腦組織半暗帶的病理、分子機(jī)制及影像表現(xiàn)的研究進(jìn)展

李利鋒　魯　宏*

心血管放射學(xué)

腦組織半暗帶的病理、分子機(jī)制及影像表現(xiàn)的研究進(jìn)展

李利鋒1魯宏2*

腦組織半暗帶是可逆性腦損傷，臨床上若能及時治療可以防止腦組織向不可逆的方向發(fā)展，對提高病人的生活質(zhì)量及生存率起著至關(guān)重要的作用。了解腦組織半暗帶的變化特點(diǎn)、病理改變及影像表現(xiàn)可對其進(jìn)行評價與診斷，同時對進(jìn)一步研發(fā)治療腦損傷的藥物具有指導(dǎo)意義。就腦組織半暗帶的病理、分子機(jī)制、影像表現(xiàn)及基因治療等相關(guān)研究予以綜述，以期為今后的研究及臨床實(shí)踐提供參考。

缺血半暗帶；腦損傷；水通道蛋白-4；功能磁共振成像；基因沉默；RNA干擾

腦組織半暗帶在治療時間窗內(nèi)若能得到及時治療即有可能恢復(fù)正常，由于其具有這一特點(diǎn)，近年來受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。目前研究較多的為缺血半暗帶 （ischemic penumbra，IP）和創(chuàng)傷半暗帶（contusional penumbra，CP），但由于腦創(chuàng)傷的多樣性，CP較IP更為復(fù)雜。在臨床工作中，如能及時治療和挽救腦半暗帶組織，即可避免腦組織壞死，對促進(jìn)病人預(yù)后具有重要價值。

1　半暗帶的提出

1.1缺血半暗帶IP的概念是由Astrup等［1］于20

世紀(jì)70年代末最先提出，隨后得到逐步完善。IP是梗死中心周圍的電活動終止但仍保持正常的離子平衡和結(jié)構(gòu)上完整的缺血性腦組織，血流量介于能量障礙、離子泵衰竭的低閾值至電衰竭的高閾值之間。有報道［2］顯示IP腦血流量（cerebral blood flow，CBF）閾值介于10～25 mL/（100 g·min）之間。隨著對IP研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)IP不僅有血流灌注量和代謝功能降低以及腦功能受損，而且出現(xiàn)細(xì)胞電活動下降，合成蛋白質(zhì)功能減弱，若能在治療時間窗內(nèi)進(jìn)行有效的臨床干預(yù)治療則可能好轉(zhuǎn)［3-4］。Lu等［5］根據(jù)動物實(shí)驗(yàn)將梗死的病理改變分為早期（栓塞后2 h內(nèi)）、中期（栓塞后2～4 h）及晚期腦梗死（栓塞后4～6 h），并通過進(jìn)一步研究表明IP只存在于早期及中期腦梗死中。近年隨著對IP認(rèn)識的加深，涉及的研究范圍也日趨擴(kuò)大。

1.2創(chuàng)傷半暗帶創(chuàng)傷性腦損傷 （traumatic brain

*審校者

2　半暗帶病理與分子機(jī)制

2.1IP的病理與分子機(jī)制Heiss等［11］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)血流灌注值介于較低閾值（細(xì)胞膜功能衰竭及形態(tài)損害時不可逆轉(zhuǎn)的閾值）與功能閾值（腦功能衰竭時可逆轉(zhuǎn)的閾值）之間的腦組織即為IP。在缺血級聯(lián)效應(yīng)的作用下IP逐漸向梗死進(jìn)展。在缺血性腦損傷亞急性期進(jìn)展為IP并觸發(fā)了梗死周圍反復(fù)擴(kuò)散性抑制樣去極化，從而導(dǎo)致組織缺氧及乳酸鹽的逐步增加。通常在6～8 h內(nèi)，IP會變成不可逆的梗死。在缺血性腦損傷晚期，緊密連接的腦組織遭到破壞導(dǎo)致血管源性水腫，從而引起水容量增加使腦損害進(jìn)一步加重。有研究者［12］對腦梗死的研究顯示，IP區(qū)腦組織可見暗神經(jīng)元和神經(jīng)元腫脹、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，而細(xì)胞骨架正?；蜉p微改變且持續(xù)存在于腦梗死區(qū)邊緣。Lu等［13］報道IP中的細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)水腫改變，且隨時間的延長水腫逐漸加重，但范圍相對縮小，電鏡下可見細(xì)胞器腫脹，而血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整，結(jié)果表明細(xì)胞內(nèi)水腫是IP的主要病理改變，AQP4表達(dá)增強(qiáng)是IP形成的主要分子機(jī)制。

