后發(fā)性白內(nèi)障防治的研究現(xiàn)狀

呂昊琴，王 輝

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院眼科，江西 贛州 341000)

后發(fā)性白內(nèi)障防治的研究現(xiàn)狀

呂昊琴1，王 輝2

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院眼科，江西 贛州 341000)

后發(fā)性白內(nèi)障是現(xiàn)代白內(nèi)障手術(shù)后一種常見的并發(fā)癥，嚴重地影響了患者術(shù)后的視力。因此，如何防治后發(fā)性白內(nèi)障，一直以來成為臨床眼科醫(yī)生關(guān)注的焦點。近年來，國內(nèi)外關(guān)于后發(fā)性白內(nèi)障的防治，取得了一些新的進展。本文就目前的研究現(xiàn)狀作一綜述。

晶狀體上皮細胞；后發(fā)性白內(nèi)障；人工晶狀體

白內(nèi)障囊外摘除及超聲乳化白內(nèi)障吸出聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)是現(xiàn)代白內(nèi)障的常用方法。但后囊膜混濁仍然是白內(nèi)障術(shù)后常見的并發(fā)癥，本文就其病因、臨床表現(xiàn)及診斷、藥物及人工晶狀體、手術(shù)等前瞻性防治做一綜述。

1 病 因

后發(fā)性白內(nèi)障又稱后囊膜混濁(posterior capsule opacification, PCO)，可以分為3種形態(tài)：Elsching 珍珠、纖維膜增殖和Soemmering環(huán)[1]。發(fā)生過程：白內(nèi)障手術(shù)后赤道部殘留的晶狀體上皮細胞增殖向后囊膜伸展，形成蛙卵狀或囊泡狀的半透明組織即為Elsching珍珠樣小體；殘留的前囊下晶狀體上皮細胞在前囊膜開口邊緣及其周圍化生為纖維細胞，周圍有膠原產(chǎn)生，赤道部晶狀體上皮細胞大量增殖并向后囊膜表面移行，與植入的人工晶狀體緊密接觸后，誘發(fā)纖維化生(假性纖維化)，部分轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，形成纖維膜，此外增生和化生的晶狀體上皮細胞及肌成纖維細胞收縮，使后囊膜產(chǎn)生細小的皺褶，導(dǎo)致Maddox桿效應(yīng)，使視力發(fā)生嚴重障礙；當(dāng)殘留的前囊膜與后囊膜相貼附，被包裹的殘留皮質(zhì)在包裹腔內(nèi)增殖形成環(huán)形結(jié)構(gòu)即Soemmering環(huán)，隨著環(huán)內(nèi)晶狀體上皮細胞不斷增殖，環(huán)的體積不斷增大，形成完整的灰白色圓環(huán)，環(huán)內(nèi)物質(zhì)溢出誘發(fā)炎癥反應(yīng)。白內(nèi)障摘除和外傷性白內(nèi)障部分皮質(zhì)吸收后殘留的部分皮質(zhì)可加重混濁，導(dǎo)致視物變形和視力下降等變化[2]。Mulhall等[3]發(fā)現(xiàn)由于兒童晶狀體上皮細胞活性強，增生活躍，有絲分裂旺盛，且血-房水屏障發(fā)育不健全，成纖維細胞較為活躍，因此兒童后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生率較成人高，手術(shù)創(chuàng)傷術(shù)中截囊不完整，殘留的晶狀體前囊及術(shù)后炎癥反應(yīng)等可促進后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

白內(nèi)障囊外摘除術(shù)后晶狀體后囊膜混濁的三年發(fā)生率高達30%～50%，兒童期白內(nèi)障術(shù)后幾乎均發(fā)生。臨床表現(xiàn)為晶狀體后囊膜出現(xiàn)厚薄不均的機化組織和Elsching珍珠樣小體，常伴有虹膜后粘連。有研究報道[4]，白內(nèi)障術(shù)后視力經(jīng)一段時間穩(wěn)定期后又逐漸下降，裂隙燈檢查見其后囊混濁，臨床上分為3級：1級后囊輕度混濁，眼底可見；2級后囊中度混濁，眼底部分可見；3級后囊重度混濁，眼底完全不可見。隨著防治后發(fā)性白內(nèi)障研究的不斷深入，后囊膜混濁的臨床評價有視功能檢查法(視敏度、眩光敏感度及對比敏感度等的下降程度與PCO范圍和程度密切相關(guān))、計算機圖像處理評估系統(tǒng)(首先確定數(shù)碼照片中不同混濁的程度，按0～4分進行分級，然后將不同程度混濁面積百分比同響應(yīng)等級的乘積相加，得出PCO的定量值)、灰度分析法等[5]。這些有助于更準(zhǔn)確地診斷后囊膜混濁。

