伊伐布雷定在慢性心力衰竭治療中的應(yīng)用

鐘麗球黎藝毅

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伊伐布雷定在慢性心力衰竭治療中的應(yīng)用

鐘麗球黎藝毅

【摘要】伊伐布雷定是第一個(gè)竇房結(jié)起搏電流(If)選擇特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率。伊伐布雷定與目前臨床常用的減慢心室率藥物β受體阻滯劑不同，其在減慢心率的同時(shí)無負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，不會(huì)引起呼吸道收縮或痙攣及停藥后無反跳現(xiàn)象等不良反應(yīng)，亦不干擾血壓，在慢性心力衰竭治療方面展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】伊伐布雷定;慢性心力衰竭

多項(xiàng)臨床研究驗(yàn)證，心率增快是心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后不佳的預(yù)測因子和獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心率每分鐘增加5次可使心血管病死率及心力衰竭再住院率增加16%［1］，減慢心率有助于優(yōu)化心力衰竭的治療?？梢姡行Э刂菩穆蕦β孕牧λソ呋颊叩囊饬x尤為重要。目前臨床應(yīng)用最廣泛的控制心率藥物β受體阻滯劑因其自身不良反應(yīng)和禁忌證，使其在臨床應(yīng)用中受到一定的限制［2］。伊伐布雷定是一種新型控制心率的藥物，其特異選擇性抑制竇房結(jié)的起搏電流(If)［3］，使起搏細(xì)胞動(dòng)作電位舒張期去極延緩而減慢心率。近期多項(xiàng)臨床研究表明伊伐布雷定能減少心力衰竭或心血管原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，改善心力衰竭患者遠(yuǎn)期預(yù)后，并顯示出良好的安全性。2005年伊伐布雷定在歐洲獲準(zhǔn)上市用于心力衰竭和心絞痛治療，2015年4月該藥先后在美國及我國上市，宣布批準(zhǔn)伊伐布雷定用于慢性心力衰竭的治療，以減少心力衰竭惡化而住院的風(fēng)險(xiǎn)［2］。本文對伊伐布雷定在慢性心力衰竭治療中的作用及進(jìn)展綜述如下。

1　伊伐布雷定的作用機(jī)制、藥理學(xué)特性

1.1作用機(jī)制正常生理狀態(tài)下，竇房結(jié)的自主節(jié)律最快，因而決定著整個(gè)心臟的節(jié)律。在靜息狀態(tài)下，細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，竇房結(jié)起搏細(xì)胞能夠自發(fā)地產(chǎn)生緩慢的舒張期去極化。自發(fā)舒張期去極化由4個(gè)離子通道共同產(chǎn)生: Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL通道。If電流是心臟動(dòng)作電位4期內(nèi)向電流，內(nèi)流離子主要是Na+，也有K+參與，是竇房結(jié)的主要起搏電流。If通道決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，因此其控制著連續(xù)動(dòng)作電位間隔。伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率。

1.2藥理學(xué)特性伊伐布雷定為選擇性特異性If電流抑制劑，對竇房結(jié)有選擇性作用。其作用機(jī)制決定其在減慢心率的同時(shí)無負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，不會(huì)引起呼吸道收縮或痙攣及停藥后無反跳現(xiàn)象等不良反應(yīng)，亦不干擾血壓。伊伐布雷定口服給藥后，在空腹條件下約1 h內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度，絕對口服生物利用度約40%，食物延遲吸收約1 h和增加血漿暴露20%～40%，因此，伊伐布雷定應(yīng)進(jìn)餐服用。該藥主要通過CYP3A4代謝，在血漿中的消除半衰期為2 h，有效半衰期為11 h，腎臟消除率為70 ml/min，代謝物最終通過糞便和尿排泄。輕度肝功能損害或肌酐清除率高于15 ml/min的腎功能不全患者，均不需調(diào)整伊伐布雷定給藥劑量;嚴(yán)重肝功能不全患者，禁用該藥。

