逐瘀豁痰法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療新型隱球菌性腦膜炎臨床分析

李昀澤　顧錫鎮(zhèn)　李繼民

(江蘇省中醫(yī)院腦病中心，江蘇　南京　210029)

逐瘀豁痰法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療新型隱球菌性腦膜炎臨床分析

李昀澤顧錫鎮(zhèn)李繼民1

(江蘇省中醫(yī)院腦病中心，江蘇南京210029)

【摘要】目的回顧性分析12例新型隱球菌性腦膜炎的臨床資料，探究逐瘀豁痰法在新型隱球菌性腦膜炎治療中的作用。方法對(duì)2011—2014年期間在江蘇省中醫(yī)院腦病中心、江蘇省南京市腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)臨床和病原學(xué)確診的12例新型隱球菌性腦膜炎患者的臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果12例中8例應(yīng)用逐瘀豁痰法，兩性霉素B聯(lián)合氟康唑靜脈滴注，兩性霉素B鞘內(nèi)注射，后續(xù)以氟康唑口服維持治療，臨床統(tǒng)計(jì)有效率87.5%。結(jié)論新型隱球菌性腦膜炎常隱襲起病，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可鑒別診斷，臨床常采用兩性霉素B和氟康唑治療，運(yùn)用逐瘀豁痰法可有效抑制隱球菌生長(zhǎng)，預(yù)防藥物不良反應(yīng)，改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】腦膜炎,隱球菌性；中西醫(yī)結(jié)合療法

新型隱球菌性腦膜炎多見于青壯年，是由新型隱球菌感染腦膜或腦實(shí)質(zhì)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的亞急性或慢性炎性疾病。新型隱球菌性腦膜炎起病隱匿，臨床常見頭痛，惡心，嘔吐，發(fā)熱，癲癇發(fā)作等癥狀。新型隱球菌屬條件致病菌，以孢子或酵母菌形態(tài)被宿主吸入，正常人群感染隱球菌可局限于肺部，處于潛伏或冬眠狀態(tài)，激活后入血引起隱球菌器官感染，每年約62.4萬人因?yàn)楸静∷劳鯷1]。我們回顧性分析確診的新型隱球菌性腦膜炎12例患者，對(duì)其臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療等情況進(jìn)行分析，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1一般資料納入2011—2014年江蘇省中醫(yī)院腦病中心、江蘇省南京市腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的12例經(jīng)病原學(xué)確診的新型隱球菌性腦膜炎患者，男10例，女2例；年齡19～61歲，平均(37.33±12.69)歲；有帶狀皰疹史2例，有肺鱗癌放療術(shù)后1例，有肝炎病史2例；務(wù)農(nóng)者5例，職員2例，教師1例，無業(yè)4例，未見有鴿禽飼養(yǎng)史者。

1.2臨床表現(xiàn)本組病例多為亞急性起病，就診前病程為3 d～4個(gè)月。首發(fā)癥狀見頭痛12例，發(fā)熱8例，體溫波動(dòng)于37.4～38.5 ℃，惡心嘔吐11例，嘔吐胃內(nèi)容物，意識(shí)障礙4例，表現(xiàn)為意識(shí)不清，言語紊亂，躁動(dòng)不安，反應(yīng)遲鈍，顱神經(jīng)損害3例，腦膜刺激征陽性12例。

1.3輔助檢查

1.3.1腦脊液檢查12例腦脊液壓力均升高(300～700 cmH2O)，抗結(jié)核抗體、腺苷脫氨酶、γ-干擾素均未見異常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)均升高(30～140/μL)，免疫球蛋白G(IgG)升高(38.2～225.0 mg/L)4例，腦脊液蛋白升高(0.41～509 g/L)7例，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)(24～130)×106個(gè)/L，腦脊液氯離子下降(109.2～118.7 mmol/L)6例，12例腦脊液均查到新型隱球菌(2～500個(gè)/μL，伴出芽)。

