Tau蛋白的過(guò)度磷酸化機(jī)制及其在阿爾茨海默病中的作用*

高 珊， 孔立紅

湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，武漢 430061

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Tau蛋白的過(guò)度磷酸化機(jī)制及其在阿爾茨海默病中的作用*

高 珊， 孔立紅△

湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，武漢 430061

阿爾茨海默病； Tau蛋白； 異常磷酸化； 神經(jīng)纖維纏結(jié)； 14-3-3ζ蛋白

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其臨床表現(xiàn)主要有記憶功能的進(jìn)行性衰退、認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言及社交功能減退，乃至人格改變及生活能力喪失等,直至死亡[1]。其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚無(wú)定論，但大量研究表明，該病病理特征主要表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞外的老年斑(senile plaque，SP)、神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles，NFTs)、神經(jīng)元功能的喪失以及突觸數(shù)目的減少等[2]。細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)主要由雙螺旋纖維細(xì)絲(paired helical filaments，PHF)聚集變粗后扭曲而成，雙螺旋纖維形成依賴Tau蛋白的過(guò)度磷酸化[3-4]。形成老年斑的β-淀粉樣蛋白(amyloid β peptide，Aβ)的毒性作用也需要Tau蛋白介導(dǎo)[5-6]。表明Tau蛋白異常在AD的發(fā)展過(guò)程中扮演著重要角色。

1 Tau蛋白的結(jié)構(gòu)特征

Tau蛋白基因主要位于17號(hào)染色體上，由單基因編碼。其一級(jí)結(jié)構(gòu)特征明顯，從羧基端到氨基端依次分為4個(gè)功能區(qū)：N端的投射功能區(qū)(projection domain)、脯氨酸富集區(qū)(proline-rich domain)、微管結(jié)合區(qū)(microtubule bindingdomain)以及C端功能區(qū)(C-terminal domain)等[7-8]。微管結(jié)合區(qū)由3～4個(gè)Pro-Gly-Gly-Gly重復(fù)序列構(gòu)成，幫助Tau蛋白結(jié)合在微管的外表面，促進(jìn)微管的組裝，并參與軸突運(yùn)輸[9]。N端含有不同數(shù)量的插入序列，從微管表面外伸出來(lái)與其他細(xì)胞骨架成分和細(xì)胞膜接觸，在維持軸突的穩(wěn)定中發(fā)揮重要的作用。微管結(jié)合區(qū)重復(fù)序列數(shù)量的差異以及N端插入序列數(shù)量的不同，使得Tau蛋白出現(xiàn)6種不同的異構(gòu)體[10]。Tau蛋白的分布區(qū)域主要集中在大腦的額葉、顳葉、海馬和內(nèi)嗅區(qū)的神經(jīng)元，還包括外周神經(jīng)的軸突，就結(jié)合能力而言，軸突明顯高于神經(jīng)元胞體以及樹突。

2 Tau蛋白的生理功能

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，與微管蛋白結(jié)合后可作為微管組裝早期的核心，促進(jìn)其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管，防止解聚，維持其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，保持微管間的距離，影響神經(jīng)元軸突的蛋白激酶附著點(diǎn)，且在神經(jīng)元可塑性中起著重要的作用[11-12]。Tau蛋白還可通過(guò)維持微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，為軸突生長(zhǎng)延伸創(chuàng)造條件[13]。在細(xì)胞內(nèi)，Tau蛋白幫助微管組織中心運(yùn)輸線粒體、溶酶體等細(xì)胞器和胞外分泌囊泡[14]。此外，Tau蛋白還參與少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘形成，在促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟中具有重要作用[15]。Tau蛋白還可通過(guò)結(jié)合到14-3-3ζ蛋白而參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，間接調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種蛋白的分布和功能。Tau蛋白異常表達(dá)或翻譯后修飾方式異常都會(huì)使之失去對(duì)微管的穩(wěn)定作用，造成神經(jīng)細(xì)胞功能退化，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[16-19]。