2　伊伐布雷定在慢性心力衰竭應(yīng)用中臨床研究

2.1SHIFT研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的大型研究，共納入了6 505名中、重度心力衰竭(通常由缺血引起)、LVEF≤35%以及心率高于70次/min的患者在其慢性心力衰竭的常規(guī)治療(包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑、利尿劑以及醛固酮拮抗劑)基礎(chǔ)上隨機(jī)接受伊伐布雷定或安慰劑治療，以心血管死亡或心力衰竭加重住院為主要復(fù)合終點(diǎn)事件，平均隨訪23個(gè)月［4］。伊伐布雷定組最終研究結(jié)果:伊伐布雷定治療組使心率從80次/min的基線值平均減少15次/min，安慰劑組同比僅減少5次/min;主要復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡或心力衰竭加重住院)治療組較安慰劑組相對風(fēng)險(xiǎn)減少18%［風(fēng)險(xiǎn)比: 0.82，95% CI (0.75～0.90)，P＜0.01］，其中心力衰竭加重住院率治療組較安慰劑組減少26%［住院率比: 0.74，95% CI(0.66～0.83)，P＜0.01］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明在現(xiàn)有指南推薦的心力衰竭基礎(chǔ)治療上加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步減少心力衰竭患者的心血管病死率及心力衰竭惡化再住院率，同時(shí)也證實(shí)了心率是心力衰竭患者的危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)加以重視。

2.2Bagriy等［5］研究為一項(xiàng)前瞻性、開放性的單中心研究，這項(xiàng)研究共納入69例慢性收縮性心力衰竭的患者，隨機(jī)分為伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛治療組(n=33)和卡維地洛單獨(dú)治療對照組(n=36)，納入研究患者基礎(chǔ)治療中ACEI使用率為88%，利尿劑為86%，抗血小板藥物為91%，他汀類藥物為90%。治療組接受初始劑量伊伐布雷定5 mg，2次/d，聯(lián)合卡維地洛3.125 mg，2次/d治療，對照組接受初始劑量卡維地洛3.125 mg，2次/d單獨(dú)治療。2組卡維地洛均為每2周增加一次劑量，直至最大劑量25 mg，2次/d。治療組伊伐布雷定可增加至最大劑量7.5 mg，2次/d。2組平均治療時(shí)間為5個(gè)月。結(jié)果顯示:伊伐布雷定治療組最終平均靜息心率較對照組明顯降低［分別為(61.6±3.1)次/min、(70.2±4.4)次/min，P＜0.05］，同時(shí)伴隨著靜息心率的下降，伊伐布雷定治療組患者6 min步行試驗(yàn)的步行距離以及左心室射血分?jǐn)?shù)比對照組明顯增加，2組參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且在整個(gè)研究過程中，伊伐布雷定治療安全性和耐受性良好。該研究提示卡維地洛聯(lián)合伊伐布雷定治療較卡維地洛單獨(dú)治療可使心力衰竭患者獲得更低的靜息心率，隨著靜息心率的進(jìn)一步降低，患者獲得更好的運(yùn)動(dòng)耐量。因此，本研究同樣證實(shí)了在標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，能進(jìn)一步改善心力衰竭患者預(yù)后。

2.3Ordud等［6］研究是一項(xiàng)關(guān)于伊伐布雷定治療對心力衰竭患者心肌生物標(biāo)志物影響的研究，該研究共納入99名、平均年齡(65.81±10.20)歲、LVEF均＜35%、心功能NYHAⅡ～Ⅲ級以及靜息心率＞70次/min的心力衰竭患者，在最佳心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為伊伐布雷定治療組和安慰劑對照組，平均隨訪6個(gè)月，觀察2組患者基線及隨訪結(jié)束時(shí)血清NT-proBNP，CA-125和胱抑素C水平的差異。結(jié)果顯示:伊伐布雷定治療組心率較對照組明顯下降［分別為: (84.10±8.76)、(68.36±8.32)次/min、(84.51±10)、(80.40±8.3)次/min］，伴隨著心率下降，治療組血清胱抑素C、CA-125及NT-proBNP水平較對照組明顯下降，其中治療組胱抑素C、CA-125及NT-proBNP的水平治療前后變化分別為(2.10±0.73) mg/L、(1.50±0.44) mg/L、(30.09±21.08) U/ml、(13.22±8.51) U/ml、(1 353.02±1 453.77) pg/ml、(717.81±834.76) pg/ml，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)?？梢?，慢性收縮性心力衰竭患者在最佳標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步降低心力衰竭患者血清中清胱抑素C、CA-125及NT-proBNP水平，提示伊伐布雷治療可改善患者心功能。