2.2CP的病理與分子機(jī)制Harish等［14］研究報道在TBI腦組織中同時并發(fā)有損傷核心區(qū)及CP，損傷核心區(qū)周圍組織為CP，通常表現(xiàn)為低灌注伴隨炎癥改變，但并無壞死。TBI損傷中心以壞死為主，周圍區(qū)域（尤其是半暗帶）以凋亡為主。Harish等還報道CP隨時間進(jìn)展可出現(xiàn)水腫、顱壓增高及缺血等改變，臨床預(yù)后極差，并可觀察到CP區(qū)出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)、蛋白質(zhì)聚合和泛素化以及細(xì)胞支架蛋白的丟失等與損傷核心區(qū)相似的病理表現(xiàn)（程度較輕），以及神經(jīng)形成的調(diào)節(jié)、空泡形成、軸突缺失、神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)不良、髓磷脂的缺失及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活等。除此之外，CP中線粒體ADP/ATP值升高，提示線粒體功能明顯受影響。Zheng等［15］認(rèn)為CP中出現(xiàn)神經(jīng)組織過度增生有助于組織修復(fù)。Hernandez-Ontiveros等［16］也認(rèn)為 CP代表著過渡區(qū)域，可為損傷及神經(jīng)元修復(fù)提供一個時間窗。Wu等［17］通過18F-脫氧葡萄糖PET掃描發(fā)現(xiàn)CP氧攝取分?jǐn)?shù)、CBF、大腦氧代謝率、大腦葡萄糖代謝率均減低，并且離創(chuàng)傷中心越近其值越低。CP區(qū)除病理學(xué)改變外其分子水平也發(fā)生改變。Blixt等［18］認(rèn)為發(fā)生TBI 1 d后CP區(qū)發(fā)生創(chuàng)傷后腦水腫與AQP4表達(dá)下調(diào)有關(guān)，在CP區(qū)血管源性水腫與細(xì)胞內(nèi)水腫共同存在，這與Hudak等［19］研究結(jié)論基本一致。Blixt等［18］還報道，在所有動物實(shí)驗(yàn)中，CP區(qū)AQP4蛋白表達(dá)在創(chuàng)傷1 d后與同側(cè)及對側(cè)半球相比有明顯降低（18%）。張等［20］通過對大鼠腦挫傷進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示大鼠TBI后損傷側(cè)早期出現(xiàn)以BBB破壞為主的血管源性水腫，隨后出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)水腫，兩種水腫相互促進(jìn)使腦水腫惡化及腦組織壞死。近些年隨著對AQP4相關(guān)機(jī)制及其對腦水腫作用研究的不斷深入，AQP4對TBI后創(chuàng)傷性腦水腫的作用越來越受到重視。Lu等［21］研究認(rèn)為腦挫傷后早期AQP4表達(dá)下調(diào)是機(jī)體的防御機(jī)制，在TBI早期血管源性水腫引起AQP4表達(dá)下調(diào)，隨后出現(xiàn)AQP4表達(dá)上調(diào)，為細(xì)胞內(nèi)水腫的原因。其機(jī)制為當(dāng)BBB破壞后AQP4下調(diào)可緩解血管源性水腫，而當(dāng)有害物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，由于缺血缺氧造成細(xì)胞內(nèi)滲透壓失衡，滲透壓感受器激活，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)AQP4表達(dá)上調(diào)，從而引起細(xì)胞內(nèi)水腫，有利于水分子稀釋有害物質(zhì)而起到保護(hù)作用。然而也有研究者持不同觀點(diǎn)，F(xiàn)innie等［22］的研究顯示，創(chuàng)傷區(qū)存活的星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周邊終足及足突AQP4表達(dá)上調(diào)。由于多數(shù)損傷核心區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞受損或死亡，故CP區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4免疫反應(yīng)性較核心區(qū)強(qiáng)，AQP4表達(dá)在CP區(qū)較穩(wěn)定，隨其與核心區(qū)距離的減小而逐漸降低。

