Notch信號通路對細胞凋亡的影響*

黃 寬,陳 麗,葉軍明,蔣 瓊

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院麻醉科,江西 贛州 341000)

Notch信號通路對細胞凋亡的影響*

黃 寬1,陳 麗2,葉軍明2,蔣 瓊1

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫(yī)院麻醉科,江西 贛州 341000)

Notch信號通路是決定細胞命運的信號通路之一，細胞凋亡和Notch信號通路有著密切的關(guān)系，本文將對Notch信號通路對不同類型細胞的凋亡影響及其機制作一綜述。

Notch信號通路；凋亡；Notch1

Notch信號通路在維持細胞的自我更新、生長、分化等過程中發(fā)揮著重要作用，其在調(diào)控細胞的凋亡過程中亦起著極為重要的作用；細胞凋亡是各種生物體中涉及一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和復(fù)雜分子機制的生理過程。近年來的研究表明Notch信號通路對細胞凋亡具有正負雙向調(diào)控作用，其對不同細胞的凋亡所起的作用并不相同,且其影響細胞凋亡的機制亦不相同，具體見表1。本文將對Notch信號通路對不同類型細胞的凋亡影響及其機制展開綜述。

表1 Notch信號通路對細胞凋亡的調(diào)控作用

1 Notch信號通路概述

1917年Morgan等在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Notch基因，果蠅可因其功能的部分缺失而導(dǎo)致翅緣出現(xiàn)缺口，因而被命名為Notch。Notch信號通路由受體(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)、配體(Delta-like-1、3、Ligands Delta-like-4、Jagged-1以及Jagged-2)和效應(yīng)分子(DNA結(jié)合蛋白CSL及HES)3部分組成。Notch蛋白分布在細胞膜表面，Notch信號的活化是由兩個相鄰細胞表面的Notch受體與配體相互作用，當(dāng)兩者結(jié)合后引起受體構(gòu)象發(fā)生改變,從而暴露受體胞外域的金屬蛋白酶切割位點,接著在γ-分泌酶的介導(dǎo)下發(fā)生蛋白水解作用,將Notch的胞內(nèi)段(NICD)釋放出來, 脫離后的NICD轉(zhuǎn)移至核內(nèi)并與轉(zhuǎn)錄抑制因子CSL結(jié)合；并招募共活化物后成為轉(zhuǎn)錄活化因子,活化hes等分化拮抗基因的轉(zhuǎn)錄,表達產(chǎn)物與相應(yīng)的分化效應(yīng)基因的啟動子特異性結(jié)合,并募集轉(zhuǎn)錄共抑制因子,從而阻礙細胞特異性分化效應(yīng)基因的表達,參與細胞分化、增殖和凋亡調(diào)控。Notch信號通路見圖1[1]。

圖1 Notch信號通路

2 Notch信號通路對細胞凋亡的正負雙向調(diào)控作用

2.1 神經(jīng)細胞 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)Notch和神經(jīng)祖細胞的功能成熟、分化、再生相關(guān)并且和神經(jīng)組織退化疾病有關(guān)，Notch 信號可通過增加細胞凋亡級聯(lián)、活化小膠質(zhì)細胞和刺激炎性細胞浸潤誘導(dǎo)腦缺血再灌注后的神經(jīng)元細胞凋亡[2-3]。Notch1活性形式的表達是在神經(jīng)前體細胞而不是在分裂后的神經(jīng)元，在Notch信號衰減的Notch1基因敲除小鼠中會減少神經(jīng)前體細胞的凋亡，其機制可能是神經(jīng)前體細胞中Notch信號的激活會導(dǎo)致P53的表達水平升高和上調(diào)轉(zhuǎn)錄靶基因Bax和Noxa[4]。

Notch信號通路對腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生起著非常重要的作用，且該信號通路參與腦缺血預(yù)處理誘導(dǎo)產(chǎn)生的腦缺血耐受[5-6]，在腦缺血再灌注損傷后，神經(jīng)元凋亡增加與Notch1低表達呈正相關(guān)；而過表達Notch1則可明顯減少神經(jīng)元凋亡，其具體機制仍不明確[7]。在Notch1對局灶性腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)細胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，給予DAPT抑制Notch1后，其神經(jīng)細胞凋亡率明顯上升，而磷酸化Akt及Bad水平明顯下降，表明Notch1可能通過增強Akt磷酸化水平及促進Bad失活，而抑制神經(jīng)細胞凋亡[8]。

