宮頸組織結(jié)構(gòu)與宮頸機(jī)能

黃曉武，夏恩蘭

·講座·

宮頸組織結(jié)構(gòu)與宮頸機(jī)能

黃曉武，夏恩蘭

宮頸是胎兒與陰道之間的屏障，是動態(tài)變化的組織結(jié)構(gòu)，妊娠期宮頸內(nèi)在組織成分發(fā)生一系列變化繼而引起的解剖結(jié)構(gòu)的變化，包括宮頸軟化、成熟、延展，稱為“宮頸重塑”；宮頸組織結(jié)構(gòu)先天發(fā)育異?；蛘邔m頸手術(shù)可致妊娠中、晚期宮頸不能承受宮腔內(nèi)壓力，引起羊膜囊脫出，繼而導(dǎo)致早產(chǎn)或中期流產(chǎn)。本文系統(tǒng)闡述宮頸在妊娠前、妊娠后及分娩后組織結(jié)構(gòu)的一系列生理及病理學(xué)變化的研究進(jìn)展。

子宮頸；宮頸成熟；宮頸功能不全

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：657-660）

宮頸是動態(tài)變化的組織結(jié)構(gòu)，是胎兒與陰道之間的屏障，妊娠期宮頸的組織成分發(fā)生一系列變化，引起宮頸軟化、成熟、延展，這些過程被稱為“宮頸重塑”；近年，有關(guān)宮頸組織結(jié)構(gòu)的研究有了進(jìn)一步進(jìn)展。深入了解宮頸組織結(jié)構(gòu)，便于理解宮頸因素所導(dǎo)致的早產(chǎn)或中期流產(chǎn)的相關(guān)機(jī)制。

1 宮頸的組織結(jié)構(gòu)

1.1 宮頸的大體結(jié)構(gòu)宮頸是位于子宮體下段的柱狀結(jié)構(gòu)，正常成年人非妊娠期宮頸長約25 mm，前后徑約為20～25 mm，橫斷面直徑為25～30 mm，因年齡、產(chǎn)次、月經(jīng)不同時期而略有不同。宮體與宮頸之間最狹窄的部分稱子宮峽部，寬7～9 mm，在非妊娠期長約10 mm，其上端因解剖學(xué)上較狹窄，稱解剖學(xué)內(nèi)口；其下端因黏膜組織在此處由宮腔內(nèi)膜轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸黏膜，稱組織學(xué)內(nèi)口。峽部子宮壁由黏膜，肌層和外膜組成。峽部內(nèi)膜與子宮體部內(nèi)膜相延續(xù)，但子宮體內(nèi)膜移行至峽部突然變薄，此部內(nèi)膜有輕度周期性變化，缺少螺旋動脈，月經(jīng)周期不脫落。峽部的外膜即纖維膜，環(huán)繞于峽部肌層的周圍，并由主韌帶、宮底韌帶和恥骨子宮筋膜附著，加強(qiáng)峽部的功能，使峽部極為穩(wěn)固而堅實地封閉子宮腔。子宮峽部在產(chǎn)科方面有特別重要的意義，妊娠中期（妊娠12周）以后，子宮峽部逐漸伸展、變長、變薄，內(nèi)腔由上而下呈漏斗形擴(kuò)張，形成子宮下段，構(gòu)成宮腔部分；臨產(chǎn)時擴(kuò)張得更長，由數(shù)毫米伸展至7～10 cm[1]。