3 Tau蛋白的翻譯后修飾

Tau蛋白的翻譯后修飾是調(diào)控Tau蛋白結(jié)構(gòu)和功能的重要方式，常見的有磷酸化(phosphorylation)、糖基化(glycosylation)、乙?；?acetylation)、截?cái)?truncation)、肽脯氨酸異構(gòu)化(peptidyl-prolyl isomerization)等。

3.1 Tau蛋白磷酸化

Tau蛋白磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸(Ser)和蘇氨酸(Thr)殘基，成人腦組織中最長(zhǎng)的Tau蛋白異構(gòu)體形式(Tau441)共含有80個(gè)Ser和Thr殘基，這些殘基都是磷酸化修飾的潛在作用位點(diǎn)[20]。近期有研究表明，Tau蛋白上部分酪氨酸(Tyr)位點(diǎn)也可能發(fā)生磷酸化[21-22]。正常成熟腦內(nèi)Tau蛋白磷酸化位點(diǎn)很少，平均只有2、3個(gè)，而AD患者腦中Tau蛋白磷酸化位點(diǎn)高達(dá)40個(gè)以上，其中Thr231、Ser262的磷酸化直接影響了Tau蛋白與微管的結(jié)合[20，23]。同時(shí)，Tau蛋白各磷酸化位點(diǎn)之間還可能發(fā)生相互調(diào)控而影響Tau蛋白的功能[24-25]。

Tau蛋白的磷酸化和去磷酸化是受磷酸激酶和磷酸酯酶共同調(diào)控的近似平衡過(guò)程[26-29]，2種酶相互調(diào)控將Tau蛋白的磷酸化水平維持在正常狀態(tài)。而在AD患者腦中，這種平衡狀態(tài)被打破，磷酸激酶和磷酸酯酶的表達(dá)水平失衡，引起Tau蛋白磷酸化水平異常升高。Tau蛋白的構(gòu)象也會(huì)影響其磷酸化水平，如對(duì)pThr231-Pro232肽脯氨酸順反異構(gòu)的系列研究表明，順式構(gòu)象的Tau蛋白更容易被過(guò)度磷酸化而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)[30-31]。Tau蛋白過(guò)度磷酸化可影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，使其突起延伸和胞體肥大、增生，改變與相鄰神經(jīng)元間的關(guān)系，從而導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，增生的神經(jīng)突起還可與鄰近神經(jīng)元形成異常突觸。Tau蛋白的糖基化及其他翻譯后修飾方式也對(duì)磷酸化有微妙的調(diào)節(jié)作用[16，32]。

3.2 Tau蛋白的糖基化

Tau蛋白糖基化包括N-糖基化和O-糖基化，其中N-糖基化主要發(fā)生在蛋白質(zhì)的天冬酰胺(Asn)殘基上，是過(guò)度磷酸化Tau蛋白的糖基化方式，而O-糖基化主要發(fā)生在Ser或Thr側(cè)鏈羥基上，是正常Tau蛋白的糖基化形式[33-35]。神經(jīng)纖維纏結(jié)中存在大量N-糖基化Tau蛋白，N-糖基化Tau蛋白對(duì)于細(xì)胞氧化應(yīng)激的產(chǎn)生具有促進(jìn)作用，可能是Tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)的誘因[36]。O-糖基化也對(duì)Tau蛋白的結(jié)構(gòu)和功能有一定調(diào)節(jié)作用，O-糖基化和磷酸化在某些位點(diǎn)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，某位點(diǎn)的糖基化修飾位點(diǎn)被占用后將對(duì)空間上相鄰位點(diǎn)的酸化修飾產(chǎn)生一定的影響，O-糖基化的下調(diào)會(huì)引起Tau蛋白很多位點(diǎn)的過(guò)度磷酸化[20，37]。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)Tau蛋白糖基化水平降低過(guò)度磷酸化可能成為治療AD的途徑。