2.2 淋巴細胞 在Notch1信號調(diào)控胸腺T細胞凋亡的機制研究中，通過Notch1點突變來降低Notch信號系統(tǒng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，觀察其對T細胞凋亡的影響，結(jié)果Notch1點突變可增加T細胞凋亡[9-10]；然而Notch信號途徑也調(diào)節(jié)著B細胞的發(fā)育、分化和凋亡，當(dāng)Notch1受體在B細胞表面表達時促進B細胞的凋亡[11]。Notch信號通路在淋巴細胞的發(fā)育過程中，既促進B細胞的凋亡，又抑制T細胞的凋亡，目前并沒有研究將其對淋巴細胞的正負雙向調(diào)控作用的具體機制進行探索。

2.3 肺癌細胞 肺癌A549細胞的Notch1活性區(qū)域NICD表達增強可誘導(dǎo)A549細胞出現(xiàn)凋亡，但是其機制目前并不明了[12]。而有研究發(fā)現(xiàn)通過使用DAPT(Notch1抑制劑)抑制鱗癌細胞株SK-MES-1細胞中Notch受體信號通路后，結(jié)果其細胞凋亡指數(shù)明顯增加，其機制包括DAPT抑制XIAP(X連鎖凋亡抑制蛋白)，Survivin蛋白的表達，促進Smac從線粒體釋放，誘導(dǎo)caspase活化，以及誘導(dǎo)非caspase依賴的細胞凋亡[13-15]。另有研究指出不同的氧氣的濃度可能對Notch信號通路的作用產(chǎn)生不同的影響，在氧濃度較低的環(huán)境中，Notch1能夠顯著減少NSCLC(非小細胞肺癌)細胞的凋亡[16]。

3 Notch信號通路對細胞凋亡的正向調(diào)控作用

3.1 生殖細胞 在睪丸體細胞和生殖細胞會表達不同的Notch家族成員，在生殖母細胞中顯得更加明顯,并且Notch信號通路參與生殖細胞的發(fā)育過程。Notch信號通路通過增加促凋亡基因TRP53和TRP63的激活來促進生殖母細胞的凋亡，而且該研究還發(fā)現(xiàn)通過激活Notch1信號能促進精原細胞的凋亡[17-21]。

3.2 感覺器官細胞 Numb蛋白能通過不對稱有絲分裂拮抗Notch家族的細胞質(zhì)膜受體來控制細胞的命運，在果蠅的感覺器官這一譜系的細胞分裂包含兩個不對稱有絲分裂，接下來的每一次細胞分裂，兩個子代細胞中的其中一個會表達促凋亡基因隨后會發(fā)生死亡，Numb蛋白似乎特異性繼承在其中不會死亡的那個子代細胞中，Numb蛋白在這一譜系細胞是必須的且有足夠能力阻止細胞凋亡，與此相反，研究發(fā)現(xiàn)Notch信號的活化能夠促進這一譜系細胞的凋亡[22]。

3.3 近端小管細胞 Numb蛋白最初被發(fā)現(xiàn)與內(nèi)在細胞的命運決定相關(guān)，在果蠅的遺傳過程中Numb蛋白通過負性調(diào)節(jié)Notch信號通路來決定細胞的命運[23-25]。在腎臟近端小管，Numb通過拮抗Notch信號通路來作為對嘌呤霉素誘導(dǎo)的細胞凋亡的保護分子，有研究發(fā)現(xiàn)，給予DAPT在一定程度上可降低Numb RNA干擾引起Notch高表達所致的近端小管細胞凋亡[26-27]。

3.4 甲狀腺癌細胞、肝癌細胞 在甲狀腺髓樣癌細胞凋亡研究中，通過辛二酰雙羥肟酸激活癌細胞中Notch1信號，從而導(dǎo)致其細胞凋亡的增加，最終誘導(dǎo)甲狀腺髓樣癌細胞凋亡，其機制可能與上調(diào) Caspase-3、PARP 及Bad的表達，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-XL的表達相關(guān)[28]。在研究人肝癌CD133+細胞增殖和凋亡中發(fā)現(xiàn)，給予DAPT抑制Notch1信號通路后，CD133+細胞凋亡明顯減少；反之，當(dāng)Notch1信號活化后，CD133+細胞凋亡明顯增加[29-31]。

4 Notch信號通路對細胞凋亡的負向調(diào)控作用

4.1 視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞 Notch信號通路參與視網(wǎng)膜細胞的生長、發(fā)育、分化以及凋亡等過程，秦秀虹發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞中Notch1與其配體結(jié)合后凋亡蛋白caspase表達減少、細胞凋亡表達減少，此研究證實Notch信號通路可能是通過減少凋亡相關(guān)蛋白caspase的表達來抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的凋亡[32-33]。