3　伊伐布雷定安全性研究及藥物間相互作用

3.1伊伐布雷定安全性研究在目前的臨床試驗(yàn)研究及現(xiàn)有的臨床應(yīng)用過程中，伊伐布雷定顯示出良好的安全性與耐受性。Urbanek等［7］研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、單中心、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)，共納入40例患者(20例哮喘和20例慢性阻塞性肺疾病)，研究顯示伊伐布雷定治療組的心率較安慰劑組顯著降低，5%患者出現(xiàn)視覺癥狀(均為治療組)，2組患者早晨和傍晚呼氣峰流速以及呼氣峰流速晝夜變化無顯著性差異?？梢姡练ゲ祭锥ㄔ谛牧λソ吆喜⑾蚵宰枞苑渭膊』颊叩闹委熤酗@示出較好的耐受性。SHIFT一個(gè)亞組分析結(jié)果得出:心動(dòng)過緩及視覺障礙為伊伐布雷定常見不良反應(yīng)，其發(fā)生率與患者年齡無關(guān)［8］。Zugck等［9］研究結(jié)果顯示:僅2.9%接受伊伐布雷定治療的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其最常見的不良反應(yīng)為心動(dòng)過緩(基線心室率＜75次/min患者占主要)，其次為視覺癥狀(如光幻視)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(如頭痛、眩暈)，這些情況大多輕微，一般減量或停藥后癥狀減輕或可逆。Camm等［10］研究了伊伐布雷定對心臟電生理參數(shù)的影響，結(jié)果顯示:伊伐布雷定可顯著降低心率，平均QT間期增加，測量QT間期及竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間明顯增加，而QTc、PR、QRS間期無明顯變化，心房、房室結(jié)、希氏-浦肯野系統(tǒng)、心室的傳導(dǎo)性和不應(yīng)期也不受影響，整個(gè)研究過程伊伐布雷定的耐受性良好，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。此外，相關(guān)臨床研究證實(shí)伊伐布雷定因其特殊作用機(jī)制而無顯著降低血壓的作用［11，12］，使心力衰竭合并低血壓或使用β受體阻滯劑導(dǎo)致低血壓的患者有了一種新的選擇和替代藥。

3.2藥物間相互作用由于伊伐布雷定主要通過CYP3A4代謝，Savelieva等［11］研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4抑制劑增加其血漿濃度而CYP3A4誘導(dǎo)劑減低其血漿濃度，增加血漿濃度可能加重心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)障礙。因此，伊伐布雷定應(yīng)避免與強(qiáng)CYP3A4抑制劑如唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物合用，如確需合用則應(yīng)注意調(diào)整劑量。中度CYP3A4抑制劑如維拉帕米、地爾硫卓及西柚汁等也可增加伊伐布雷定血藥濃度，合用時(shí)也應(yīng)注意調(diào)整劑量。CYP3A4誘導(dǎo)劑如圣約翰草提取物或巴比妥類藥物則降低該藥的活性［13］。臨床研究還發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定與質(zhì)子泵抑制劑、辛伐他汀、地高辛、華法林以及二甲雙胍等藥物合用時(shí)不存在明顯相互作用，無需劑量調(diào)整。

4　指南推薦

2012年歐洲心臟協(xié)會(huì)(ESC)心力衰竭指南［14］以及2014年中國心力衰竭治療指南［15］均推薦伊伐布雷定作為心力衰竭治療的一種新藥，也是指南主要修訂要點(diǎn)之一。這兩個(gè)指南推薦伊伐布雷定的適應(yīng)癥為使用ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/min，并持續(xù)有癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ)，可加用伊伐布雷定(Ⅱa類，B級)，或不能耐受β受體阻滯劑、心率≥70次/min的有癥狀患者，也可使用伊伐布雷定(Ⅱb類，C級)。

5　臨床應(yīng)用說明

5.1使用該藥時(shí)推薦起始劑量為5 mg/次，2次/d，用藥3～4周后，根據(jù)治療效果及患者耐受，可增加至7.5 mg/次，2次/d。如在治療期間，靜息心率減少持續(xù)低于50次/min，或患者出現(xiàn)心動(dòng)過緩的癥狀如頭暈、乏力或低血壓，劑量應(yīng)調(diào)整至2.5 mg/次，2次/d。75歲以上老年患者應(yīng)采取較低的起始劑量，建議從2.5 mg/次，2次/d開始用起，后根據(jù)需要增加劑量。兒童、青少年患者因缺乏安全性和有效性的數(shù)據(jù)，因此不推薦應(yīng)用于兒童及青少年患者。目前暫無關(guān)于伊伐布雷定用于妊娠期女性的數(shù)據(jù)，相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)顯示其會(huì)導(dǎo)致胚胎-胎兒毒性和致畸胎性表現(xiàn)如心臟畸形，室間隔缺損等，并可轉(zhuǎn)移至乳汁中，因此禁用于妊娠期及哺乳期女性。