3 防 治

近幾年以來，有關(guān)人員就防治后發(fā)性白內(nèi)障進行了多方面的研究，包括術(shù)中后囊膜藥物處理、人工晶狀體、手術(shù)技巧，取得了一定突破。

3.1 術(shù)中后囊膜的藥物處理 組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，后發(fā)性白內(nèi)障發(fā)生的細胞學(xué)基礎(chǔ)是后囊膜上無細胞存在，術(shù)后前囊及赤道部殘留的晶狀體上皮細胞(lens epithelial cells, LEC)增生并沿后囊移行至中央、晶狀體上皮細胞排列紊亂在后囊膜上纖維化而出現(xiàn)混濁的墨陽結(jié)構(gòu)。防治后發(fā)性白內(nèi)障主要從兩方面著手。

3.1.1 促進LEC凋亡 白內(nèi)障術(shù)后早期，由于手術(shù)對LEC的創(chuàng)傷，在來自自身或外界的誘導(dǎo)劑等因素作用下，可檢測到大量的死亡細胞，包括壞死細胞和凋亡細胞，然而，在白內(nèi)障術(shù)后晚期，細胞的增殖遠遠超過細胞的凋亡，甚少檢測到死亡細胞[6-7],這些現(xiàn)象符合 PCO發(fā)病率隨著術(shù)后時間的延長而增加的理論。因此，通過人為因素，如藥物誘導(dǎo)LEC凋亡，既符合生理情況下LEC的死亡方式，又不引起炎癥反應(yīng)。Chandler等[8]通過體外犬尸體眼PCO模型獲取晶狀體囊膜，用環(huán)孢霉素A(Cyclosporine A，CsA)處理晶狀體囊1, 2, 3, 4, 5, 6或7天，然后在無CsA情況下進行體外培養(yǎng)共28天，從形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)環(huán)孢霉素A處理過的晶狀體上皮細胞出現(xiàn)空泡化現(xiàn)象，透射電子顯微鏡(TEM)也發(fā)現(xiàn)了自噬小體，免疫熒光和免疫印跡法均示CsA治療過的LEC中LC3-Ⅱ蛋白表達和吖啶橙色熒光增加；且10 μg·mL-1CsA、給藥6天明顯減少了PCO的形成。這說明環(huán)孢霉素可通過自噬介導(dǎo)LEC的凋亡。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，行超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)中，用水分離清除皮質(zhì)后囊膜下注射0.2 mL 0.1%臺盼藍可明顯減少超聲乳化白內(nèi)障吸出并植入可折疊式親水性丙烯酸IOL術(shù)后后囊膜混濁，這可能與臺盼藍促進LEC凋亡有關(guān)。已有文獻報道經(jīng)細胞膜死亡受體途徑及線粒體途徑較特異地誘導(dǎo)LEC凋亡防治PCO的研究，如：Nishi等[10]、Hueber等[11]應(yīng)用外源性Fas配體或促進抗體與LEC膜的死亡受體Fas相結(jié)合，啟動細胞凋亡的細胞膜死亡受體通路，誘導(dǎo)細胞死亡。Malecaze等[12]利用分子生物學(xué)技術(shù)將凋亡有關(guān)基因如Bax或caspase3酶原轉(zhuǎn)染體外培養(yǎng)的LEC，通過線粒體途徑誘導(dǎo)細胞凋亡。黃秀榕等[13]也研究了晶狀體上皮凋亡防治PCO。自殺基因治療(gene-directed enzyme prodrug therapy,GDEPT)指將某些病毒或細菌中特異性的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入晶狀體上皮細胞，此基因編碼的特異性酶類能將原先對細胞無毒或毒性極低的前體藥物在晶狀體上皮細胞內(nèi)代謝成毒性產(chǎn)物，抑制DNA合成，從而導(dǎo)致細胞死亡。

3.1.2 抑制LEC增殖、遷移和轉(zhuǎn)化 大量研究證明，后囊膜混濁的形成主要是由于白內(nèi)障術(shù)后殘留晶狀體上皮細胞增殖、遷移和發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)引起的，從而導(dǎo)致患者術(shù)后視力下降。因此，術(shù)中后囊膜給予抑制LEC增殖、遷移和化生的藥物可以預(yù)防PCO。

