研究發(fā)現(xiàn)抗癌藥Nutlins的秘密

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研究發(fā)現(xiàn)抗癌藥Nutlins的秘密

p53是一種腫瘤抑制蛋白，具有反式激活功能及廣譜腫瘤抑制作用。腫瘤細(xì)胞內(nèi)的p53蛋白通常會發(fā)生變異，干擾細(xì)胞的正常生長調(diào)控機(jī)制。抗癌藥物Nutlins為MDM2的小分子拮抗劑，具有促進(jìn)p53激活的功能，從而激活人體自身的癌癥抑制機(jī)制阻止癌癥生長，同時(shí)避免一些化療的損傷效應(yīng)。然而，Nutlins到底是將癌細(xì)胞殺死了，還是僅僅使之暫時(shí)處于休眠狀態(tài)，一直是個謎。最近澳大利亞Walter and Eliza Hall Institute的研究人員通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Nutlins能使癌細(xì)胞自我毀滅。研究的相關(guān)結(jié)果于2016年2月18日發(fā)表在《Cell Reports》上。

通過基因技術(shù)，研究人員建立了p53主要作用靶標(biāo)(p21,Puma及Noxa)缺失的小鼠模型，通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僅在Puma缺失模型中，Nutlins誘導(dǎo)的未轉(zhuǎn)化淋巴樣細(xì)胞及μ-Myc淋巴瘤的殺滅作用明顯減弱。通過CRISPR/Cas9建立的Puma基因缺失的人類造血癌細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對Nutlins介導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有明顯的耐藥性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與介導(dǎo)細(xì)胞周期停滯或衰老的p21不同，Puma介導(dǎo)細(xì)胞死亡，Puma是Nutlins對非基因毒性p53激活治療反應(yīng)的決定因素。這表明，就人類腫瘤而言，Puma的表達(dá)可以預(yù)測患者對MDM2拮抗劑的應(yīng)答情況。

研究人員認(rèn)為，該研究有利于Nutlins的深入研究與利用，如Nutlins配伍藥物的選擇。

DOI:(Cell Reports, 2016, 10.1016/j.celrep.2016.01.059 溫玉琴 編譯)