峽部肌層是由平滑肌和有彈性纖維的結(jié)締組織組成。既往研究認(rèn)為子宮體和宮頸結(jié)構(gòu)和功能上的區(qū)別很大，認(rèn)為宮頸主要由致密的纖維結(jié)締組織所構(gòu)成，另外有少量的彈力纖維及平滑肌組織（約占10%～15%）。平滑肌組織主要位于宮頸周邊，并與陰道壁肌層中的平滑肌相連接。平滑肌組織圍繞宮頸纖維環(huán)形排列，同時子宮主韌帶、宮底韌帶和恥骨宮頸筋膜均伸入其中。而近期研究顯示宮頸內(nèi)口處（子宮峽部）平滑肌細(xì)胞含量（約占50%～60%）明顯多于宮頸外口（約占10%），這些平滑肌細(xì)胞有以下特點：①通常圍繞宮頸管，起到類似于括約肌的功能；②表達(dá)收縮相關(guān)蛋白（如縫隙連接），事實上，子宮體部及子宮頸平滑肌細(xì)胞間通過平滑肌細(xì)胞的縫隙連接來聯(lián)系；③如給予外源性縮宮素，可以像子宮體部平滑肌細(xì)胞一樣收縮，并可以將子宮體平滑肌的收縮向下傳導(dǎo)。此外，圍繞宮頸間質(zhì)的一層上皮細(xì)胞，形成其與外部陰道環(huán)境的活性通道及交通，增加了其復(fù)雜性[2-4]。

總之，宮頸結(jié)構(gòu)的不均質(zhì)性意味著宮頸內(nèi)口、外口的功能不同；宮頸內(nèi)口實際上可能像括約肌，因此“括約肌缺乏/功能減退”或許可以解釋為什么宮頸內(nèi)口擴(kuò)張、早產(chǎn)宮頸重塑時的漏斗形成。此外，子宮和宮頸間結(jié)構(gòu)、生理的連續(xù)性表明宮頸妊娠期間可能扮演比以前預(yù)期的更積極的角色。

宮頸的血供主要來自子宮動脈，一部分來自陰道動脈上行支。宮頸、宮體交界部血供分為4部分，最外層為粗大血管，其內(nèi)依次為小動脈和小靜脈、宮頸內(nèi)毛細(xì)血管區(qū)和宮頸管周圍小靜脈和毛細(xì)血管。

1.2 宮頸的組織學(xué)既往研究認(rèn)為宮頸組織相對均勻，主要由細(xì)胞外基質(zhì)/膠原蛋白（占90%）以及微小細(xì)胞成分（10%～15%，包括成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、腺細(xì)胞、血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞）構(gòu)成，結(jié)構(gòu)和生理上與宮體不同。但是，近期的研究結(jié)果使學(xué)者們對宮頸組織結(jié)構(gòu)有了新的認(rèn)識。

1.2.1 宮頸上皮宮頸管由分泌黏液的單層柱狀上皮覆蓋，與陰道鱗狀上皮相連形成鱗柱交界，宮頸柱狀上皮細(xì)長型，彼此連接緊密，底層及中層細(xì)胞內(nèi)可見圓形和橢圓形細(xì)胞核。宮頸缺乏腺體結(jié)構(gòu)，宮頸柱狀上皮形成腺窩樣結(jié)構(gòu)分泌黏液，儲存精液。

1.2.2 基質(zhì)宮頸上皮下基質(zhì)成分的研究較明確，宮頸組織細(xì)胞外基質(zhì)主要由蛋白質(zhì)（大部分是膠原蛋白，以及一部分彈性蛋白）和糖蛋白（如透明質(zhì)酸和核心蛋白聚糖）組成，作為宮頸的支架，決定宮頸的生化組織和機(jī)械性能，如宮頸強(qiáng)度和彈性。

宮頸的硬度由膠原組織決定（70%的Ⅰ型膠原和30%的Ⅲ型膠原），構(gòu)成宮頸細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白成分；膠原占宮頸基質(zhì)基本物質(zhì)的80%，研究認(rèn)為膠原纖維的方向性決定了其在妊娠時支持能力，環(huán)繞宮頸內(nèi)口的環(huán)形纖維阻止宮頸擴(kuò)張，縱向纖維與宮頸延展相關(guān)。

