耐藥肺結(jié)核分枝桿菌快速診斷和治療研究進(jìn)展*

王燕平　葉品良　盧振方　陳　歡

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耐藥肺結(jié)核分枝桿菌快速診斷和治療研究進(jìn)展*

王燕平1葉品良2盧振方1陳歡1

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院碩士研究生2013級(成都 610075)；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方劑學(xué)教研室(成都 610075)

摘要：目的綜述近年對耐藥肺結(jié)核快速診斷及治療的研究進(jìn)展。方法查閱國內(nèi)外大量文獻(xiàn)，對耐藥結(jié)核病的診斷及其中西醫(yī)藥治療情況進(jìn)行分析歸納。結(jié)果耐藥肺結(jié)核快速診斷主要依靠分子生物學(xué)檢測；耐藥結(jié)核病化療配合免疫、外科手術(shù)及中西醫(yī)藥結(jié)合治療。結(jié)論分子生物學(xué)檢測提高快速診斷耐藥肺結(jié)核效率，但由于設(shè)備、技術(shù)、費(fèi)用等因素難以普及需進(jìn)一步探索；快速有效治療方法仍在探索階段。

關(guān)鍵詞：耐藥結(jié)核分枝桿菌；快速診斷；治療；綜述

中國是全球結(jié)核病高發(fā)國，位居世界第二[1]，以肺結(jié)核最常見[3]。目前耐藥結(jié)核病發(fā)生率尤為突出。耐藥結(jié)核(DR-TB)指結(jié)核病患者所排痰液中結(jié)核分枝桿菌對一種或多種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性；耐多藥結(jié)核桿菌(MDR-TB)是指患者至少耐利福平、異煙肼兩者[3,4]，耐2 種或2種以上其他抗結(jié)核藥物者另列為：耐HS、RSE多少例或多少株等[5]。其快速診斷及防治是結(jié)核病疫情控制的關(guān)鍵。筆者就此查閱大量文獻(xiàn)作出如下綜述。

1　耐藥結(jié)核桿菌快速診斷方法

約1/5的肺結(jié)核病患者可無任何癥狀，午后低熱>1周,咳嗽、咯痰≥2周或咳血[6]等典型臨床癥狀,結(jié)核性胸膜炎，侵犯支氣管導(dǎo)致肺不張，代償性肺氣腫，肺實(shí)變[7]，支氣管擴(kuò)張明顯形成毀損肺等體征則與耐藥結(jié)核病患者臨床表現(xiàn)無特異性差異。結(jié)核分枝桿菌痰培養(yǎng)用于確診、耐藥監(jiān)測和藥物敏感性試驗(yàn)，是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其耗時(shí)長，不能作為快速診斷手段。

1.1快速培養(yǎng)儀檢測系統(tǒng)BACTEC MGIT960快速培養(yǎng)系統(tǒng)和Bact/ALERT 3D系統(tǒng)均基于液體培養(yǎng)基，通過利用培養(yǎng)管中對培養(yǎng)基中O2和CO2濃度敏感的特殊探測器來判斷是否有細(xì)菌生長。張娟等[8]通過實(shí)驗(yàn)對比BACTECTM MGTM960與羅氏痰培養(yǎng)顯示自動(dòng)檢測系統(tǒng)檢出敏感性與特異性優(yōu)于后者，檢出時(shí)間為4-16d。BacT ALERT3D培養(yǎng)系統(tǒng)，是通過定時(shí)探測特殊感應(yīng)器探測板顏色變化，經(jīng)自動(dòng)化測算后將所得陽性菌液接種于含相應(yīng)濃度抗結(jié)核藥物的培養(yǎng)瓶，用比例法判定藥敏性，該系統(tǒng)保證了結(jié)核菌檢測標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)控，較傳統(tǒng)培養(yǎng)基提高陽性率約10%～15%，1～2周內(nèi)可報(bào)告結(jié)果，減少工作量及保證安全，但依賴特殊培養(yǎng)儀器，價(jià)格昂貴，限制其功能使用及普及[9]。1.2顯微鏡觀察藥物敏感性檢測(microscopic observation drug susceptib ility,MODS )技術(shù)由Cavieds建立，將標(biāo)本接種在24孔細(xì)胞培養(yǎng)板液體培養(yǎng)基中,加入相應(yīng)抗結(jié)核藥后置于特定條件下培養(yǎng)。MTB在培養(yǎng)基中生長會分泌索狀因子，使其呈索狀特征性結(jié)構(gòu)。通過每天鏡下對特征性索狀結(jié)構(gòu)生長的觀測[10]，來確定有無MTB生長及其對藥物的敏感狀態(tài)。若有索狀結(jié)構(gòu)取之進(jìn)行抗酸染色鑒定，呈抗酸桿菌即為陽性；接種40d后仍未觀察到特征性結(jié)構(gòu)則判定為陰性。MODS培養(yǎng)陽性反應(yīng)結(jié)核菌在有抗結(jié)核藥存在的情況下還能生長，則視為已產(chǎn)生耐藥性。有研究表明此法的敏感性和特異性較高[11]，其檢測結(jié)果與傳統(tǒng)羅氏培養(yǎng)和鑒定法結(jié)果符合率為97%[12]，不依賴特殊儀器，成本低，操作安全。但檢測者因長時(shí)間觀察會導(dǎo)致視覺疲勞[13]。