3.3 Tau蛋白的乙?；?/p>

García-Sierra等[17]研究發(fā)現(xiàn)，Tau蛋白280位的賴氨酸(Lys)存在p300和SIRT1介導(dǎo)的乙?；揎?、去乙?；揎?，該位點(diǎn)的乙?；龠M(jìn)了Tau蛋白自身的磷酸化，在相同條件下乙?；腡au蛋白比去乙?；腡au蛋白更易聚集形成纖維絲。深入研究表明，在AD患者腦組織病變出現(xiàn)的前期和中期，已經(jīng)可以檢測(cè)到Tau蛋白的乙酰化修飾，個(gè)別位點(diǎn)的錯(cuò)誤乙酰化會(huì)降低Tau蛋白與微管的結(jié)合能力，從而降低微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，甚至解聚。另外，Tau蛋白的乙?；芗觿au蛋白本身磷酸化程度。因此，深入探索Tau蛋白乙?；{(diào)控磷酸化的分子機(jī)制，以及Tau蛋白自身乙?；瘜?duì)神經(jīng)纖維聚集的影響，對(duì)于開發(fā)AD診斷及治療相關(guān)藥物具有重要意義。

3.4 Tau蛋白的截?cái)?/p>

天然Tau蛋白是一系列蛋白酶的底物，蛋白酶酶切或者通過(guò)其他途徑產(chǎn)生的蛋白片段可能加速Tau蛋白的聚集及神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展[38]。Zhang等[39]研究表明，天冬酰胺內(nèi)肽酶(asparagine endopeptidase，AEP)可以誘發(fā)機(jī)體衰老機(jī)制，并通過(guò)抑制微管的裝配功能誘導(dǎo)Tau蛋白截?cái)嗷蚓奂?，從而觸發(fā)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。目前Tau蛋白已經(jīng)鑒定出了9個(gè)酶切位點(diǎn)，這9個(gè)位點(diǎn)的截?cái)嘤刹煌牡鞍酌附閷?dǎo)，截?cái)嗨a(chǎn)生的片段聚集速度明顯快于正常大小的Tau蛋白，產(chǎn)生明顯細(xì)胞毒性[40]。因此，Tau蛋白的截?cái)嗯cAD的發(fā)展有一定的相關(guān)性。

除以上幾種翻譯后修飾的形式之外，Tau蛋白還存在肽脯氨酸異構(gòu)化、泛素化、類泛素化、硝基化和多聚胺化等翻譯后修飾方式。Tau蛋白的不同修飾方式可能發(fā)生在同一位點(diǎn)，不同的修飾方式之間相互調(diào)控，對(duì)AD發(fā)生和發(fā)展具有不同程度的影響。

4 Tau蛋白過(guò)度磷酸化與AD

4.1 Tau蛋白過(guò)度磷酸化機(jī)制

在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化是其發(fā)揮正常生理作用的重要環(huán)節(jié)。蛋白激酶活性升高或者磷酸酯酶活性降低是引發(fā)Tau蛋白過(guò)度磷酸化的直接原因。研究表明，Tau蛋白磷酸化是由多種蛋白激酶共同作用引起的，這些蛋白激酶主要分為脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶(proline-directed protein kinase，PDPK)、非脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶(non-proline-directed protein kinase，non-PDPK)和酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinases，TPK)。在擁有大量絲氨酸和蘇氨酸殘基的磷酸化Tau蛋白激酶中，脯氨酸指導(dǎo)的Tau蛋白激酶糖原合成酶激酶-3(glycogensynthase kinase-3，GSK-3)和細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5，CDK5)是誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化的主要激酶，因此，PI3K/AKT-GSK-3β信號(hào)通路是調(diào)節(jié)Tau蛋白磷酸化的主要通路之一[41]。