20 世紀(jì)70年代，研究認(rèn)為宮頸細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白網(wǎng)分3個不同區(qū)域：內(nèi)層和外層包含大部分膠原纖維，平行于宮頸管；中層包含的膠原纖維環(huán)繞宮頸管膠原纖維與宮頸管平行的內(nèi)層及外層（理論上防止宮頸擴(kuò)張時宮頸與宮體撕裂），膠原組織相對均勻。而近年的研究發(fā)現(xiàn)宮頸膠原蛋白網(wǎng)具有高度非均質(zhì)性，交織區(qū)膠原蛋白沿宮頸內(nèi)口向?qū)m頸外口逐步變化，此外，膠原蛋白網(wǎng)（組織）的強(qiáng)度取決于每個膠原纖維之間的交聯(lián)程度以及膠原蛋白的類型，宮頸內(nèi)口的膠原蛋白交聯(lián)程度與宮頸外口有顯著差異。

彈力蛋白僅是宮頸基質(zhì)中很少的一部分，大多數(shù)彈力蛋白纖維分布于血管壁，僅少數(shù)散在分布于基質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊染色技術(shù)或生化方法可以發(fā)現(xiàn)更多的彈力蛋白，彈力蛋白占0.9%～1.6%，彈力蛋白來源于宮頸外口，片狀向?qū)m頸內(nèi)口延伸，在內(nèi)口水平，彈力蛋白稀疏，多出現(xiàn)在平滑肌細(xì)胞聚集的相應(yīng)位置，彈力蛋白被認(rèn)為在妊娠過程中及妊娠后對宮頸重塑起到重要作用[5-7]。

1.3 宮頸的功能

1.3.1 宮頸周期性變化與宮頸結(jié)構(gòu)宮頸在月經(jīng)周期解剖結(jié)構(gòu)及生理功能會發(fā)生變化，來促進(jìn)或阻止精子的進(jìn)入，保證子宮內(nèi)膜的脫落。宮頸內(nèi)口的直徑會發(fā)生周期性變化，在Asplund[8]的研究中，應(yīng)用改良的造影技術(shù)記錄這一變化，與分泌期相比，月經(jīng)期及增生期宮頸內(nèi)口最為寬大，宮頸黏液為鋸齒狀，這一點被隨后的磁共振成像（MRI）研究所證實。卵泡期宮頸管平均寬度4.5 mm，分泌期3.8 mm，研究發(fā)現(xiàn)卵泡期宮頸的整體長度和寬度是最大的。另一研究發(fā)現(xiàn)黃體期宮頸內(nèi)口嚴(yán)密閉合而月經(jīng)期即松弛。研究人員應(yīng)用“直接造影法”觀察宮腔內(nèi)注入碘油的保留時間發(fā)現(xiàn)，卵泡期為1～3 h，黃體期為4～8 h，在月經(jīng)前2 d僅保留30 min，這提示頸體交界部在月經(jīng)周期有寬窄不同的變化[7]。

1.3.2 宮頸黏液的產(chǎn)生及分泌人類宮頸主要分泌宮頸黏液，在雌、孕激素的調(diào)節(jié)下由宮頸柱狀上皮產(chǎn)生和分泌，排卵期宮頸黏液呈拉絲狀，黏性均一，利于精子上行、存儲及存活。排卵及妊娠后，黃體分泌孕酮，宮頸黏液黏稠，不利于精子和微生物上行進(jìn)入宮腔[7]。

2 妊娠期、分娩期宮頸組織的變化

妊娠期宮頸的作用是維持和保護(hù)胎兒，保持閉合及足夠的長度，宮頸黏液栓阻止下生殖道微生物的上行。宮頸內(nèi)口水平保持足夠的張力，減少胎膜及妊娠物向?qū)m頸管下移，一旦下移會引起這一屏障的縮短和黏液栓消退。經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)，妊娠期宮頸長度大多為30～40 mm，如“鐘形”；宮頸長度小于20 mm易發(fā)生早產(chǎn)，臨床應(yīng)用宮頸環(huán)扎帶加強(qiáng)宮頸。

