T細胞在2型糖尿病腎病中的作用

樊華　趙慧　錢?！●R志剛

·綜述·

T細胞在2型糖尿病腎病中的作用

樊華趙慧錢睿馬志剛

目的：通過查閱大量文獻探討T細胞在2型糖尿病腎病中的發(fā)病機制。T細胞參與2型糖尿病發(fā)展中胰島素抵抗、代謝綜合征以及腎小球病的過程，淋巴細胞的募集是糖尿病腎病發(fā)展的標志性事件，多種免疫細胞和細胞因子在糖尿病腎病的進展過程中起到了重要作用。

T細胞；糖尿病腎病

胰島素的相對缺乏導致高血糖和糖代謝異常、肥胖、蛋白尿，這些代謝異常的病理機制與微血管病變及遠期并發(fā)癥相關，糖尿病腎病發(fā)生于1/3的1型糖尿病與25%的2型糖尿病，而且與糖尿病的病死率密切相關。多種機制導致糖尿病腎病，例如代謝紊亂、血流動力學改變以及基因遺傳背景和炎癥環(huán)境和氧化應激，這些持續(xù)存在的刺激都會導致糖尿病和糖尿病腎?。?］。傳統(tǒng)觀點認為血流動力學改變和代謝紊亂是導致糖尿病和糖尿病腎病的主要原因，因此也被理解為非免疫性疾病。但近年的研究逐漸揭示慢性炎癥狀態(tài)與2型糖尿病的進展相關，提示免疫和炎癥機制可能在其進展過程中起到關鍵作用。而且，糖尿病腎病患者存在單核/巨噬細胞的浸潤，T細胞的活化以及腎臟內炎性細胞因子的聚集［2］。1型糖尿病是一類已知與T細胞相關的自身免疫性疾病。然而，T細胞在2型糖尿病中的意義尚不明確。目前已有不少與人類狀況非常類似的2型糖尿病和糖尿病腎病的動物模型，為相關機制的研究提供了必要的工具［3］。

1　T細胞和糖尿病腎病

糖尿病腎病體內單核巨噬細胞在腎臟的募集與淋巴細胞的活化以及炎癥因子的增多到底是原因還是結果尚存爭議。可能在糖尿病長期的病程中升高的AGE產(chǎn)物以及AGE修飾的蛋白與淋巴細胞交聯(lián)，刺激并釋放過多的炎癥介質［4］。反之，糖尿病患者體內明顯的RAAS的激活和內皮功能異常，也被證明是淋巴細胞活化和細胞因子表達并導致趨于炎癥和增殖效應的關鍵因素。因此，糖尿病腎病腎臟內淋巴細胞的聚集很可能是繼發(fā)于高糖或者腎小球高濾過壓（繼發(fā)于高糖或者高血壓）腎損傷的結果，而非糖尿病腎病的原因。

2　T細胞調節(jié)腎損害的相互作用和機制

無論1型還是2型糖尿病，CD4和CD8細胞在嚙齒類動物糖尿病腎臟內的聚集數(shù)量要少于巨噬細胞。提示T細胞與巨噬細胞在炎癥和腎臟損傷的調解中相互作用?；罨腡細胞可以通過細胞毒性作用和非直接的招募作用導致腎臟損傷T細胞分泌前炎癥因子，其可以通過直接途徑或者非直接的刺激系膜細胞產(chǎn)生群體刺激因子-1和MCP-1導致腎損傷。巨噬細胞活化釋放NO以及活性氧、IL-1、TNF-α、補體以及金屬蛋白酶導致腎損傷［5］。T細胞也可以表達AGE受體并對AGEs做出反應。被AGE活化后CD4和CD8 T細胞，被T細胞分泌的IFN-γ啟蒙。這在糖尿病的腎臟內可以導致進一步的炎性反應和氧化應激反應。這些細胞因子和分子都可以提高炎性反應并刺激巨噬細胞表達共同刺激因子和腎臟細胞表達ICAM-1，引起腎臟的進一步損傷［6］。

盡管如此，巨噬細胞和T淋巴細胞的浸潤是導致糖尿病腎病進展以及腎臟損傷的多種細胞因子中最可能的因素。腎臟固有細胞可能合成了前炎癥因子［7］。在高血糖水平下，足細胞是合成IL-1α和IL-1β的主要來源，還生產(chǎn)MCP-1。糖尿病腎病患者外周血液單核細胞分泌TGF-β增高已有報道，其與成纖維細胞的增殖和纖維發(fā)生有關。

3　T細胞在2　型糖尿病腎小球疾病中的角色

3.1Th1細胞循環(huán)淋巴細胞在移行通過組織的過程中會與組織AGEs相互作用?；罨腡細胞暴露在AGE會提高IFN-γ的表達，提示T細胞的AGE受體與參與腎臟損傷的T細胞淋巴因子產(chǎn)物關聯(lián)。在這種環(huán)境下，過多AGE修飾的蛋白和脂類堆積提高了AGE來源的IFN-γ并加速導致組織損傷的免疫反應。糖尿病患者腎臟內ICMA-1和P選擇素水平的增高伴隨著INF-γ和MIF水平的增高均與Th-1細胞在腎小球的歸巢相關［8］。然而，對于2型糖尿病的腎臟病進展過程中Th1細胞的遷移機制尚不明確。血漿IL-2R水平在顯性糖尿病腎病患者體內水平明顯高于非顯性糖尿病腎病患者，而且血漿IL-2R水平與蛋白尿存在非常顯著的正相關，這些結果都提示作為結合Th1和前炎癥因子的Th1細胞免疫可以調節(jié)糖尿病腎病患者的組織損傷。

