精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀

景鵬舉 綜述,王建民,王勇平 審校

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州 730000)

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·綜 述·

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀

景鵬舉 綜述,王建民,王勇平△審校

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州 730000)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)； 組學(xué)； 大數(shù)據(jù)

隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展及人們對健康的更高層次的認(rèn)識和要求，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)運而生，并迅速席卷全球。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。

NIH對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是考慮到每個人基因、環(huán)境和生活方式等個體化差異的用于疾病預(yù)防和治療的新興醫(yī)療方式”。簡言之，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是依據(jù)個體的差異(遺傳與環(huán)境)，制訂相應(yīng)的疾病預(yù)防和治療方案。

加州理工學(xué)院的David Baltimore對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)做了這樣的解讀“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的愿景主要是由兩項重要技術(shù)——DNA測序和基因組技術(shù)來驅(qū)動的”。

中國科學(xué)院院士、生物信息學(xué)家陳潤生先生表示，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有兩個重要的基石，一是以基因組為代表的組學(xué)研究的研究及發(fā)展，包括基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等，以及與此相伴隨的大數(shù)據(jù)研究；二是在了解組學(xué)知識的基礎(chǔ)上，打通基因型和表型的關(guān)聯(lián)，其中重要的工具就是生物信息學(xué)。“當(dāng)前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是大數(shù)據(jù)與組學(xué)兩大科學(xué)前沿的交匯”[1]。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究內(nèi)容及目標(biāo)

2.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心目標(biāo)就是個體化治療 目前，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還沒有一個明確的定義，但其主旨還是個體化醫(yī)療。主要體現(xiàn)在以下3個方面：第一，隨著各學(xué)科技術(shù)的快速發(fā)展，可以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療；第二，依據(jù)基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組的信息和影像學(xué)診斷，進(jìn)行精細(xì)的個體化分類，實現(xiàn)對個體發(fā)生的癌癥的生長速度、惡性行為、轉(zhuǎn)移潛能和預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，第三，實現(xiàn)基于個體化分型的個體化治療，做到“量體裁衣”[2]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的成功依賴于精確的診斷技術(shù)，而綜合分析遺傳學(xué)變異的新一代測序技術(shù)給非常復(fù)雜的、有多種遺傳組分的疾病(比如癌癥)帶來了希望[3]。它可以詳細(xì)分析腫瘤標(biāo)本中的癌癥相關(guān)基因，并通過腫瘤中的基因突變信息，結(jié)合病患自身癌細(xì)胞獨特的基因特征進(jìn)行確診并選定對患者最有效的用藥方案。

2.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的短期目標(biāo)：癌癥治療 “癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是在基因組測序和大數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上開展的癌癥的精準(zhǔn)診斷、預(yù)防、治療和護(hù)理的全新模式，以期達(dá)到提升目前癌癥診療水平的目的”[4]。癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要集中于靶向治療、免疫治療、細(xì)胞治療等生物治療及合理用藥的個體化治療研究。

2.2.1 癌癥的靶向治療 靶向治療有靶器官、靶細(xì)胞及靶分子等的治療，腫瘤分子靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異性相結(jié)合的抗體、配體等，達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼╗5]。以不斷發(fā)展的診斷技術(shù)，可以將癌癥分成亞型、亞亞型等，從而指導(dǎo)癌癥分子靶向治療藥物的研發(fā)及應(yīng)用。

2.2.2 利用組學(xué)等對其進(jìn)行個體化治療 癌癥是由環(huán)境和遺傳等多種因素共同作用的，而由于基因組的不同，常常導(dǎo)致不同患者對藥物的敏感性不同，故在對癌癥患者施治前先對其進(jìn)行基因組的分析，從而達(dá)到對其進(jìn)行個體化治療的目的。