1周后復(fù)查腦脊液，腦脊液蛋白0.41～0.51 g/L，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)：(32～112)×106個(gè)/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：25～48/μL，2例腦脊液查到新型隱球菌(3～5個(gè)/μL，伴出芽)。

2周及以上復(fù)查，1例腦脊液查到新型隱球菌(1個(gè)/μL，伴出芽)。

1.3.2影像學(xué)檢查12例均行頭顱MR檢查，頭顱MR異常3例，1例表現(xiàn)右側(cè)尾狀核腔隙性梗死，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、額顳頂葉腦白質(zhì)缺血；1例表現(xiàn)左側(cè)基底節(jié)腔隙性腦梗死，兩側(cè)半卵圓中心、放射冠缺血性改變，右頂皮下異常信號(hào)；1例增強(qiáng)表現(xiàn)兩側(cè)小腦軟腦膜強(qiáng)化伴腦實(shí)質(zhì)內(nèi)異常信號(hào)。胸部CT異常3例，1例表現(xiàn)左下肺病變伴左側(cè)肺門增大；1例表現(xiàn)右下肺多發(fā)性結(jié)節(jié)伴小空洞；1例表現(xiàn)為炎癥。

1.4治療方法

1.4.1西醫(yī)治療本組4例確診后自動(dòng)出院[含艾滋病病毒(HIV)抗體陽性3例]，未應(yīng)用抗真菌治療。其余8例在院期間聯(lián)合應(yīng)用氟康唑(PFIZER PGM，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100009)和兩性霉素B(AmB，華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020284)治療。兩性霉素B首劑5 mg/d靜脈滴注，0.05～0.1 mg加地塞米松(天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020514)鞘內(nèi)注射，靜脈滴注劑量每日增加5 mg，鞘內(nèi)注射劑量每3 d增加0.5 mg，至1 mg維持，氟康唑(Flu)200～400 mg/d，每7 d復(fù)查腰穿，至腦脊液細(xì)胞學(xué)正常時(shí)，改予氟康唑200 mg口服治療。病程中常規(guī)給予降顱壓，促神經(jīng)修復(fù)，保肝，防止腎臟損害，補(bǔ)鉀，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等治療。

1.4.2中醫(yī)治療根據(jù)患者頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐，或兼意識(shí)障礙，辨病屬中醫(yī)學(xué)頭痛、嘔吐范疇，病機(jī)為外感邪毒基礎(chǔ)上內(nèi)蘊(yùn)濕熱，痰瘀互結(jié)，上擾腦絡(luò)致經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)，癥見顱神經(jīng)損傷，又因使用組織脫水劑耗竭傷陰，抗真菌藥苦寒?dāng)∥?，因此需采用逐瘀豁痰法治療，給予醒腦靜注射液(無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32020563)豁痰開竅，配伍血塞通(昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026438)、丹紅注射液(菏澤步長(zhǎng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026866)逐瘀通絡(luò)。

2結(jié)果

2.1診斷與鑒別12例中6例曾被誤診，其中1例誤診為結(jié)核性腦膜炎，1例誤診為化膿性腦膜炎，2例誤診為病毒性腦膜炎，1例誤診為靜脈竇血栓形成，1例誤診為炎性脫髓鞘腦病。

2.2轉(zhuǎn)歸情況8例患者經(jīng)規(guī)范足療程治療后隨訪3個(gè)月，治愈4例(50.0%)，臨床癥狀消失，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查未查到新型隱球菌；好轉(zhuǎn)3例(37.5%)，臨床癥狀消失，查到新型隱球菌<1/μL，不伴出芽。有效率87.5%，治療效果良好。自動(dòng)出院4例患者均死亡。