3.2Th2細胞Th2細胞可以產(chǎn)生IL-4，是體液免疫的參與者，可以抑制Th1細胞的活化，也具有自身免疫和炎性反應的抑制功能，無論是否存在腎臟疾病，2型糖尿病患者體內血漿IL-4水平?jīng)]有顯著變化［9］。IL-4R、IL-4和IL13的基因多態(tài)性所展現(xiàn)的IL-4R功能的多效性與1型糖尿病的敏感密切相關。此外，研究發(fā)現(xiàn)了IL-4 intro3的多態(tài)性與終末期腎病的易感性。然而2型糖尿病腎病IL-4基因的多樣性的角色仍有待于進一步研究。

3.3Th17細胞Th17細胞是T輔助細胞第三子集，在嚴重自免疾病例如多發(fā)性硬化以及類風濕當中扮演重要角色。研究顯示，Th17細胞在人類和哺乳動物1型糖尿病中具有重要作用。2型糖尿病患者體內T細胞向前炎癥表型的轉向需要單核細胞分泌IFN-γ和IL-17產(chǎn)物維持并提高慢性炎性狀態(tài)。由于2型糖尿病不伴隨腎臟病變的患者體內血清IL-17A水平提高［10］，但仍然不能排除IL-17A與2型糖尿病的腎臟并發(fā)癥相關。

3.4Treg細胞MoriH等研究糖尿病腎病患者mTOR通路被激活及雷帕霉素有很強的治療潛力時發(fā)現(xiàn)，對照組和2型糖尿病患者CD4CD25 FOX3 Treg細胞的表達存在顯著差異［11］。在出現(xiàn)微量蛋白尿和顯性蛋白尿的2型糖尿病腎病患者與對照組患者相比CD4CD25FOX3 Treg細胞顯著降低，顯性蛋白尿與微量蛋白尿患者相比CD4CD25FOX3 Treg細胞也顯著降低。疾病病程和CD4CD25FOX3 Treg細胞之間，尿蛋白排泄率和CD4CD25FOX3 Treg細胞之間均存在顯著負相關。CD4CD25FOX3 Treg細胞是否在2型糖尿病腎病過程中扮演重要角色仍有待進一步研究。

3.5細胞毒T細胞脂肪組織可以活化CD8細胞，CD8細胞可通過募集并活化巨噬細胞導致代謝綜合征，并且這一作用可被CD8細胞抗體特異性減弱。在NOD糖尿病大鼠，CD8細胞的聚集與穿孔素和顆粒酶B的基因編碼表達增高相關，同時與穿孔素的免疫著色染色有關。提示CD8細胞在糖尿病患者的腎臟內具有細胞毒的功能。研究鏈唑霉素導致的糖尿病腎病時發(fā)現(xiàn)，對照組大鼠和糖尿病腎病大鼠CD4細胞的表達有明顯差異，1月的差異較8月更明顯，然而CD8細胞的表達在8月更明顯，推測糖尿病腎病可能由TH1啟動并推動。

4　針對T細胞的2　型糖尿病腎病治療策略

由于糖尿病腎病病理生理的復雜性，保護糖尿病患者腎損害的發(fā)生和進展都是醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)。糖尿病腎活檢發(fā)現(xiàn)，炎癥細胞的聚集與腎臟的損失和腎功能的降低相關。動物模型應用免疫抑制劑、中和性抗體以及基因敲除療法都能降低腎組織內淋巴細胞的聚集和活化并抑制腎損害的進展。應用免疫抑制劑阻斷巨噬細胞的募集或者調節(jié)糖尿病大鼠MCP-1或ICAM-1的表達是為了抗蛋白尿和保護腎臟［11］。

mTOR是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，在調節(jié)細胞形態(tài)和數(shù)目、增殖、存活中起到重要作用，糖尿病腎病患者腎臟內mTOR的激活已有報道。雷帕霉素是一種特異和有效的mTOR拮抗劑，可以顯著改善db/db小鼠的病理改變以及腎功能不全［12］。

5　結語

糖尿病腎病日益被理解成為一種炎癥性疾病。炎癥過程不僅是巨噬細胞調節(jié)效應的先天免疫，而且也是淋巴細胞調節(jié)的免疫適應。T細胞參與2型糖尿病發(fā)展中胰島素抵抗、代謝綜合征以及腎小球病的過程。淋巴細胞的募集是糖尿病腎病發(fā)展的標志性事件。多種免疫細胞和細胞因子在糖尿病腎病的進展過程中起到了重要作用。淋巴細胞和巨噬細胞的相互作用產(chǎn)生了多種氧化產(chǎn)物、前炎性細胞因子、金屬蛋白酶以及生長因子，這些都調節(jié)著糖尿病腎臟的局部反應并放大了炎癥反應。更好的理解T細胞在糖尿病腎病中的角色可能會獲得更多的治療新思路。

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A

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