2.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的長期目標(biāo)：健康管理或疾病預(yù)防 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的下一步計劃是將加大科研發(fā)展，從而提升對疾病風(fēng)險評估、疾病機(jī)制把握及許多疾病最佳治療方案的預(yù)測，這對擴(kuò)大精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在健康和衛(wèi)生保健等諸多領(lǐng)域帶來益處。該計劃將鼓勵和支持新一代的科學(xué)家開發(fā)創(chuàng)造性的新方法來檢測、測量和分析范圍廣泛的生物醫(yī)學(xué)信息—包括分子、基因、細(xì)胞、臨床、行為、生理和環(huán)境參數(shù)。這使得未來許多可能的應(yīng)用出現(xiàn)：今天的血液計數(shù)可能被數(shù)以百計的不同類型的免疫細(xì)胞普查所取代；醫(yī)療移動設(shè)備科實現(xiàn)實時提供檢測血糖、血壓和心臟節(jié)律等方面的數(shù)據(jù)；基因型可能會揭示特定的基因變異，從而為特定的疾病提供保護(hù)；對糞便的取樣可識別導(dǎo)致肥胖的腸道微生物。另外，血液檢測也可檢測出癌癥早期出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞或腫瘤DNA。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與大數(shù)據(jù)及組學(xué)

3.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與大數(shù)據(jù) 健康科學(xué)的發(fā)展，是從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，到個體化醫(yī)學(xué)，再到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。其本質(zhì)是從診斷治療到健康保障的轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)是組學(xué)(基因組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組、蛋白質(zhì)組、免疫組等)和大數(shù)據(jù)、基因型與表型的關(guān)聯(lián)。

3.1.1 大數(shù)據(jù)概念 大數(shù)據(jù)在1989年由Gartner提出，2008年，Gartner將大數(shù)據(jù)進(jìn)一步升級為高級分析。大數(shù)據(jù)是指無法在一定時間內(nèi)用傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫軟件對其內(nèi)容進(jìn)行抓取、管理和處理的數(shù)據(jù)集合[6]。它通過全面分析患者特征數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)，然后比較多種干預(yù)措施的有效性，可以找到針對特定患者的最佳治療途徑。研究表明，對同一患者來說，醫(yī)療服務(wù)提供方不同，醫(yī)療護(hù)理方法和效果不同，成本上也存在著很大的差異。精準(zhǔn)分析包括患者體征數(shù)據(jù)、費用數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)在內(nèi)的大型數(shù)據(jù)集，可以幫助醫(yī)生確定臨床上最有效和最具有成本效益的治療方法。

3.1.2 大數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用 隨著分子生物學(xué)和高通量基因測序技術(shù)的發(fā)展,促進(jìn)基因組學(xué)及基因組后的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、脂類組學(xué)、糖類組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等多種“組學(xué)”進(jìn)步，它們產(chǎn)生了海量的大數(shù)據(jù)，為社會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了豐富的數(shù)據(jù)源[6]。

大數(shù)據(jù)的收集與分析將會促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展：(1)醫(yī)療護(hù)理系統(tǒng)利用大數(shù)據(jù)實現(xiàn)比較效果研究，將有可能減少過度治療，或者治療不足。(2)臨床決策支持系統(tǒng)(DSS)可以提高工作效率和診療質(zhì)量。目前的臨床決策支持系統(tǒng)分析醫(yī)生輸入的條目，比較其與醫(yī)學(xué)指引不同的地方，從而提醒醫(yī)生防止?jié)撛诘腻e誤，如藥物不良反應(yīng)。在美國Metropolitan兒科重癥病房的研究中，兩個月內(nèi)，臨床決策支持系統(tǒng)就削減了40%的藥品不良反應(yīng)事件數(shù)量。(3)大數(shù)據(jù)還可以實現(xiàn)患者的遠(yuǎn)程監(jiān)控，從對慢性患者的遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)，并將分析結(jié)果反饋給監(jiān)控設(shè)備，從而確定今后的診療方案。(4)大數(shù)據(jù)也可以應(yīng)用于疾病的預(yù)防。在患者檔案方面應(yīng)用大數(shù)據(jù)作高級分析可以確定哪些人是某類疾病的易感人群。通過對大型數(shù)據(jù)集(例如基因組數(shù)據(jù))的分析發(fā)展個性化治療。這一應(yīng)用考察遺傳變異、對特定疾病的易感性和對特殊藥物反應(yīng)的關(guān)系，然后在藥物研發(fā)和用藥過程中考慮個人的遺傳變異因素。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)平臺屬于大數(shù)據(jù)平臺，它將是一個高度集成的數(shù)據(jù)庫與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)平臺不僅要實現(xiàn)分子、環(huán)境、行為、社會和臨床數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫的整合或建立，更需要考慮如何在各種數(shù)據(jù)庫之間建立起高度的聯(lián)結(jié)。