1.3 基于DNA擴(kuò)增(PCR)的檢測方法

1.3.1巢式PCR(也稱套式PCR)用內(nèi)、外兩套引物作兩輪PCR，第二輪PCR是以第一輪PCR的產(chǎn)物作模板，再將擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行測序以檢測其基因情況。有研究結(jié)果表明巢式PCR能準(zhǔn)確、特異地檢測耐RFP的結(jié)核分枝桿菌菌株[14]。1.3.2PCR一單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(PCR—SSCP)其原理是PCR擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)變性后產(chǎn)生兩條互補(bǔ)單鏈，各單鏈的堿基序列不同形成不同的空間構(gòu)象。其單鏈的空間構(gòu)象因某一片段(甚至是單個(gè)堿基的變化)的堿基序列發(fā)生突變或存在多態(tài)性而變化，導(dǎo)致其泳動(dòng)速度改變。凝膠上由不同構(gòu)象DNA片段遷移率不同而顯現(xiàn)不同帶型，再與對比帶型比較，即可判定待測樣品是否存在突變。該法檢測單堿基突變簡便可靠。有研究顯示該法對耐2 種以上藥物的結(jié)核桿菌檢出率較高[15]。本法簡便快速，特異性、敏感性高，價(jià)廉，但技術(shù)要求高。

1.4基于DNA測序技術(shù)的檢測方法

1.4.1DNA直接測序PCR—DNA序列測定簡便、快速，但影響因素較多，只能用于確定有無基因突變而不能確定突變部位和性質(zhì)，目前DNA測序已作為MTB耐藥性測定的金標(biāo)準(zhǔn)。因費(fèi)用昂貴，使其應(yīng)用受限。故該法多作為評價(jià)其他方法的參考方法或與其他方法結(jié)合應(yīng)用。1.4.2焦磷酸測序法該技術(shù)是由Nyren等于1987年發(fā)展起來的一種新型依靠生物發(fā)光進(jìn)行的實(shí)時(shí)DNA測序技術(shù)。鄭瑞娟等[16]運(yùn)用該法檢測四種耐藥結(jié)核菌耐藥性，結(jié)果顯示該法能快速、準(zhǔn)確、高通量檢測結(jié)核分枝桿菌對異煙肼、利福平、阿米卡星、氧氟沙星耐藥性，是一種可對結(jié)核菌多種耐藥性進(jìn)行快速檢測，并獲得精確基因序列資料，操作簡單的方法。但目前該技術(shù)適用于已知的25～30個(gè)核苷酸的短序列測序分析，對長序列測序分析有待進(jìn)一步探索。

1.5基于分子雜交技術(shù)的檢測方法

1.5.1限制性片段長度多態(tài)性分析(restrictionfrag-IEtantlength polymorphism，RFLP)是限制性內(nèi)切酶、核酸電泳、印跡(blot)技術(shù)、探針雜交技術(shù)的綜合應(yīng)用。標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)核菌RFLP分析方法學(xué)已在國際得到廣泛認(rèn)同并采用，使全球范圍內(nèi)結(jié)核分枝桿菌菌株水平鑒定的比較成為可能。