3　半暗帶的影像表現(xiàn)

3.1IP的影像表現(xiàn)大多數(shù)研究者認(rèn)為IP影像表現(xiàn)為灌注加權(quán)成像（PWI）與擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）失匹配，但有研究者通過隨機(jī)實(shí)驗(yàn)未能證實(shí)PWI與DWI不匹配這一假說，并且對DWI/PWI不匹配提出質(zhì)疑，認(rèn)為DWI會使假陽性率增高［23］。為此有研究者又提出了表觀擴(kuò)散系數(shù) （apparent diffusion coefficient，ADC）或動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）與DWI失匹配為IP的影像表現(xiàn)，認(rèn)為平均通過時間 （mean transit time，MTT）＞10 s和ASL＜20 mL/（100 g·min）與所定義的IP病灶具有較好的相關(guān)性［24-26］。還有研究者［27］提出用MRI氧代謝指數(shù)來表示IP，認(rèn)為IP區(qū)氧代謝指數(shù)值約為對側(cè)正常腦組織的28%～42%。Harston等［28］應(yīng)用酸堿度（potential of hydrogen，pH）加權(quán)MR成像，通過采集水信號獲得組織pH信息來顯示IP，并且在部分前期臨床實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了應(yīng)用的潛在可能性。除功能MRI外，也有研究者提出運(yùn)用全腦CT灌注成像來顯示IP，CBF/MTT失匹配區(qū)即為IP［29］，其機(jī)制為大腦缺血早期周圍血管代償性擴(kuò)張可以滿足腦部供血量，此時腦血容量（cerebral blood volume，CBV）和CBF尚未降低，而MTT已經(jīng)增高。Baron等［30］通過運(yùn)用PET測量腦組織CBF及大腦氧代謝率及氧攝取分?jǐn)?shù)等代謝參數(shù)來判定IP。IP的CBF及大腦氧代謝率降低，為了維持腦組織代謝，氧攝取分?jǐn)?shù)代償性增高。Lu等［5］通過對大鼠大腦中動脈栓塞模型研究認(rèn)為，應(yīng)用多模態(tài)MRI可以準(zhǔn)確顯示IP組織（治療影像窗），即T2WI/T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）上均為陰性，DWI上呈高信號，ADC圖呈低信號。另一些研究者［31-32］認(rèn)為利用CT也能判斷IP，當(dāng)CT顯示腦組織腫脹但并不伴有低密度影代表腦組織沒有發(fā)生細(xì)胞毒性水腫，該征象被稱為“孤立性腦皮質(zhì)腫脹征”，這部分腦組織最終并不一定完全進(jìn)展為梗死，如出現(xiàn)CBV及相對ADC值增高，此時可通過CT大致判斷IP。