3.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與組學(xué) 西方科學(xué)從“點”到“面”到“系統(tǒng)”的思維認(rèn)識上的“相位移動”，而組學(xué)技術(shù)無疑是實現(xiàn)這種“相位移動”的最為有效的科學(xué)工具。

人們發(fā)現(xiàn)單純研究某一方向(基因組，蛋白質(zhì)組，轉(zhuǎn)錄組等)無法解釋全部生物醫(yī)學(xué)問題，科學(xué)家就提出從整體的角度出發(fā)去研究人類組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)、基因、蛋白及其分子間的相互作用，通過整體分析反映人體組織器官功能和代謝的狀態(tài)，為探索人類疾病的發(fā)病機(jī)制提供新思路。

藥物進(jìn)入人體后，從藥物代謝到藥物起效的過程中，很多基因都會涉及并導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個體差異。藥品不良反應(yīng)發(fā)生率大約在10%，且具有較高的病死率，同時消耗大量的醫(yī)療保健資源[7]。而藥物基因組學(xué)的出現(xiàn)，大大地提高了藥物個體化臨床應(yīng)用的水平。藥物基因組學(xué)作為一門新興學(xué)科，致力于研究藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運和藥物靶分子的基因多態(tài)性與藥物作用，包括療效和不良反應(yīng)之間的關(guān)系。其將在藥學(xué)研究中，特別藥物作用機(jī)制、藥物代謝、提高藥物療效及新藥研發(fā)等方面發(fā)揮重要作用，將從根本上改變藥物臨床治療模式和新藥研發(fā)方式[8]。藥物基因組學(xué)由遺傳藥理學(xué)和基因組學(xué)構(gòu)成，是藥物學(xué)和遺傳學(xué)的交叉學(xué)科，是應(yīng)用已知的基因組學(xué)理論，研究遺傳因素對藥物反應(yīng)的影響。比如，臨床實踐發(fā)現(xiàn)，對于2型糖尿病，應(yīng)用相同藥物治療方案的患者其療效卻有明顯的個體差異口服降糖藥的藥物基因組學(xué)研究可以指導(dǎo)個體化治療，改善療效，減少低血糖、肝損害等不良反應(yīng)，已經(jīng)成為研究熱點，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)或者相關(guān)基因的高通量測序技術(shù)已成為研究藥物治療個體差異的重要方法[9]。研究發(fā)現(xiàn)，個體對藥物代謝和反應(yīng)差異的15%～30%由基因因素決定，個別藥物基因因素的影響高達(dá)95%。如奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，對基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%(雜合子)、20%(純合子)。

生命科學(xué)領(lǐng)域快速產(chǎn)生了大量的組學(xué)數(shù)據(jù)，在此及大數(shù)據(jù)平臺的基礎(chǔ)上，各國紛紛展開了以個體化治療為目的的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃?；蚪M技術(shù)正在以超乎人們想象的速度成為診斷和治療疾病的實用工具，蛋白質(zhì)組、代謝組、微生物組等各種組學(xué)生物大數(shù)據(jù)的不斷積累，為評估健康人群的患病風(fēng)險提供了重要的理論依據(jù)，我國祖學(xué)中醫(yī)中的“治未病”思想有望在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體系中體現(xiàn)[10]。