4.2 Tau蛋白過(guò)度磷酸化與Aβ相互作用參與AD的發(fā)生

Aβ主要由APP蛋白經(jīng)β分泌酶途徑產(chǎn)生，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)同Aβ蛋白在人大腦內(nèi)沉積是AD病理變化的中心環(huán)節(jié)[42]。Tau蛋白的過(guò)度磷酸化與Aβ生成之間可能存在相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，在腦脊液過(guò)度磷酸化Tau蛋白(hyperphosphorylated Tau，p-Tau)呈陰性的認(rèn)知障礙患者中，腦脊液Aβ含量與腦皮質(zhì)萎縮沒有相關(guān)性，然而p-Tau呈現(xiàn)陽(yáng)性的患者會(huì)出現(xiàn)腦皮質(zhì)萎縮程度與腦脊液中Aβ表達(dá)量負(fù)相關(guān)的趨勢(shì)，提示p-Tau存在是Aβ影響皮質(zhì)萎縮的必備因素[43]。另一方面，神經(jīng)細(xì)胞異常分泌和積累的Aβ通過(guò)激活Tau蛋白激酶，促進(jìn)Tau蛋白磷酸化，引發(fā)慢性炎性反應(yīng)，激活細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生未被代謝完全的自由基，引起神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，從而導(dǎo)致大量神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞死亡。

Aβ需要依賴Tau蛋白產(chǎn)生下游的毒性作用[44-45]，Aβ單獨(dú)作用于缺乏內(nèi)源性Tau蛋白的海馬神經(jīng)元時(shí)無(wú)法引起神經(jīng)細(xì)胞的退行性改變。而另一項(xiàng)研究表明，僅降低AD小鼠Aβ的水平不能緩解其學(xué)習(xí)記憶障礙，只有同時(shí)減少Aβ和Tau蛋白才能改善AD小鼠的認(rèn)知功能。Aβ蛋白單體在腦組織病變發(fā)生的早期即可影響神經(jīng)元軸突的運(yùn)輸，抑制線粒體中的ATP形成以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體在軸突中的正常功能[46]。生理狀態(tài)下，只降低Tau蛋白表達(dá)水平不能很好地修復(fù)神經(jīng)元軸突的運(yùn)輸功能。而在Aβ蛋白存在的條件下，Tau蛋白表達(dá)的下調(diào)表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。說(shuō)明降低Tau蛋白能在不影響軸突運(yùn)輸功能的情況下阻止Aβ異常表達(dá)介導(dǎo)的軸突運(yùn)輸障礙[47]。除此之外，Tau蛋白還參與調(diào)節(jié)Aβ和非受體型酪氨酸蛋白激酶Fyn對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常興奮作用[48]。

目前，對(duì)于Tau蛋白通過(guò)調(diào)控Aβ毒性參與AD發(fā)生的可能機(jī)制有2種假說(shuō)：① Fyn激酶是Tau蛋白和Aβ連接的紐帶，AD患者神經(jīng)系統(tǒng)中定位在神經(jīng)元細(xì)胞胞體樹突上的Tau蛋白通過(guò)結(jié)合Fyn，使Fyn累積在樹突棘上。樹突棘F(xiàn)yn磷酸化修飾促進(jìn)了NMDA與樹突棘神經(jīng)元中的支架蛋白PSD95形成穩(wěn)定的相互作用。這種作用激活了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致Aβ蛋白對(duì)神經(jīng)元的興奮性毒性[49]。② GSK-3介導(dǎo)了Tau蛋白對(duì)Aβ的調(diào)控，該假說(shuō)認(rèn)為共同的上游途徑GSK-3分別同時(shí)存在于Aβ和Tau蛋白的上游信號(hào)通路，具有調(diào)節(jié)兩者生理病理改變的作用[40]。GSK-3有GSK-3α和GSK-3β兩種異構(gòu)體，其中GSK-3β在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量表達(dá)[50]。有數(shù)據(jù)表明，GSK-3β的功能除了誘導(dǎo)Tau蛋白磷酸化之外，還會(huì)影響Aβ的生成和毒性積累，GSK-3可調(diào)控APP的酶解作用使Aβ生成增加，而Tau蛋白能夠調(diào)節(jié)GSK-3β磷酸化，降低Tau蛋白表達(dá)量可以抑制GSK-3活性[51]。Tau蛋白除了間接地調(diào)節(jié)Aβ的毒性作用之外，還可以與Aβ直接結(jié)合形成可溶性復(fù)合體。結(jié)合后的復(fù)合物通過(guò)提高GSK-3β活性促進(jìn)了Tau蛋白磷酸化，同時(shí)成為Aβ蛋白積累的作用中心，加劇Aβ生成淀粉樣沉淀[52]。