3.2CP的影像表現(xiàn)相關(guān)研究報道神經(jīng)放射學(xué)在評估急慢性TBI后的神經(jīng)退行性變預(yù)后中具有重要價值［33］。MRI技術(shù)（如DWI、PWI、MR彈性成像和MRS等）作為一種常用的無創(chuàng)性影像檢查技術(shù)，能夠探測到大腦認(rèn)知、運(yùn)動以及動作功能損害時的細(xì)微活動變化以及形態(tài)學(xué)改變［34］，并且已被應(yīng)用于臨床輕度TBI病人及動物模型中［35］。而DWI又是目前最有應(yīng)用前景且能顯示輕度TBI引起的輕微改變的神經(jīng)放射學(xué)方法之一［36］。劉等［7］通過貓挫裂傷實(shí)驗(yàn)研究第一次將影像與超微結(jié)構(gòu)結(jié)合并證實(shí)了CP的存在。其研究表明，與IP類似，PWI與DWI不匹配區(qū)即為CP，因?yàn)镻WI應(yīng)用含釓的對比劑動態(tài)監(jiān)測CBF、CBV和MTT，PWI的變化先于DWI，且面積大于DWI的顯示面積，可以在常規(guī)MRI序列顯示缺血改變之前就顯示出異常缺血改變，從而根據(jù)不匹配區(qū)確定CP。張等［9］研究認(rèn)為腦創(chuàng)傷常發(fā)生于腦表淺部位，由于血紅蛋白影響，可使影像受磁敏感偽影干擾導(dǎo)致變形，因此選用FLAIR圖而非DWI圖在貓局灶性創(chuàng)傷實(shí)驗(yàn)來研究CP，最終得出MR結(jié)構(gòu)影像與PWI灌注影像的不匹配為CP的結(jié)論。而Newcombe等［37］的研究顯示，在所有TBI病人中，損傷最初幾天會出現(xiàn)擴(kuò)散受限的損傷核心區(qū)，于功能MRI上顯示圍繞核心區(qū)的周邊區(qū)域ADC值增高，除了這兩個邊界清楚的區(qū)域，在損傷后72 h內(nèi)91%的病人在ADC值增高區(qū)又會出現(xiàn)更薄邊界的低ADC值區(qū)。當(dāng)損傷擴(kuò)大時，低ADC值區(qū)會被高ADC區(qū)逐漸取代，因此可以判斷由微血管衰竭所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性水腫的薄邊界低ADC值區(qū)即為CP。

4　基因沉默治療與半暗帶及腦水腫

RNA干擾（RNA interference，RNAi）是目前研究特定基因功能的常用方法。它是雙鏈小分子干擾RNA片段引發(fā)的轉(zhuǎn)錄后基因靜默機(jī)制的特異性表達(dá)沉默（gene silencing），具有抑制效率高、設(shè)計(jì)容易、實(shí)驗(yàn)費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。宋等［38］研究表明化學(xué)合成法合成的小片段干擾 RNA （small interfering RNA，siRNA）具有合成方便、起效快和沉默時間較短的特點(diǎn)，便于臨床治療時機(jī)的選擇。半暗帶區(qū)域周邊常會伴有不同程度的腦水腫，RNAi使AQP4表達(dá)發(fā)生改變，從而減輕因IP或CP所致的顱內(nèi)高壓，減少水腫形成，以達(dá)到治療目的。AQP4干擾治療是通過藥理學(xué)阻斷的方法對某些形式的腦水腫提供了一些新的替代治療方法。盡管RNAi不太可能迅速地阻斷星形細(xì)胞水腫，但以AQP4 RNAi作為工具來研究腦水腫治療機(jī)制，這已在動物體內(nèi)通過RNAi沉默AQP4表達(dá)實(shí)驗(yàn)有效而得到證實(shí)，研究表明，通過抑制AQP4有效治療腦水腫。魯?shù)龋?9］的研究顯示，AQP4-RNAi沉默可有效抑制缺血性腦細(xì)胞內(nèi)水腫并逆轉(zhuǎn)IP組織，使膠質(zhì)細(xì)胞水腫明顯減輕，并能夠有效抑制細(xì)胞毒性水腫所產(chǎn)生的AQP4水腫上調(diào)，但對于血管源性水腫的AQP4表達(dá)抑制效果下降。AQP4-RNAi沉默具有時效性，可以明顯抑制早期缺氧（＜4 h）星形膠質(zhì)細(xì)胞的AQP4表達(dá)并減輕細(xì)胞內(nèi)水腫，但對于晚期（4～6 h）腦水腫抑制效果下降［40］。Saadoun等［41］研究發(fā)現(xiàn)RNAi雖然可以減少AQP4表達(dá)，但對中樞神經(jīng)功能、BBB完整性及大腦形態(tài)等無影響。