近10年來，通過MRI及三維超聲來研究妊娠期宮頸的三維變化，研究發(fā)現(xiàn)隨妊娠孕周增加，宮頸管及宮頸基質(zhì)增加大約1/3，提示由于膠原溶解，膠原成分減少，基質(zhì)的張力下降，膠原網(wǎng)松弛。組織容積增加保持宮頸閉合但其機(jī)械特性已發(fā)生改變[7，9]。臨床醫(yī)生用宮頸軟化（softening）、縮短（shortening）、隧道（funneling）、消退（effacing）、擴(kuò)張（dilating）等名詞來描述宮頸在妊娠期間的形態(tài)變化，這些變化統(tǒng)稱為宮頸重塑（cervical remodeling），是宮頸內(nèi)在組織成分發(fā)生變化繼而引起的解剖結(jié)構(gòu)變化。宮頸成熟過程是一個復(fù)雜的過程，目前并不完全明了。

宮頸重塑是妊娠期宮頸進(jìn)行性改變和復(fù)原的合成名詞，包括4個重疊階段，即持續(xù)進(jìn)行的宮頸軟化過程，臨產(chǎn)前宮頸顯著軟化、容受性增加的加速階段（宮頸成熟），分娩前宮頸擴(kuò)張活躍期以及產(chǎn)后恢復(fù)期。因為很難從妊娠女性中獲得標(biāo)本，因而對于宮頸重塑的研究主要在嚙齒類動物、大鼠模型中進(jìn)行，妊娠早期宮頸重塑即開始，事實上，對于人類亦如此，早在19世紀(jì)，血、尿妊娠試驗尚未問世，最早在妊娠6周時，醫(yī)生們就可以根據(jù)婦科檢查發(fā)現(xiàn)宮頸變軟來協(xié)助判斷妊娠與否。在嚙齒類動物中，宮頸軟化期的特征是膠原蛋白溶解度增加（膠原蛋白交聯(lián)減少），膠原蛋白交聯(lián)形成酶減少。最近研究也表明，在宮頸軟化早期，成熟與非成熟交聯(lián)膠原蛋白的比值減少，表明成熟交聯(lián)膠原蛋白減少，取而代之的是非成熟膠原蛋白，使組織順應(yīng)性增加。除了膠原蛋白交聯(lián)的變化，宮頸軟化可能需要其他基質(zhì)細(xì)胞蛋白改變，從而調(diào)節(jié)膠原蛋白形成及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用（如血小板反應(yīng)蛋白2、細(xì)胞黏合素C）。

緊隨宮頸軟化之后的便是宮頸成熟，這些階段使宮頸順應(yīng)性增加，容易擴(kuò)張，完成胎兒分娩。研究表明，宮頸成熟階段的特點包括：①膠原纖維直徑和纖維間間距增加以及從直纖維變?yōu)椴罾w維；②透明質(zhì)酸合成增加，增加組織水合作用，使組織依從性增加；③免疫細(xì)胞激活或聚集，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。近期研究表明，在小鼠中，透明質(zhì)酸和成熟的免疫細(xì)胞激活是宮頸成熟過程中必不可少的。但孕婦體內(nèi)激素水平波動對宮頸重構(gòu)的影響仍未明確[9]。

盡管人類和嚙齒類動物的許多生化過程是相似的，但是人是直立行走動物，嚙齒動物是四足動物，重力對宮頸的作用是不同的；而且物種的生殖解剖不同（人類只有1個子宮，嚙齒類有2個），使得嚙齒類動物的研究結(jié)果與人類不盡相同，到目前為止，學(xué)者們?nèi)匀徊荒芡耆斫馊祟悓m頸重塑的生理機(jī)制[9]。

臨床上測得的宮頸長度是閉合宮頸部的長度，正常妊娠的宮頸消退發(fā)生在胎頭下降、宮頸縮短時，而隧道形成是病理情況引起的宮頸形態(tài)的異常改變，羊膜囊進(jìn)入宮頸內(nèi)口，宮頸提早縮短。

分娩期，分娩的啟動是有胎兒及胎盤內(nèi)分泌信號控制，引起一系列細(xì)胞因子、前列腺素、縮宮素的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。子宮收縮，胎膜或先露向下的壓力使原本軟化的宮頸進(jìn)一步延展、擴(kuò)張，宮頸內(nèi)口水平的肌纖維松弛成為子宮下段的一部分，在足月分娩中，宮頸從“T”型(長/宮頸關(guān)閉)到“Y”型,然后“V”型，然后“U”型，最終宮頸完全擴(kuò)張使得胎兒娩出[5]，產(chǎn)后宮頸組織逐漸恢復(fù)。這些過程是各種酶作用后引起的膠原排列和結(jié)構(gòu)變化的結(jié)果。