5.2藥物過量處理過量可能導(dǎo)致嚴(yán)重和延長心動(dòng)過緩。當(dāng)出現(xiàn)心動(dòng)過緩與嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)事件時(shí)，可能需要短暫心臟起搏。對癥支持治療，包括靜脈使用阿托品或異丙腎上腺素等。

綜上所述，伊伐布雷定可顯著改善心力衰竭患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后，患者治療耐受性好，其在減慢心率的同時(shí)無負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，不會(huì)引起呼吸道收縮或痙攣及停藥后無反跳現(xiàn)象等不良反應(yīng)，亦不干擾血壓。因此，對于心肌收縮力下降的心力衰竭患者、心力衰竭合度并哮喘、COPD急性加重期、心力衰竭合并低血壓或不能耐受β受體阻滯劑引起的低血壓患者可以使用伊伐布雷定來代替β受體阻滯劑。此外，對于已使用指南推薦最大劑量β受體阻滯劑而心力衰竭癥狀控制仍不滿意的患者也可加用伊伐布雷定以進(jìn)一步改善預(yù)后。2015年伊伐布雷定獲準(zhǔn)在國內(nèi)上市，其能否取代β受體阻滯劑作為首選控制心率藥物，仍需國內(nèi)外大量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

1吳龍梅，李俊峽.心力衰竭患者的心率管理.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6:239-240.

2 Ko DT，Hebert PR，Coffey CS，et al.Beta-bloker therapy and symptoms of depression，fatigue and sexual dysfunction.JAMA，2002，288:351-357.

3DiFrancesco D.If inhibition: a novel mechanism of action.Eur Heart J Suppl，2003，5:19-25.

4Bohm M，Swedberg K，Komajda M，et al.Heart rate as a risk factor inchronic heart failure (SHIFT) : the association between heart rate andoutcomes in a randomised placebo-controlled trail.Lancet，2010，376: 886-894.

5 Bagriy AE，Schukina EV，Samoilova OV，et，al.Addition of Ivabradine to β-Blocker Improves Exercise Capacity in Systolic Heart Failure Patients in a Prospective，Open-Label Study.Adv Ther，2015，32:108-119.

6 Ordud S，Yildiz BS，Alihanoglu YI，et al.Effects of vabradine therapy on heart failure biomarkers.Cardiology Journal，2015，3:1-13.

7 Urbanek I，Kaczmarek K，Cygankiewicz I，et，al.Risk-benefit assessment of ivabradine in the treatment of chronic heart failure.Drug Healthc Patient Saf，2014，6: 47-54.

8 Tardif JC，O’Meara E，Komajda M，et al.Effects of selective HR reduction with Ivabradine on left ventricular remodeling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy.Eur Heart J，2011，32: 2507-2515.

9Zugck C，Martinka P，Stckl G.Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice.Adv Ther，2014，31:961-974.

10Camm AJ，Lau CP.Electxophysiologlcaleffects of asingle intravenous aclminis-tration of ivabradine in adult patients with normal baseline eI-ectrophysiology.Drugs R D，2003，4:83-89.

11Savelieva I，Camm AJ.If inhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety.Drug Saf，2008，31:95-107.

12 Pichler P，Pichler-Cetin E，Vertesich M.Ivabradine versus metoprolol for heart rate reduction before coronary computed tomography angiography.Am J Cardiol，2012，15，109:169-173.

13 Ortolés AI，Terleira A，Calvo A，et al.Effects of Hypericum perforatum on ivabradine pharmacokinetics in healthy volunteers: an open-label，pharmacokinetic interaction clinical trial.J Clin Pharmacol，2006，46: 1188-1194.

14European Society of Cardiology.2012 ESC Guidelines for the diagnosis and treat-ment of acute and chronic heart failure.Eur J Heart Fail，2012，14:803-869.

15中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).2014中國心力衰竭診斷和治療指南.中華心血管病雜志，2014，42: 98-122.

·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－25)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.042

【中圖分類號】R 541.61

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 05－0756－03

作者單位: 537000廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部(鐘麗球)，心血管內(nèi)科(黎藝毅)