4.3 Tau蛋白過(guò)度磷酸化與14-3-3ζ相互作用參與AD的發(fā)生

14-3-3蛋白基因序列高度保守，蛋白分子量較小，能夠參與調(diào)節(jié)機(jī)體的多種生理過(guò)程，共存在7種不同基因亞型[53]。有研究表明，14-3-3蛋白的ζ亞型在AD患者大腦NFTs中表達(dá)增高最顯著，提示14-3-3ζ與AD病變息息相關(guān)[54]。Qureshi等[54]通過(guò)一系列體外實(shí)驗(yàn)研究了AD患者腦組織提取物中14-3-3ζ與Tau蛋白的相互作用，結(jié)果顯示14-3-3ζ與Tau能夠被共同免疫沉淀，表明14-3-3ζ與Tau能夠相互結(jié)合。當(dāng)Tau蛋白與14-3-3ζ一起在EP管中共培養(yǎng)時(shí)，Tau蛋白會(huì)形成無(wú)定形的聚集體、單鏈、直絲、帶狀的細(xì)絲和PHFs狀細(xì)絲等不同狀態(tài)，這些都與在AD患者腦中分離的病變超微結(jié)構(gòu)相似。另外通過(guò)電鏡可以直接觀察到病變超微結(jié)構(gòu)中同時(shí)存在Tau蛋白和14-3-3ζ，且它們的具體形態(tài)與培養(yǎng)時(shí)間有一定的相關(guān)性。當(dāng)磷酸化Tau蛋白與14-3-3ζ一起培養(yǎng)時(shí)，它們以類似的方式聚集。

4.4 Tau蛋白過(guò)度磷酸化與p62相互作用參與AD的發(fā)生

AD大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元數(shù)量減少，多功能蛋白p62的表達(dá)顯著降低。p62表達(dá)量降低使NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2，Nrf2)的抗氧化反應(yīng)序列元件信號(hào)通路的抗氧化應(yīng)激能力顯著降低，這可能是AD腦組織中Tau過(guò)度磷酸化及隨后的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能損傷的原因[55]。

神經(jīng)元細(xì)胞中含有大量的不飽和脂肪酸，當(dāng)游離基在腦組織中大量積累時(shí)可引起不飽和脂肪酸變性，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷。細(xì)胞內(nèi)活性氧水平增加時(shí)，細(xì)胞自噬途徑被激活，細(xì)胞自噬與其氧化應(yīng)激密切相關(guān)，兩者都能造成AD患者腦組織的損傷[56]。p62的表達(dá)增加可以通過(guò)分離Keap1而干擾泛素連接酶的功能。因此，神經(jīng)元細(xì)胞自噬與p62蛋白均可能通過(guò)干擾Keap1-Nrf2系統(tǒng)以及降低腦組織的氧化應(yīng)激耐受性，導(dǎo)致AD腦組織中Tau蛋白的過(guò)度磷酸化。p62通過(guò)LC3-相互作用區(qū)(LC3-interacting region，LIR)與自噬體的LC3連接，并通過(guò)溶酶體途徑降解。因此，p62的表達(dá)水平與自噬水平呈正相關(guān)。由此可知，AD患者腦中細(xì)胞自噬程度的增高可以降低p62的表達(dá)。p62可能通過(guò)激活氧化應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的方式對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。因此，神經(jīng)元細(xì)胞自噬增加，誘導(dǎo)p62過(guò)度降解，可能與AD患者腦中Tau蛋白過(guò)度磷酸化以及隨后神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能損傷密切相關(guān)。