3 宮頸機(jī)能與自發(fā)性早產(chǎn)、中期流產(chǎn)

如前所述，妊娠期間宮頸逐漸軟化，至分娩期成熟，妊娠中期宮頸成熟可能有以下原因：①宮頸手術(shù)例如宮頸錐切術(shù)后，宮頸結(jié)締組織損失；②先天性異常，如妊娠期己烯雌酚暴露導(dǎo)致宮頸發(fā)育不良；③宮內(nèi)感染；④孕激素活性受限（研究地塞米松誘導(dǎo)的妊娠的證據(jù)表明孕酮逆轉(zhuǎn)宮頸的容受性；研究發(fā)現(xiàn)服用17α-羥孕酮對臨床診斷宮頸機(jī)能不全的患者有幫助）。對于一個患者可能同時存在多種病因，此外，可能尚有并未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制起到作用[10]。

胎兒自發(fā)性早產(chǎn)的3個基本要素是宮頸重建/成熟、蛻膜活化以及子宮收縮。到目前為止，無論這些因素間相互作用的方式或任何潛在的分子機(jī)制都未完全闡明。即便如此，分娩過程似乎開始并終止于宮頸。人類及動物的研究表明，懷孕后宮頸便開始軟化，并且在分娩前擴(kuò)張完全。對比正常和病理性宮頸重建研究發(fā)現(xiàn)：足月分娩時，宮頸縮短同時伴隨宮頸延展，胎頭逐漸下降，初期宮頸外口無擴(kuò)張；而宮頸內(nèi)口機(jī)能不全引起早產(chǎn)或中期流產(chǎn)時，首先是羊膜囊突入宮頸管上段，然后引起宮頸縮短、最終羊膜囊脫出宮頸外口，此時宮頸無明顯延展[7]。

正常的宮頸管有一定長度，且宮頸管內(nèi)的黏液栓是阻止病原微生物上行感染的屏障，當(dāng)宮頸解剖結(jié)構(gòu)受損或先天發(fā)育異常引起“宮頸機(jī)能不全”，抵抗感染的功能下降，可能誘發(fā)宮頸的擴(kuò)張[11]。

此外，宮頸承受宮腔內(nèi)壓力和重力、生長中的羊膜囊對子宮的牽張力，屬于靜態(tài)負(fù)荷；胎膜與子宮下段間粘連緊密，胎膜硬度高時，張力分布于胎膜和宮頸，當(dāng)粘連破壞或胎膜硬度降低，宮頸承受張力增加。宮頸的三維幾何學(xué)和子宮宮頸間角度對宮頸內(nèi)口的負(fù)荷分布及張力形式是非常重要的，改變子宮體宮頸角度可能是Arabin宮頸托預(yù)防早產(chǎn)的機(jī)制[9]。

盡管子宮收縮對早產(chǎn)宮頸的變化非常重要，但很多有宮縮的患者宮頸并沒有縮短，相反，宮縮并不明顯時宮頸已開始縮短的現(xiàn)象也非常常見；相關(guān)的機(jī)制目前并不清楚。

因此，越來越多的學(xué)者認(rèn)為宮頸機(jī)能不全與子癇前期、小于胎齡兒、胎死宮內(nèi)、胎膜早破相似，被認(rèn)為是一種“產(chǎn)科綜合征”，而不是一種單一的疾病。綜合征由于遺傳或環(huán)境因素所致，一個患者可能存在一種以上的原因，此外還可能有尚未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制存在，需要進(jìn)行更進(jìn)一步的深入研究[12-13]。

綜上所述，宮頸是胎兒與陰道之間的屏障，是動態(tài)變化的組織結(jié)構(gòu)，妊娠期宮頸內(nèi)在組織成分發(fā)生一系列變化繼而引起的解剖結(jié)構(gòu)的變化，稱為宮頸重塑；宮頸組織結(jié)構(gòu)先天發(fā)育異常或者宮頸手術(shù)可致宮頸機(jī)能不全，引起自發(fā)性早產(chǎn)或中期流產(chǎn)。

[1]郎景和，張曉東.婦產(chǎn)科臨床解剖學(xué)[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，2013：147.