4 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在國內(nèi)外的發(fā)展現(xiàn)狀

4.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在國內(nèi)的發(fā)展現(xiàn)狀 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對人體、疾病的認(rèn)識是建立在樸素的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上的，它注重的是整體觀念，而西醫(yī)是從細(xì)胞、病毒、細(xì)菌和基因等方面的形態(tài)學(xué)知識入手，注重的是微觀辨證[11]。

辨證論治是中醫(yī)診治疾病的精髓[12]，中醫(yī)的辨證論治，“辨證”就是將四診收集到的有關(guān)疾病的各種現(xiàn)象和體征加以分析、綜合、概括，判斷為某種性質(zhì)的“癥候”?！罢撝巍眲t是根據(jù)辨證的結(jié)果確定相應(yīng)的治療方法，其特點是看病能因人、因時、因地制宜，注意局部與整體的關(guān)系。它建立在宏觀認(rèn)識問題的基礎(chǔ)上，著重運用運動的觀點、整體的觀點去認(rèn)識人和疾病的關(guān)系，基本把握住了疾病的本質(zhì)。而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之“精準(zhǔn)”恰恰就體現(xiàn)在這里。

中醫(yī)學(xué)長于宏觀而略于微觀變化。早在1986年，沈自尹院士就發(fā)表文章提出微觀辨證。微觀地認(rèn)識機(jī)體的結(jié)構(gòu)、代謝和功能的特點有助于更完整、更準(zhǔn)確、更本質(zhì)地闡明證的物質(zhì)基礎(chǔ)；中醫(yī)學(xué)也應(yīng)與生物、物理、化學(xué)等其他學(xué)科的發(fā)展聯(lián)系起來；辨病是西醫(yī)之長，辨證是中醫(yī)之長，取西醫(yī)辨病之長與中醫(yī)辨證之長相結(jié)合[13]。經(jīng)過多年的發(fā)展，盡管后來有文章對宏觀與微觀辨證的概念提出質(zhì)疑[14]，但是其中西醫(yī)結(jié)合的思想即利用中醫(yī)的個性化治療的觀念同西醫(yī)的組學(xué)、大數(shù)據(jù)等概念及技術(shù)聯(lián)合起來，來理解現(xiàn)今的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

在第九屆中國醫(yī)院院長年會上，上海新華醫(yī)院院長孫錕講到，中醫(yī)學(xué)科在中國經(jīng)過三千多年的發(fā)展，早已達(dá)到了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的精髓——個性化治療。

北京清華長庚醫(yī)院執(zhí)行院長、學(xué)術(shù)委員會主席董家鴻教授于2006年在國際上提出“精準(zhǔn)肝膽外科”的手術(shù)新理念，并被廣泛應(yīng)用到一系列的臨床治療中；上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院執(zhí)行院長吳家睿教授在2013 年提出了基于系統(tǒng)生物學(xué)的精確醫(yī)學(xué)；2005年3月，科技部首次召開國家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，大力推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展[15]；2015年3月11日，我國科技部召開國家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，并決定2030年前政府將在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域投入600億元[16]；2016年3月17新華社發(fā)布《中華人民共和國國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃綱要》，將生物技術(shù)、精準(zhǔn)醫(yī)療列入支持戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃中，精準(zhǔn)醫(yī)療成為十三五期間我國重點發(fā)展的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域之一。為了與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃相呼應(yīng)，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)計劃建立一個精準(zhǔn)FDA平臺，為研究人員、新一代測序技術(shù)開發(fā)者提供存放和共享基因信息的云工具。該平臺將幫助基因測序開發(fā)者上傳自己的研究成果，并與其他研究人員共享自己獲得的基因組信息。

4.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在國外的發(fā)展現(xiàn)狀 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個多學(xué)科、多領(lǐng)域、多技術(shù)融合的醫(yī)療體系，如此結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能繁多的體系該如何建立、整合、運行和監(jiān)督將是首當(dāng)其沖面臨的問題[17]。