白內(nèi)障囊外摘除聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)中機械性創(chuàng)傷、術(shù)后炎癥反應(yīng)及術(shù)后血-房水屏障的破壞等都可以引起房水中大量細胞生長因子的分泌和釋放，主要包括表皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等，以上誘發(fā)PCO的細胞外信號與LEC表面受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)信號級聯(lián)傳遞，活化細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄基因，從而導(dǎo)致細胞的生物學(xué)改變，發(fā)生EMT，最終導(dǎo)致后囊膜混濁[14]。EGF對成纖維細胞和肉芽腫組織有趨化作用，并能刺激成纖維細胞增殖，起作用均通過與細胞膜上的EGF受體結(jié)合后而發(fā)生的。Wertheimer等[15]通過用吉非替尼(EGFR的一種抑制劑)作用于取自人尸眼建立的囊膜袋模型的兩種人晶狀體上皮細胞系(HLE-B3和FHL-124)，得出吉非替尼可明顯減弱HLE-B3和FHL-124細胞系的增殖，從而預(yù)防PCO，并顯出良好的生物相容性。也有研究報道[16]選擇性EGF酪氨酸激酶-1抑制劑埃羅替尼半抑制濃度10 μM可明顯抑制人晶狀體上皮細胞增殖，預(yù)防HLECs基質(zhì)濃縮和細胞擴展，可能成為預(yù)防PCO的方法，但其潛在的臨床應(yīng)用還需進一步的研究。Huang等[17]通過設(shè)計EGFR siRNA 用來抑制HLECs上EGFR的表達,提出EGFR siRNA可有效抑制PCO的進展。因此，siRNA靶向作用于EGFR可能為預(yù)防PCO甚至白內(nèi)障提供一個全新的方法。TGFβ占房水中細胞因子相當(dāng)大的分量，能夠調(diào)節(jié)細胞增殖、轉(zhuǎn)移，促進和抑制細胞外基質(zhì)合成。Xie L等[18]通過從捐贈者晶狀體分離出晶狀體囊膜的上皮細胞體外培養(yǎng)12 h，用組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑TSA(曲古抑菌素A)或SAHA(伏立諾他)預(yù)處理1 h，再用TGFβ2處理長達3天,得出免疫印跡分析和免疫細胞化學(xué)示TGFβ2處理過的晶狀體上皮細胞α-SMA高表達，而HDAC抑制劑表現(xiàn)出與α-SMA表達的劑量依賴性抑制，0.5 μM TSA和2.5 μM SAHA出現(xiàn)完全抑制α-SMA表達作用，并提出TSA和SAHA可預(yù)防晶狀體上皮外植體的EMT。Zhang等[19]通過設(shè)計一個創(chuàng)新的納米脂質(zhì)載體(NLC)來傳輸染料木素(GEN)進行體外生長抑制實驗得出GEN-NLCs可有效抑制人晶狀體上皮細胞(HLECs)的生長。Wang等[20]給1個月大新西蘭白兔行超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)后，通過前房穿刺注入0.4 mL 123 μg·mL-1CUR-HP-β-CD(姜黃素-羥丙基-β-環(huán)糊精)，與對照組(平衡鹽溶液組)觀察到角膜水腫和前房滲出緩解，PCO程度也更輕。

還有抗代謝藥物及有絲分裂抑制劑如絲裂霉素C、5-Fu等、生長抑素、IL-1受體抑制劑等也有大量研究證實可抑制LEC增殖，從而用于預(yù)防PCO。

人眼中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)廣泛存在于房水、玻璃體、角膜、鞏膜、晶狀體和視網(wǎng)膜中。它是一組蛋白水解酶，是細胞移行和傷口愈合中的收縮和瘢痕形成所必需的。李俊紅等[21]通過不同濃度的MMP抑制劑GM6001給行超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)的新西蘭白兔術(shù)畢及術(shù)后隔日晶狀體囊膜袋內(nèi)灌注3次，術(shù)后12周觀察得出MMP抑制劑可明顯抑制兔眼術(shù)后PCO的發(fā)生。Hazra等[22]研究發(fā)現(xiàn)乙二胺四乙酸(EDTA)可通過抑制MMP活性減少PCO程度。有研究報道[23]細胞骨架藥物H-7和紅海海棉素B(LAT-B)可通過抑制LECs的增殖和遷移及囊膜皺縮，并呈劑量依賴性地抑制，在300 μM H-7 或10 μM LAT-B培養(yǎng)基中LECs增殖和遷移完全被抑制，這表明細胞骨架藥物可能預(yù)防白內(nèi)障手術(shù)后PCO形成。

