注射用青霉素鈉方法學(xué)研究及溶液穩(wěn)定性探析

高波

哈藥集團(tuán)制藥總廠

注射用青霉素鈉方法學(xué)研究及溶液穩(wěn)定性探析

高波

哈藥集團(tuán)制藥總廠

目的：探究注射用青霉素鈉在進(jìn)行配制以及使用時(shí)是否具有穩(wěn)定性，通過研究便于在今后使用的過程中對(duì)病人予以更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)，將不良反應(yīng)的發(fā)生概率降到最低。方法：主要采用了方法學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證，在聚合物檢測(cè)法以及相關(guān)的物質(zhì)檢測(cè)法基礎(chǔ)上對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性進(jìn)行探究。結(jié)果：采用聚合物檢測(cè)法以及物質(zhì)檢測(cè)法都能夠?qū)η嗝顾剡M(jìn)行科學(xué)合理的研究，并且具備了較強(qiáng)的可行性，在對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行配制的過程中，最高的濃度達(dá)到了192萬單位/1.152g/mL，當(dāng)處在37℃的環(huán)境中時(shí)（上下誤差不超過2℃），必須要在1個(gè)小時(shí)以內(nèi)用完。結(jié)論：在對(duì)注射用青霉素鈉進(jìn)行分析的過程中，應(yīng)該對(duì)配制的細(xì)節(jié)以及時(shí)間加以合理的控制，這樣可以有效的降低不良反應(yīng)的現(xiàn)象。

青霉素鈉；溶液穩(wěn)定性；配制穩(wěn)定性；最高濃度

青霉素主要應(yīng)用在治療各種感染的過程中，尤其是對(duì)治療菌血癥、心內(nèi)膜炎等疾病具有有效的控制作用，但是在治療的過程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)青霉素鈉過敏反應(yīng)，因此現(xiàn)階段人們對(duì)于青霉素的安全問題引起了高度的重視，本文重點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品在使用時(shí)是否穩(wěn)定的問題進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，對(duì)其加以進(jìn)一步的研究有助于避免發(fā)生青霉素鈉的過敏性反應(yīng)。本文以《中國(guó)藥典》中涉及注射青霉素鈉的相關(guān)內(nèi)容為指導(dǎo)原則展開了研究，并且加以進(jìn)一步的驗(yàn)證，探究在使用過程中的穩(wěn)定性問題，在今后藥品配制以及具體應(yīng)用的過程中能夠更加合理，以便今后能夠更加安全放心的應(yīng)用。

1、儀器與材料

高效液相色譜儀，C18色譜柱，G－10色譜柱，高效液相色譜儀，恒溫培養(yǎng)箱，真空泵，超聲波清洗機(jī)，電子天平，磷酸二氫鉀，甲醇，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，藍(lán)色葡聚糖 2000。青霉素對(duì)照品，注射用青霉素鈉樣品。

2、方法

2.1 制劑處方的確定和制備工藝

選取適當(dāng)?shù)那嗝顾剽c無菌原料藥粉，將其裝在西林瓶中，其中每瓶的重量為0.96g，在進(jìn)行制備的過程中應(yīng)該采用無菌工藝，并且根據(jù)實(shí)際情況考慮是否需要加入助流劑，本制備中不需要添加助流劑，直接進(jìn)行分裝就可以。在具體的制備過程中，應(yīng)該在處方以及藥檢報(bào)告的基礎(chǔ)上對(duì)投藥量進(jìn)行計(jì)算，在精確稱取青霉素鈉無菌粉末以后將其放入分裝機(jī)料斗中，事先應(yīng)該保證抗生素玻璃瓶處于干燥以及潔凈的狀態(tài)中，將其一一分裝以后再蓋塞等，在確保成品檢驗(yàn)合格以后才能包裝。

2.2 青霉素鈉聚合物檢測(cè)方法學(xué)考察

首先進(jìn)行的是系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。線性試驗(yàn)是實(shí)現(xiàn)定量檢測(cè)的基礎(chǔ)，而含量測(cè)定則需要以驗(yàn)證線性為首要前提。在對(duì)濃度范圍進(jìn)行測(cè)定的過程中應(yīng)該先確定線性關(guān)系，先精密的稱取適量青霉素對(duì)照品，用水進(jìn)行溶解，然后稀釋，將其當(dāng)做供試液的母液，在精確的測(cè)量供試液的母液，在其中加水，分別稀釋為 5份青霉素鈉溶液。在進(jìn)行檢測(cè)的過程中采用青霉素聚合物的方法，在高效液相色譜儀的幫助下對(duì)上述供試液的含量進(jìn)行檢測(cè)。

其次是要進(jìn)行耐用性實(shí)驗(yàn)，同樣是精密的稱取樣品，在其中加入適量的水進(jìn)行稀釋，制成供試液，同樣采用青霉素聚合物的方法檢測(cè)。根據(jù)《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合2010年版《中國(guó)藥典》二部附錄XIXA藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則的要求，確定如下變動(dòng)因素，用來考察方法本身對(duì)于可變?cè)囼?yàn)因素的抗干擾能力。