1999年，美國的萊斯特·韋門提出了精準(zhǔn)營銷的概念。Zabin和Brebach(2004)提出了精準(zhǔn)營銷的4R法則，亦即正確的顧客(right customer)，正確的信息(right message)，正確的管道(right channel)及正確的時刻(right time)，通過將正確的信息在正確的時刻通過正確的管道傳遞到正確的顧客手中，以此真正對目標(biāo)顧客的購買決策構(gòu)成影響，促進(jìn)營銷目標(biāo)的有效達(dá)成。同樣，對于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，也講究合適的患者，合適的時間，合適的治療。通過將合適的治療在合適的時間輸送到合適的患者身上，從而實現(xiàn)“精準(zhǔn)”的醫(yī)療。在奧巴馬2015年的國情咨文中，羅列了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃的四個要素：精確、準(zhǔn)時、共享和個體化?！熬_”即合適的患者，合適的時間，合適的治療?！皽?zhǔn)時”，該體系能預(yù)防疾病，保證健康，而不只是僅僅依賴發(fā)病后的治療，與我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“治未病”相似，因為所有的醫(yī)療只有在合適的時間才是合適的，這也體現(xiàn)了預(yù)測醫(yī)學(xué)與預(yù)防醫(yī)學(xué)的含義，即“五前”：婚前、孕前、植入前、產(chǎn)前及癥狀前這樣的合適時間段?！肮蚕怼?，醫(yī)學(xué)的發(fā)展應(yīng)該使“我們自己和我們的家人都更加健康”?！皞€體化”，每個患者都獨一無二的，其臨床表現(xiàn)千差萬別，醫(yī)生們一直都在極盡所能去因人用藥，即“同病不同治”。

奧巴馬政府計劃于今年投入2.5億美元至精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開發(fā)發(fā)展之中；對于癌癥的治療，美國國立癌癥研究所和國立基因組研究所早在2006年主導(dǎo)了一個大型腫瘤基因測序試點項目即癌癥和腫瘤基因圖譜(TCGA)計劃，改變了人類對腫瘤的認(rèn)識，并為人類對腫瘤的進(jìn)一步認(rèn)識做出了巨大的貢獻(xiàn)[18- 19]；美國MD安德森癌癥中心在2013 宣布實施了抗癌“登月”計劃，將涉及基礎(chǔ)研究和應(yīng)用轉(zhuǎn)化，希望通過各方面密切合作努力把各領(lǐng)域的科研成果應(yīng)用于臨床實踐[20]。

4.3 我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn) 我國人口基數(shù)大，基因復(fù)雜，數(shù)據(jù)龐大，故信息的采集、整合、有效的管理及分析，以及龐大的人口在精準(zhǔn)醫(yī)療上需要龐大的資金，費用由誰來承擔(dān)，將是精準(zhǔn)醫(yī)療面臨的首要難題[21]；目前我國的醫(yī)學(xué)科研環(huán)節(jié)還相當(dāng)薄弱，基因測序在國內(nèi)只有少數(shù)的科研機(jī)構(gòu)能夠開展，相關(guān)的政策、法律、法規(guī)、保險、管理、培訓(xùn)等各項配套措施還沒有正式出臺[22]。

5 展 望

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，為人類的疾病治療、健康管理及社會發(fā)展開啟了一扇新的大門。但是如何利用現(xiàn)有的醫(yī)療資源及即將產(chǎn)生的醫(yī)療新科技為人類健康精確服務(wù)，需要廣大醫(yī)療工作者謹(jǐn)慎的思考，而且相信將是人類永恒的課題。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，不僅需要政府、醫(yī)務(wù)工作者、企業(yè)，更需要廣大的群眾參與進(jìn)來，形成“全民皆兵”的陣勢，共謀人類之健康。21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)，無疑將是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時代?！斑@是能辦到的事，但顯然我們還需要為此付出許多努力。”美國衛(wèi)生研究院院長科林斯如此說。

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10.3969/j.issn.1673-4130.2016.24.028

A

1673-4130(2016)24-3458-04

2016-07-03

2016-09-22)

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