已有實驗證實非甾體抗炎藥物通過抑制COX的活性從而抑制花生四烯酸使前列腺素等炎性介質(zhì)減少，降低了房水中的濃度；而糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放。Yao等[24]發(fā)現(xiàn)超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)中用雙氯芬酸鈉聯(lián)合核轉(zhuǎn)動進行水分離可以預(yù)防PCO長達術(shù)后2年。李燕子[25]研究發(fā)現(xiàn)在白內(nèi)障超聲乳化灌注液中加入地塞米松可明顯減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，減少PCO的發(fā)生。此外，Yao等[26]發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的HLE-B3細胞系中，地塞米松明顯抑制TGFβ2介導(dǎo)的細胞遷移和MMP活性，也許是通過抑制ERK/MAPK途徑,這表明地塞米松可能有助于預(yù)防PCO的形成和發(fā)展。另有研究[27]通過給活體恒河猴晶狀體囊膜袋填充發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鈉具有使晶狀體上皮細胞不發(fā)展為纖維細胞的特性。Zhou等[28]通過實驗得出甲基化CpG結(jié)合蛋白2(MeCP2)和α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)共同定位在人PCO膜上，當(dāng)MeCP2減少時，TGFβ2不能介導(dǎo)α-SMA表達，并發(fā)現(xiàn)抗癌藥物zebularine可通過抑制甲基化CpG結(jié)合蛋白2(MeCP2)逆轉(zhuǎn)TGFβ2介導(dǎo)的α-SMA表達，從而預(yù)防后囊膜混濁。這些為預(yù)防PCO提供了新方法。

3.2 人工晶狀體材料和設(shè)計方面的改進

3.2.1 人工晶狀體材料選擇和表面修飾 有許多研究者通過定量測定術(shù)后后囊膜混濁的情況對人工晶狀體(intraocular lens，IOL)植入術(shù)后患者的后囊膜混濁發(fā)生情況大的分析表明，植入組織相容性較好的IOL如軟性丙烯酸酯或丙烯酸酯IOL者后囊膜混濁發(fā)生比例比丙烯酸甲酯(PMMA)和硅膠(silicon)IOL明顯減少。所謂生物相容性主要指人工晶狀體所具有的抑制刺激細胞增殖的生物學(xué)特性。所以選擇組織相容性較好的材料，能與后囊膜緊密相貼，阻止晶狀體上皮細胞向后囊膜中心移行，從而減少后發(fā)性白內(nèi)障。近年的研究表明，對IOL表面進行修飾即涂上一層生物相容性物質(zhì)，使它具有親水性，從而達到良好的生物學(xué)適應(yīng)性，減少炎性細胞、色素沉著和炎癥反應(yīng)，消除異物反應(yīng)。Liu等[29]通過用雷帕霉素(rapamycin,RAPA)及人纖溶酶原激活劑(PLGA)處理IOL表面，與對照組比較發(fā)現(xiàn)PCO明顯緩解，后囊膜周圍只有少量LECs及增殖物質(zhì)且LECs細胞核PCNA明顯微弱表達。這說明眼內(nèi)植入RAPA-PLGA-IOL是預(yù)防PCO一種有前途、有效及安全的方法。Amoozgar等[30]發(fā)現(xiàn)IOL表面用磺胺嘧啶修飾可潛在地減少與PCO有關(guān)的細胞變化，并能抑制纖維化。Huang等[31]通過實驗研究提出由5-氟尿嘧啶殼聚糖納米粒子(5-Fu-CSNP)修飾的IOL可持續(xù)釋放5-Fu促進HLECs凋亡來預(yù)防PCO；藥物載體CSNP可明顯降低5-Fu在前房的毒性，這可能是由于發(fā)生了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和誘導(dǎo)了細胞凋亡。

3.2.2 人工晶狀體的設(shè)計 人工晶狀體光學(xué)區(qū)的屏障作用是防治PCO的第二道防線。所謂屏障作用，不僅指人工晶狀體光學(xué)區(qū)后表面與后囊膜完全貼附，達到“無間隙，無細胞”的一種狀態(tài)，主要還指光學(xué)區(qū)直角邊緣設(shè)計。其中銳利直角邊緣起重要作用 ，已被臨床、實驗室研究以及組織病理學(xué)所證實，也被廣大的眼科研究者所接受。Mencucci等[32]發(fā)現(xiàn)360°直角邊緣人工晶體在抑制人工晶狀體下LEC遷移，預(yù)防白內(nèi)障手術(shù)后PCO中起到重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)[33-34]，白內(nèi)障摘除術(shù)后囊袋內(nèi)植入IOL和一個開囊裝置可有效減少PCO及Soemmering環(huán)形成。人工晶狀體的完美設(shè)計還需要多學(xué)科的合作，有待以后進一步的研究。