[2]Vink JY，Qin S，Brock CO，et al.A new paradigm for the role of smooth muscle cells in the human cervix[J].Am J Obstet Gynecol，2016，215（4）：478.e1-478.e11.

[3]Pajntar M，Verdenik I，Pusenjak S，et al.Activity of smooth muscles in human cervix and uterus[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，1998，79（2）：199-204.

[4]Ferland DJ，Darios ES，Watts SW.The persistence of active smooth muscle in the female rat cervix through pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol，2015，212（2）：244.e1-244.e8.

[5]Vink J，F(xiàn)eltovich H.Cervical etiology of spontaneous preterm birth [J].Semin Fetal Neonatal Med，2016，21（2）：106-112.

[6]Liao D，Hee L，Sandager P，et al.Identification of biomechanical properties in vivo in human uterine cervix[J].J Mech Behav Biomed Mater，2014，39：27-37.

[7]Nott JP，Bonney EA，Pickering JD，et al.The structure and function of the cervix during pregnancy[J].Trans Res Anat，2016，2：1-7.

[8]Asplund J.The uterine cervix and isthmus under normal and pathological conditions;a clinical and roentgenological study[J].Acta Radiol Suppl，1952，91：1-76.

[9]Myers KM，F(xiàn)eltovich H，Mazza E，et al.The mechanical role of the cervix in pregnancy[J].J Biomech，2015，48（9）：1511-1523.

[10]Romero R,Espinoza J,Erez O,et al.The role of cervical cerclage in obstetric practice:can the patient who could benefit from this procedurebe identified?[J].AmJObstetGynecol,2006,194（1）:1-9.

[11]Nold C，Anton L，Brown A，et al.Inflammation promotes a cytokine response and disrupts the cervical epithelial barrier:a possible mechanism of premature cervical remodeling and preterm birth[J]. Am J Obstet Gynecol，2012，206（3）：208.e1-208.e7.

[12]Harrison MS，Eckert LO，Cutland C，et al.Pathways to preterm birth: Case definition and guidelines for data collection,analysis,and presentation of immunization safety data[J].Vaccine,2016，34（49）: 6093-6101.

[13]Frey HA，Klebanoff MA.The epidemiology,etiology,and costs of preterm birth[J].Semin Fetal Neonatal Med，2016，21（2）：68-73.

[本文編輯王昕]

讀者·作者·編者

本刊部分定稿文章實現(xiàn)數(shù)字優(yōu)先出版

為了縮短報道時差，及時傳播信息，本刊2012年已與中國學(xué)術(shù)期刊（網(wǎng)絡(luò)版）電子雜志社簽署了數(shù)字優(yōu)先出版協(xié)議。凡具有國家級或省市級等基金資助的論文以及本刊編輯部重點約稿文章，待定稿后，可在紙質(zhì)版出版前以數(shù)字出版形式優(yōu)先發(fā)表，供讀者在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中檢索閱讀。數(shù)字出版等同于正式出版。

Cervical Structure and Cervical Function

HUANG Xiao-wu，XIA En-lan.Hysteroscopic Center,Fuxing Hospital Capital Medical University,Beijing 100038,China

The cervix is a barrier between the uterus and vagina，it is the organizational structure with dynamic change, the structure of cervix has a progressive change during pregnancy,including softening,shortening,funneling,effacing,dilating and postpartum repair,which is called"cervical remodeling".Any congenital malformation or injury of cervix will cause cervical incompetence，result in premature birth or abortion.A series of physiological and pathological changes of cervix before pregnancy,during pregnancy are described in this paper.

Cervix uteri;Cervical ripening;Uterine cervical incompetence

2016-11-03）

100038北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院宮腔鏡中心