1.5.2DNA芯片檢測DNA芯片檢測是目前分子生物學(xué)最前沿的方法。將多種探針與待測樣本的DNA或RNA進(jìn)行雜交。通過檢測雜交信號強(qiáng)度以獲取樣品分子的數(shù)量和序列信息。該法同時(shí)將大量探針固定于基片上，可一次檢測和分析大量樣品。本法快速、準(zhǔn)確，但芯片制備復(fù)雜，檢測成本高。1.5.3線性探針技術(shù)(Hain Geno-Type@MTBDRplus，簡稱HAIN)將標(biāo)本提取結(jié)核分枝桿菌DNA擴(kuò)增后直接與探針雜交，根據(jù)探針組顯色情況判定是否耐藥。黃玉平等[17]應(yīng)用HAIN對459例涂陽肺結(jié)核患者痰標(biāo)本進(jìn)行快速檢測耐多藥肺結(jié)核研究。顯示HAIN與傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)比較，二者耐藥特異性、靈敏度吻合率高。耗時(shí)≤24h。但需特殊設(shè)備和環(huán)境，操作技術(shù)和防污染措施要求嚴(yán)格，普及應(yīng)用有一定難度。1.6血清蛋白指紋圖譜測定近年國內(nèi)外相關(guān)學(xué)者應(yīng)用蛋白質(zhì)指紋圖譜技術(shù)(PFT)、表面增強(qiáng)激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)(SELDI-TOF-MS)技術(shù)和蛋白芯片技術(shù)進(jìn)行肺結(jié)核診斷研究并初步建立了診斷模型，為蛋白質(zhì)組學(xué)用于結(jié)核病的診斷提供了科學(xué)依據(jù)。方素芳等[18]應(yīng)用該技術(shù)檢測臨床痰培養(yǎng)陽性包含耐藥肺結(jié)核患者的血清蛋白，結(jié)果表明該方法簡便、快速，標(biāo)本用量少，可能成為篩選耐多藥肺結(jié)核的一種新檢查指標(biāo)。

2　耐藥結(jié)核桿菌治療現(xiàn)狀

2.1西醫(yī)治療

2.1.1化療法耐藥結(jié)核病化療分為注射期、非注射期兩個(gè)治療階段，一般耗時(shí)9～18個(gè)月，耗時(shí)長需嚴(yán)格遵守早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程和督導(dǎo)原則。選藥遵守至少應(yīng)包括吡嗪酰胺、一種氟喹諾酮類藥物(推薦高代喹諾酮)、一種注射劑(首選卡那霉素或丁胺卡那霉素)、乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)和環(huán)絲氨酸(如果不能應(yīng)用環(huán)絲氨酸則使用對氨基水楊酸替代)原則，其中吡嗪酰胺的應(yīng)用存在廣泛爭議，因該藥耐藥率已高達(dá)51%[19～22]。

除常規(guī)化療藥物外，SQ109、Quinolones、TMC-207、PA-824、OPC-67683等化療新藥近年處于臨床和臨床前研究。SQ109是乙胺丁醇衍生物的第2代抗菌藥，能明顯改善耐藥結(jié)核菌活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有與異煙肼相當(dāng)?shù)目咕钚?，耐藥突變發(fā)生率低。喹諾酮類通過抑制結(jié)核菌旋轉(zhuǎn)酶阻礙DNA復(fù)制，使DNA降解或死亡。TMC-207是二芳基喹啉類似物，對耐多藥結(jié)核菌有相同抗菌活力，與其他抗感染藥物無交叉耐藥。PA-824屬硝基咪唑吡喃類，用于抗結(jié)核最具代表性與異煙肼活性相當(dāng)?shù)男滤帲淇咕钚詢H表現(xiàn)在結(jié)核菌復(fù)合群，尤其針對非繁殖期結(jié)核菌或持留菌和耐藥菌株，與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性[23]。OPC-67683是一種抑制分枝菌算合成的抑制劑，具有很強(qiáng)的抗結(jié)核菌包括耐藥結(jié)核菌活性[24]。2.1.2介入治療以纖支鏡局部注藥為主，借助纖支鏡，將抗結(jié)核藥物直接注射于受損肺組織局部以提高受侵襲部位抗菌藥物濃度而殺菌，適用于低濃度抗結(jié)核藥耐藥。在此基礎(chǔ)上發(fā)展了經(jīng)胸部X線或CT定位后[25]經(jīng)皮肺穿刺注藥療法及經(jīng)支氣管動(dòng)脈介入給藥等法。