4.2 頸環(huán)干細胞、舌癌細胞及成釉細胞良惡性腫瘤細胞 Notch信號通路參與牙齒的發(fā)育，通過DAPT(γ-分泌酶抑制劑)抑制小鼠頸環(huán)干細胞中的Notch信號通路后，成釉器星網(wǎng)狀層細胞凋亡指數(shù)明顯增加，但此研究并沒有深入探究其具體機制[34-35]。Notch信號通路參與牙原性上皮細胞腫瘤的形成，且用γ-分泌酶抑制劑DAPT抑制舌癌Tca8113細胞中Notch1的活性和Hes-1(Notch靶基因)的表達可以促進舌癌細胞的凋亡，其機制為通過上調(diào)凋亡蛋白Caspase-3及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達來促進舌癌細胞的凋亡[36-37]。在成釉細胞良惡性腫瘤的Notch信號的研究中發(fā)現(xiàn)，通過抑制Notch信號能夠增加其細胞凋亡發(fā)生率[38]。

4.3 白血病細胞 有研究發(fā)現(xiàn)通過γ-分泌酶抑制劑阻斷Notch信號通路會導(dǎo)致蕈樣真菌病和SEZARY綜合征的細胞凋亡明顯增加，并且在SEZARY綜合征中通過RNA干擾技術(shù)特異阻斷Notch1(不含Notch2和Notch3)也會誘導(dǎo)細胞凋亡，其機制涉及阻斷NF-κB[39]。Notch3在急性T細胞白血病細胞中持續(xù)高表達，通過選擇性敲減Notch3表達后，發(fā)現(xiàn)其細胞凋亡明顯增加[40-41]。在急性B淋巴白血病細胞株BALL-1的研究表明，通過DAPT阻斷Notch信號而上調(diào)腫瘤細胞凋亡[42]。

4.4 胰腺癌細胞、胃癌細胞 Mysliwiec P在研究中指出Notch信號參與胰腺癌細胞的生長、分化和凋亡，Notch1和其他主要的調(diào)控細胞生長和凋亡的通路(例如NF-κB)相互作用，Notch1可正向調(diào)控其下游的目標(biāo)基因NF-κB的活性，抑制Notch1可減少胰腺癌細胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL蛋白表達及減弱NF-κB信號通路促使細胞凋亡增加[43-44]。在研究胃癌BGC-823細胞增殖的體外實驗中發(fā)現(xiàn)，用DAPT抑制Notch信號時上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白caspase-3、線粒體凋亡相關(guān)蛋白Bax、細胞色素C表達水平，導(dǎo)致胃癌BGC-823細胞凋亡明顯增加[45]。

4.5 子宮內(nèi)膜腫瘤細胞 RNA結(jié)合蛋白Musashi-1作為Notch1信號通路的調(diào)制器，編碼Musashi-1的基因敲除之后Notch1的表達水平明顯降低，Musashi-1功能的減低會阻礙細胞周期進程和促進Ishikawa細胞的凋亡，有研究證實Musashi-1在子宮內(nèi)膜癌細胞系Ishikawa細胞周期中可通過抑制Notch1來增加子宮內(nèi)膜癌細胞的凋亡[46]。Krop I等發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜癌細胞系Ishikawa細胞中，用DAPT阻斷Notch信號通路后能促進細胞凋亡[47]。

5 結(jié) 語

Notch信號通路在調(diào)控細胞生長、分化、增殖、凋亡等過程中具有重要作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)Notch信號通路對許多細胞的凋亡產(chǎn)生顯著的影響，而其對不同細胞凋亡的影響作用及機制并不一致。Notch信號通路對細胞凋亡所產(chǎn)生的作用取決于細胞類型、發(fā)育階段及外部環(huán)境等，在某些組織細胞Notch信號通路的激活促進細胞凋亡，而在某些組織細胞Notch信號通路的激活抑制細胞凋亡；并且在同種類型細胞不同的發(fā)育階段其調(diào)控作用也并不一致；甚至在同種細胞中，隨外部環(huán)境的改變，其調(diào)控細胞凋亡作用也會發(fā)生改變。已有的研究指出Notch信號通路主要通過促凋亡蛋白及抗凋亡蛋白表達等方式參與細胞凋亡調(diào)控，但具體的調(diào)控機制尚不明確。Notch信號通路在多種疾病中具有重要作用，通過深入探索其對各細胞凋亡的影響及其機制，從而有目的的誘導(dǎo)或抵抗細胞凋亡，為臨床治療提供新思路，使廣大患者從中受益。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(編號：81260202)；江西省自然科學(xué)基金資助項目(編號：20114BAB205062)；江西省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項目(編號：GJJ13688)

陳麗，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。E-mail:zgx8778@126.com

Q255

A

1001-5779(2016)06-0967-05

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.045

2016-03-30)(責(zé)任編輯：敖慧斌)