2.3 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法學(xué)研究

專屬性。專屬性系指在其他成分（如雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能夠正確鑒定、檢出被分析物質(zhì)的特性。在雜質(zhì)不能獲得的情況下，可將供試品用強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)，可采用二極管陣列檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行色譜峰純度檢查。

（1）酸破壞試驗(yàn)、堿破壞試驗(yàn)和氧化破壞試驗(yàn)。根據(jù)2010年版《中國(guó)藥典》二部中青霉素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有引濕性；遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效。水溶液在室溫放置易失效。且在試驗(yàn)中，向樣品中加入酸后溶液立即呈現(xiàn)粘狀混濁樣，無法進(jìn)行樣品檢測(cè)。故，本實(shí)驗(yàn)未考察酸、堿和氧化破壞試驗(yàn)。

（2）高溫破壞。精密稱量該產(chǎn)品100mg，于60℃放置15d，加流動(dòng)相制成每1mL約含4mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為高溫破壞溶液。

（3）光破壞。精密稱量該產(chǎn)品100mg，置4500lx照度下照射15d，置25mL刻度試管中，加入25mL流動(dòng)相，濾過，取續(xù)濾液作為光破壞溶液。試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在高溫、光照條件下均有雜質(zhì)降解，各破壞產(chǎn)物峰與主峰分離良好，擬定的色譜條件具有較強(qiáng)的專屬性，可用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。

（4）耐用性試驗(yàn)。

1）樣品配制。精密稱取樣品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1mL中約含4mg的溶液，作為供試液；精密量取1mL，置100mL容量瓶，稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液。

2）檢測(cè)方法。根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。

3）試驗(yàn)條件。根據(jù)《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄XIXA藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則的要求，確定如下變動(dòng)因素，用來考察方法本身對(duì)于可變?cè)囼?yàn)因素的抗干擾能力。

2.4 注射用青霉素鈉溶液配制和使用過程中穩(wěn)定性研究

配制過程的穩(wěn)定性研究。在用藥前需要進(jìn)行該產(chǎn)品生理鹽水溶液的配制，配制的方法有：

（1）對(duì)使用的產(chǎn)品，分別用生理鹽水溶解，然后分別注入生理鹽水瓶中

（2）抽取5mL生理鹽水依次進(jìn)行產(chǎn)品的溶解，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，注射用青霉素鈉的最大用量為40單位/kg/d。試驗(yàn)表明，注射用青霉素鈉溶液的最高濃度為192萬單位/1.52g/mL，故，考察當(dāng)溶液處于高濃度時(shí)，溶液質(zhì)量穩(wěn)定的時(shí)間，從而指導(dǎo)藥品的配制?？疾斓捻?xiàng)目為：青霉素鈉聚合物和有關(guān)物質(zhì)。

使用過程中的穩(wěn)定性研究。根據(jù)注射用青霉素鈉臨床使用情況及文獻(xiàn)報(bào)道，確定在臨用時(shí)配制及使用過程中進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)的取樣監(jiān)測(cè)時(shí)間為加入生理鹽水后0min、76min、152min、228min。當(dāng)環(huán)境溫度分別為25±2℃和37±2℃時(shí)，考察該產(chǎn)品在使用過程中的穩(wěn)定性，考察的項(xiàng)目為：青霉素鈉聚合物和有關(guān)物質(zhì)。

3、討論

在不同的環(huán)境中對(duì)注射用青霉素鈉進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在青霉素聚合物以及有關(guān)物質(zhì)兩個(gè)方面中都體現(xiàn)出了一定的穩(wěn)定性，在采用不同機(jī)器對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)時(shí)所產(chǎn)生的效果也是不相同的，所以只有讓檢測(cè)方法變得更加科學(xué)才能具備可行性以及實(shí)用性。因?yàn)樽⑸溆们嗝顾剽c屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，所以經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量以及安全性造成極大的威脅，在這種情況下就更加應(yīng)該注重對(duì)病人的皮試，這樣才能防止發(fā)生不良反應(yīng)，在進(jìn)行具體使用的過程中，應(yīng)該選擇合適的配制方法以及在理想的配制條件下完成，因?yàn)榄h(huán)境變化對(duì)于產(chǎn)品的質(zhì)量將會(huì)造成直接的影響，為病人帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)，所以針對(duì)這一問題的出現(xiàn)應(yīng)該充分的考慮到各種影響因素。本文所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示具有一定的耐藥性，證實(shí)檢測(cè)方法是科學(xué)的，所以具備可行性。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：252

[2]朱新移，李丹.兒童靜滴青霉素致急性腹痛一例[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2011；13（11）：48－51

R978.1+3

A

1672-5018（2016）12-059-01