3.3 手術(shù)技巧上的改進 減少白內(nèi)障術(shù)后后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，努力提高手術(shù)質(zhì)量，減少晶狀體上皮細胞的殘留是目前手術(shù)技巧方面應(yīng)該加強的重點。最初的開罐式截囊可除去更多的晶狀體上皮細胞，減少其增殖、移行，從而使后囊混濁減少。后來研究表明，開罐式截囊造成了囊膜邊緣不整齊，更多的晶狀體上皮細胞解除了接觸抑制，加上從赤道區(qū)移行來的晶狀體上皮細胞增殖，實際上加重了后囊混濁的發(fā)生[35]。研究表明，徹底清除晶狀體皮質(zhì)和無創(chuàng)傷性手術(shù)將會降低后囊混濁。重視加強水分離及水分層可清除更多的LEC及晶狀體纖維，減少Soemmering環(huán)的形成。連續(xù)環(huán)形撕囊術(shù)、囊袋內(nèi)固定人工晶狀體等均可以減少PCO發(fā)生。采用IOL囊袋內(nèi)植入，不僅可以使IOL居中，而且還可以增加IOL的第二道屏障作用，從而阻止晶狀體上皮細胞沿后囊移行，也避免了IOL這一眼內(nèi)異物與葡萄膜組織及房水內(nèi)有害成分接觸。Borghol-Kassar等[36]研究表明后囊膜連續(xù)環(huán)形撕囊術(shù)聯(lián)合前玻璃體切除術(shù)可預(yù)防視軸區(qū)混濁及減少再手術(shù)率。Hara等[37]通過長期隨訪(2～7年)實驗組白內(nèi)障摘除術(shù)后植入一寬1.0 mm×厚1.0 mm×長9.5 mm的囊膜內(nèi)赤道環(huán)(E-ring)，環(huán)內(nèi)植入IOL；對照組只植入IOL，得出適合所有眼睛的9.5-mm E-ring可預(yù)防人眼PCO達術(shù)后2～7年。

3.4 治療 當(dāng)后發(fā)性白內(nèi)障影響視力時，最常用的方法就是Nd∶YAG激光囊切開術(shù)治療。盡管這個操作快且簡單，但會導(dǎo)致一些并發(fā)癥，包括暫時性眼壓高，黃斑囊樣水腫，視網(wǎng)膜脫離，角膜水腫，虹膜出血，葡萄膜炎，IOL半脫位和對IOL造成直接損害[38-39]。醫(yī)生和病人都應(yīng)引起重視。有研究表明[40-41]十字形Nd∶YAG激光囊膜切開術(shù)可以減少術(shù)后飛蚊癥癥狀。

4 展 望

后發(fā)性白內(nèi)障的形成機制相當(dāng)復(fù)雜，雖然許多藥物能抑制晶狀體上皮細胞的增殖，在體外和動物實驗中也均取得成功。但由于對眼內(nèi)組織有潛在毒性，包括對角膜內(nèi)皮、虹膜睫狀體及視網(wǎng)膜的毒性，在國內(nèi)外仍沒有一個理想的藥物濃度的概定，所以目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床。隨著分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)的不斷發(fā)展，靶向及基因治療將成為今后研究的新方向。有國外研究者[42]提出納米技術(shù)的使用在預(yù)防PCO中起作用，這也為后發(fā)性白內(nèi)障的研究提供了新思路。

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Research Advances in the Prevention and Treatment of Posterior Capsular Opacification

LVHao-qin1,WANGHui2

(1.Master'sGraduateStudent,Grade2014; 2.Dept.OfOphthalmology,theThirdAffiliatedHospitalofGannanMedicalUniversity,GanZhou,Jiangxi341000)

Posterior capsular opacification (PCO) is a common complication after modern cataract surgery, which leads to a severe loss of vision in post-operation patients. Therefore, how to prevent and treat PCO is now the focus to all ophthalmologists. Recently, scholars at home and abroad made some new progress in this aspect. This review will summarize the present researches of PCO.

lens epithelial cells; posterior capsule opacification; intraocular lens

R776.1

A

1001-5779(2016)06-0980-05

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.048

2016-03-25)(責(zé)任編輯：劉仰斌)