TBI及其所造成的腦水腫依然是人類致死和致殘的主要原因之一。RNAi對于緩解TBI所造成的腦水腫效果較為明顯。呂等［42］認(rèn)為TBI后損傷區(qū)AQP4的表達(dá)變化趨勢與腦水腫發(fā)展變化趨勢一致，RNAi可減少AQP4表達(dá)，有效防止BBB結(jié)構(gòu)的破壞。趙等［43］從不同時期對大鼠進(jìn)行RNAi研究，表明創(chuàng)傷前和創(chuàng)傷時應(yīng)用AQP4-RNAi可顯著降低腦組織含水量，創(chuàng)傷后6 h無法有效抑制腦水腫。Fukuda等［44］對大鼠腦挫裂傷進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，并結(jié)合MRI、神經(jīng)系統(tǒng)測試及免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AQP4-RNAi處理的大鼠腦水腫形成減少、小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加、BBB破壞減少、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元凋亡減少和神經(jīng)元損害程度降低，從而使其運(yùn)動機(jī)能及長時間空間記憶能力提高，表明治療的有效性與注射部位AQP4表達(dá)下降有關(guān)。

5　小結(jié)

綜上所述，關(guān)于半暗帶的病理、AQP4表達(dá)、基因沉默及影像的研究已成為當(dāng)今熱點(diǎn)，并且已取得了一定成果。由于CP比IP形成機(jī)制更復(fù)雜，因此目前國內(nèi)外對CP的研究尚處于探索階段，亟待深入細(xì)致的實(shí)驗(yàn)研究。通過對腦組織半暗帶的研究，可以降低半暗帶進(jìn)一步惡化造成的腦缺血及腦創(chuàng)傷病人的致殘率及死亡率，對提高病人生活質(zhì)量具有重要價值。隨著分子成像技術(shù)的發(fā)展，對腦組織半暗帶的研究將呈現(xiàn)出更廣闊的前景，并為治療腦組織半暗帶的基因藥物開發(fā)和療效評估提供理論依據(jù)。

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（收稿2015-06-01）

Research progresses of pathology，molecular mechanism，and imaging manifestation of the brain penumbra tissue

LI Lifeng，LU Hong.1 Department of Radiology，Affiliated Haikou Hospital Xiangya School of Medicine，Central South University（Haikou People's Hospital），Haikou 570208，China；2 Department of Radiology，Chongqing The Seventh People's Hospital

Clinically，penumbra mainly refers to reversible brain injury.Early treatment to prevent brain tissue from deteriorating has great potential and value in improving the quality of life and the survival rate of the patients.Understanding the characteristics of pathology，molecular mechanism，and imaging manifestation of the brain penumbra tissue played an important role in diagnosing and developing new medicines.The purposes of this article were to review the study progress in penumbra tissue and to provide rationale for the future study and clinical practice.

Ischemic penumbra；Brain injury；Aquaporin-4；Functional magnetic resonance imaging；Gene silencing；RNA interference Int J Med Radiol，2016，39（1）：18-22

10.3874/j.issn.1674-1897.2016.01.Z3632

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院 （海口市人民醫(yī)院）放射科，?？?570208；2重慶市第七人民醫(yī)院放射科

魯宏，E-mail：471739847@qq.com

國家自然科學(xué)基金（81160181）injury，TBI）是人類致死及致殘的重要原因，全球每年約有1 000萬人受到TBI影響。相關(guān)研究［6］表明腦創(chuàng)傷24 h后腦組織損傷范圍比原發(fā)損傷范圍擴(kuò)大數(shù)倍；從病理生理學(xué)角度可將CP分為原發(fā)損傷及繼發(fā)損傷。另有研究［7］顯示，除腦挫裂傷原發(fā)損傷外，原發(fā)損傷周圍部分存在的繼發(fā)損傷區(qū)域具有可恢復(fù)的潛能。Wang等［8］也認(rèn)為繼發(fā)損傷主要發(fā)生于原發(fā)損傷周圍的CP區(qū)內(nèi)。張等［9］還通過貓腦挫裂傷實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CP的存在。Nortje等［10］利用15O-PET發(fā)現(xiàn)正壓氧會增加CP區(qū)氧利用率，對CP區(qū)3 h內(nèi)行再灌注治療，可延緩繼發(fā)腦梗死的進(jìn)展。