2.1.3化療結(jié)合外科手術(shù)當(dāng)結(jié)核病患者出現(xiàn)經(jīng)4～5種敏感抗結(jié)核藥治療半年至1年后仍排菌、反復(fù)感染、咯血、合并空洞內(nèi)曲霉球等；或除對2～3種很弱的抗結(jié)核藥外的所有抗結(jié)核藥敏感性逐漸下降至耐藥；或活動(dòng)病灶僅局限在肺葉或一側(cè)全肺的上述無嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)慢性基礎(chǔ)疾患或其他并發(fā)癥等[26]可承受手術(shù)者，已越來越建議使用化療結(jié)合手術(shù)進(jìn)行治療。

2.1.4免疫治療患者免疫系統(tǒng)遭受結(jié)核菌及化療藥物破壞，免疫治療常與化療結(jié)合使用，我國目前常用免疫制劑為細(xì)胞因子類、分枝桿菌制劑與胸腺肽等，療效均較為理想。近年，國內(nèi)外正圍繞免疫治療及治療指征、時(shí)機(jī)、療程、藥物選擇、療效評估等多方面深入分析，研發(fā)新型、有效的免疫制劑[27]。2.2中醫(yī)及中西醫(yī)治療現(xiàn)狀中醫(yī)對肺癆主要以“殺蟲”“扶正”為根本治則。殺蟲常選中藥為百部、海浮石、大蒜[28]、黃連；夏枯草、狼毒，貓爪草、苦參，據(jù)報(bào)道能增強(qiáng)感染肺結(jié)核小鼠的免疫力[29]，水車前、貓爪草、苦參有研究表明具有抑菌作用[30]；扶正注重臟腑辨證及陰陽盛衰，常分8型[31]：肺氣虛、肺陰虛、肺陽虛、肺脾兩虛、肺腎陰虛、肝火刑肺、心肺兩虛、陰虧陽損。中醫(yī)治療特色是辨證論治，但不同醫(yī)家遣藥處方不同，主要包括：古方化裁、自擬方、中成藥。研究報(bào)道[32，33]運(yùn)用保真湯加減、八珍散、血府逐瘀湯、加味苓桂術(shù)甘湯、月華丸、百合固金湯、結(jié)核靈片、抗癆保肺丸、保肺丸、地榆稚草湯、肺癆膏、百部丸[34]、海浮石丸[35]、肺癆康[36]、結(jié)核散I+II號、復(fù)方蜈蚣散、蟲草丸、金盾膠囊等，與抗結(jié)核西藥聯(lián)合使用療效值得期待[37]。

3　結(jié)語

耐藥結(jié)核病疫情給抗癆工作帶來新挑戰(zhàn)，其耐藥機(jī)制、診斷、防治等目前尚未取得重大突破。耐藥型致病并無特異性臨床表現(xiàn)，但給患者、醫(yī)療事業(yè)、傳染病防治等帶來極大威脅，故對其能快速診斷，及時(shí)有效防治尤為重要。目前傳統(tǒng)痰培養(yǎng)仍是診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，但耗時(shí)長。分子生物科學(xué)技術(shù)的崛起為快速診斷耐藥結(jié)核病提供研究方向，其中巢式PCR、PCR—SSCP是分子生物檢測手段初期方法，具有操作技術(shù)要求高、易污染等缺點(diǎn)，已少用。其余快速診斷技術(shù)存在設(shè)備昂貴、操作嚴(yán)格或影響因素多等缺點(diǎn)，但檢測效率均較傳統(tǒng)培養(yǎng)法提高。因此，在檢測設(shè)備及技術(shù)等方面有待深入研究，使其能向基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)普及。目前西醫(yī)治療以主流抗結(jié)核藥及聯(lián)合其它療法為主。但化療藥物對患者肝[38]、腎[39]、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)器官均有不同程度損傷，介入及手術(shù)治療等運(yùn)用范圍局限。中醫(yī)臨床不乏中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療耐藥結(jié)核病療效明顯的報(bào)道[40]，但對該病的認(rèn)識及治療紛繁復(fù)雜，未形成高效規(guī)范化治療，仍處于各家學(xué)說，百家爭鳴狀態(tài)。因此，需中西醫(yī)及其他學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者共同努力，進(jìn)一步研究耐藥結(jié)核菌的有效診治方法。

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*基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81173382)，四川省教育廳(No.12ZAO32)

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.05.073

文章編號：1003-8914(2016)-05-0756-03

收稿日期：(本文校對：劉言言2015-04-17)