3討論

新型隱球菌性腦膜炎在正常人群中的發(fā)病率為0.15%，合并HIV病毒感染者發(fā)病率可高達(dá)5%～30%[2-3]，多隱襲起病，臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、影像學(xué)檢查常無特異性表現(xiàn)，易與結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎等38種其他疾病相混淆[4]。因新型隱球菌可經(jīng)蛛網(wǎng)膜和血管周圍的組織侵入腦實(shí)質(zhì)形成肉芽腫，傳統(tǒng)腦脊液墨汁染色或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)隱球菌陽性率僅為42.86%[5]，且受墨汁質(zhì)量、觀察細(xì)致程度等影響。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查因病原體收集集中、莢膜難以染色易辨別等因素，檢出率達(dá)84%～100%，臨床實(shí)用性高，可作為鑒別診斷主要方法。艾滋病等免疫缺陷病，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑、癌癥化療術(shù)后也可協(xié)助診斷本病，但不可作為確診依據(jù)[6]。

新型隱球菌毒力因子為莢膜多糖和黑色素，可逃脫宿主免疫、抵抗兩性霉素B等作用于細(xì)胞壁藥物的破壞，黑色素合成底物為多巴胺，在大腦中含量較高，且腦脊液中缺乏抗體及補(bǔ)體激活系統(tǒng)，因此隱球菌極易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可通過單核細(xì)胞吞噬作用以“木馬機(jī)制”穿越血腦屏障。目前治療藥物主要有兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、氟康唑，兩性霉素B脂質(zhì)體可選用。Perfect J R主張聯(lián)合用藥，防止耐藥性生成[7]。

兩性霉素B為最常用的多烯類抗真菌藥，可結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，使細(xì)胞表面形成孔洞，增加膜對(duì)K+、核苷酸、氨基酸的通透性，消滅真菌，但該藥不易透過血腦屏障，靜脈滴注時(shí)腦脊液中藥濃度僅為血藥濃度的2%～3%，血腦屏障的損傷也并不能影響腦脊液中藥物濃度。采用鞘內(nèi)注射AmB 2次/周，控制有效。Flu可抑制真菌的細(xì)胞色素而損傷細(xì)胞膜，影響細(xì)胞穩(wěn)定性，易通過血腦屏障，抗菌活性為AmB的10～100倍。兩藥配合使用，不良反應(yīng)主要包括肝腎毒性、電解質(zhì)紊亂及注射區(qū)域疼痛等，糖皮質(zhì)激素可減輕不良反應(yīng)，控制癥狀，但會(huì)加重低血鉀。

運(yùn)用逐瘀豁痰法，使用醒腦靜注射液配伍血塞通、丹紅注射液聯(lián)合西藥治療新型隱球菌性腦膜炎，顯著改善疾病預(yù)后。醒腦靜注射液為傳統(tǒng)方藥安宮牛黃丸改制，主要成分包括麝香、冰片、郁金、梔子，具有醒腦開竅、清熱解毒等作用。臨床應(yīng)用中醒腦靜可透過血腦屏障，誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶提高血腦屏障生理性通透性，抑制N-甲基D-天冬氨酸受體數(shù)量減輕腦損傷，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)減輕腦水腫[8]。血塞通注射液主要成分為三七總皂苷，可穩(wěn)定血腦屏障，可降低腦血管阻力，其中單體人參皂苷Rb1可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，并通過提高肝組織及血清超氧化物歧化酶含量修復(fù)肝臟損傷。丹紅注射液可降低腦毛細(xì)血管通透性，其中所含隱丹參酮、丹參酮ⅡB等成分也有較強(qiáng)的抑菌作用。

以上可看出，逐瘀豁痰法能協(xié)同增效西藥作用，緩解臨床癥狀，預(yù)防藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，是治療新型隱球菌性腦膜炎有效方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：董軍杰)

doi:10.3969/j.issn.1002-2619.2016.04.021

作者簡(jiǎn)介：李昀澤(1990—)，男，住院醫(yī)師，碩士。從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的研究。

【中圖分類號(hào)】R515.202.5;R519;R519.4;R522.058

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2016)04-0551-03

(收稿日期：2014-08-06)

1江蘇省南京市腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京210029