合應(yīng)用多索茶堿時，沒有對多索茶堿的血藥濃度產(chǎn)生影響。本研究認(rèn)為，這可能是與氟康唑和多索茶堿受細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)不同亞型的影響有著密切的關(guān)系，而常規(guī)劑量的氟康唑不會影響多索茶堿的代謝。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用氟康唑和多索茶堿時，常規(guī)劑量的氟康唑不會對多索茶堿的血藥濃度產(chǎn)生影響。

[1] 張峻,姚勤,周瓊,等.RP-HPLC法同時測定人血漿中茶堿和多索茶堿的濃度[J].中國藥房,2010,21（42）：3974-3975.

[2] 李志娟,董紅,袁雅冬,等.氟康唑?qū)Χ嗨鞑鑹A血藥濃度的影響[J].山東醫(yī)藥,2013,53（15）：78-80.

[3] 劉又寧，佘丹陽.中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調(diào)查[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34（2）：86-90.

[4] 翁愛彬,方劍英,鄭荔莉.RPHPLC法同時測多索茶堿和3種抗癲癇藥血藥濃度[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,33（6）：79-81.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：447,679.

[6] 王金明,王石健,張曉芬,等.HPLC測定人血清中多索茶堿的濃度[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2014,31（8）：988-991.

[7] 尹繼峰.多索茶堿聯(lián)合布地奈德對支氣管哮喘患者血清IL-17和IL-23變化的影響[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2015,21（31）：130-131.

[8] 苗婉清,何志強(qiáng).氟康唑西替利嗪導(dǎo)致氨茶堿濃度升高的病例分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2015,19（27）：3820-3821.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.34.127

江西 336000 江西省宜春市第二人民醫(yī)院 （潘文波） 宜春市袁州區(qū)柏木衛(wèi)生院（樂春生）