4.5 Tau蛋白過(guò)度磷酸化直接參與AD的發(fā)生

研究表明，Tau蛋白的過(guò)度磷酸化加快了其在大腦和腦脊液中的積累并直接促進(jìn)NFTs的形成[57]。過(guò)度磷酸化的Tau蛋白與MAP1、MAP2等微管蛋白競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合微管導(dǎo)致微管解聚，微管系統(tǒng)瓦解后阻礙軸漿的運(yùn)輸，從而拮抗性阻礙了Tau與微管蛋白的結(jié)合。從微管上脫落下來(lái)的Tau蛋白彼此互相聚集形成具有神經(jīng)毒性的纖維狀物質(zhì)NFTs，而NFTs在不改變微管完整性的前提下即可減弱順向軸漿運(yùn)輸能力，進(jìn)而通過(guò)異常復(fù)雜的機(jī)制誘發(fā)神經(jīng)元變性并最終引起癡呆的發(fā)生[58-59]。

5 抑制Tau蛋白過(guò)度磷酸化治療AD的潛在方法

Tau蛋白磷酸化及去磷酸化由蛋白激酶和磷酸酯酶催化，因此，使用蛋白激酶抑制劑是治療AD的潛在方法之一。研究表明，接受GSK-3β抑制劑ARA014418治療的AD小鼠腦干組織中不溶解的Tau蛋白含量比對(duì)照組小鼠明顯減少?？怪旅艄押塑账崮茴A(yù)防Aβ蛋白誘導(dǎo)的Tau蛋白過(guò)度磷酸化。令人失望的是，研發(fā)激酶抑制劑的道路困難重重，目前市面上已有的激酶抑制劑大多數(shù)是針對(duì)蛋白質(zhì)氨基酸殘基上普通的ATP結(jié)合位點(diǎn)，而無(wú)法選擇性地完全抑制某一種特異性激酶。此外，由于激酶作用的廣泛性，激酶抑制劑還可能會(huì)產(chǎn)生副反應(yīng)。盡管激酶抑制劑在腫瘤的治療中已經(jīng)開展得如火如荼且收獲頗多，但酶抑制劑類藥物能否對(duì)AD產(chǎn)生療效還是未知數(shù)。另一方面，通過(guò)拮抗作用降低Tau蛋白磷酸化水平也能夠緩解AD的發(fā)展。最有利的證據(jù)就是美金剛胺(memantine)，它是由美國(guó)食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療中重度AD的NMDA受體拮抗劑，此拮抗劑可通過(guò)抑制岡田酸(okadaic acid)引起的Tau蛋白過(guò)度磷酸化進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元變性的修復(fù)[60]。

6 展望

Tau蛋白的異常磷酸化是AD的重要病理特征之一，對(duì)Tau蛋白異常磷酸化的研究為揭示AD發(fā)病的分子機(jī)制提供了依據(jù)。在AD的不同發(fā)病階段，Tau蛋白異常磷酸化都會(huì)發(fā)揮重要作用。在神經(jīng)元細(xì)胞病變的早期，已經(jīng)出現(xiàn)了Tau蛋白異常磷酸化，通過(guò)阻礙神經(jīng)元軸突運(yùn)輸，引發(fā)胞體突觸丟失和神經(jīng)炎發(fā)生；發(fā)展到晚期病變則表現(xiàn)出NFTs的大量積累，正常細(xì)胞功能喪失，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。同時(shí)，NFTs可能屏蔽了很多重要的功能性蛋白質(zhì)，加劇神經(jīng)元功能的損傷。Tau蛋白的正常磷酸化和去磷酸化受著細(xì)胞內(nèi)許多蛋白激酶和磷酸酯酶的調(diào)節(jié)。在異常的神經(jīng)細(xì)胞中，調(diào)節(jié)它正常生理功能的這些酶發(fā)生了表達(dá)量和催化活性的異常升高或降低。對(duì)這些調(diào)節(jié)酶的研究在以Tau蛋白為靶點(diǎn)的AD治療方面具有一定的指導(dǎo)意義。抑制神經(jīng)元細(xì)胞中Tau蛋白的過(guò)度磷酸化可以有效緩解神經(jīng)退行性病變的發(fā)生和發(fā)展，改善AD患者的認(rèn)知功能。

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(2016-05-05 收稿)

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81373741)

R749.16

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.06.024

高 珊，女，1982年生，博士研究生，E-mail：gaoshan7200@sohu.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail:xiyu1618@sina.com