IgG4相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展

張雪英 喬建軍

IgG4相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展

張雪英 喬建軍

IgG4相關(guān)性疾病是近年來(lái)提出的一種新病種，本病可累及人體任何組織和器官。IgG4相關(guān)性疾病的顯著特征為血清IgG4水平升高以及多種器官和組織中IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性疾病可有皮膚改變，皮損可表現(xiàn)為多種皮膚病的癥狀，包括Mikulicz病、皮膚漿細(xì)胞增多癥、假性淋巴瘤、血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多和木村病等。IgG4相關(guān)性疾病患者對(duì)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好。

免疫球蛋白G4；皮膚疾??；皮膚表現(xiàn)；診斷；糖皮質(zhì)激素類

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）是近年來(lái)提出的一種新的疾病，最早于2003年報(bào)道。該病以血清IgG4水平升高以及多種器官和組織中IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)為顯著特征［1-2］。

1 概述

IgG4-RD好發(fā)于亞洲人，目前文獻(xiàn)中報(bào)道的病例大多為日本人，也有少數(shù)報(bào)道發(fā)生在白種人的病例。本病患者多為中老年人，男多于女［3］。IgG4-RD可累及人體所有組織和器官，且常累及多個(gè)器官，表現(xiàn)為多器官、腺體的纖維性炎癥改變。本病常累及的組織器官包括：胰腺、唾液腺、淚腺、膽道、腹膜、腎臟、垂體、甲狀腺、肺、前列腺、睪丸和主動(dòng)脈等器官和腺體。影像學(xué)表現(xiàn)為受累器官腫塊形成和硬化［2-3］。組織病理顯示，致密淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，席紋狀纖維化以及輕中度嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療本病療效較好［3-4］。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床表現(xiàn)為受累組織、器官出現(xiàn)彌漫性或限局性腫脹或腫塊；血清IgG4水平＞1.35 g/L；組織病理改變?yōu)轱@著的漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及纖維化，組織中IgG4+漿細(xì)胞占IgG+漿細(xì)胞的比例＞40%，且每個(gè)高倍鏡視野中IgG4+漿細(xì)胞＞10個(gè)［1-2］。同時(shí)滿足以上3條者可診斷為IgG4-RD，但需要排除淋巴瘤、干燥綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Castleman病、繼發(fā)性腹膜后纖維化、肉芽腫性多血管炎、結(jié)節(jié)病等疾?。?-3］。

3 皮膚表現(xiàn)

2009年日本學(xué)者首次報(bào)道IgG4-RD累及皮膚的病例，該患者臨床和病理表現(xiàn)符合皮膚漿細(xì)胞增多癥，但皮損組織內(nèi)IgG4+的漿細(xì)胞比例已符合IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。后來(lái)又有IgG4-RD皮膚受累的陸續(xù)報(bào)道，隨著報(bào)道病例的增多，發(fā)現(xiàn)IgG4-RD 的皮膚表現(xiàn)多種多樣［2，6］。目前，根據(jù) IgG4-RD患者皮膚病變的發(fā)生機(jī)制，將IgG4-RD皮損分兩類，一類是直接由IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)引起，表現(xiàn)為Mikulicz病、皮膚漿細(xì)胞增多癥、假性淋巴瘤、血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多和木村?。?-7］；另一類為IgG4-RD引起的繼發(fā)性皮膚損害，包括銀屑病樣皮損、非特異性斑丘疹和紅斑性損害、血管炎伴蕁麻疹、指部缺血等［2，6-7］。

作者單位：274300山東省荷澤市，單縣中心醫(yī)院皮膚科（張雪英），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院皮膚科（喬建軍）

3.1 Mikulicz 病:是 IgG4-RD 的一種典型表現(xiàn)［4，8］，又可稱為IgG4相關(guān)性淚腺和唾液腺炎，持久性雙側(cè)眼瞼和下頜部腫脹是Mikulicz病的常見(jiàn)表現(xiàn)。由于和干燥綜合征在組織病理上相似，該病曾被認(rèn)為是干燥綜合征的一種亞型［8］。目前認(rèn)為，Mikulicz病與干燥綜合征不同，前者多發(fā)于中老年人，男女均可發(fā)病，后者多見(jiàn)于女性。Mikulicz病淚腺、唾液腺腫脹顯著，但口干、眼干及關(guān)節(jié)癥狀較輕，易合并自身免疫性胰腺炎、過(guò)敏性鼻炎等自身免疫性疾病［8-9］。Mikulicz病患者血清IgG4水平升高，組織內(nèi)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好。干燥綜合征患者SSA和SSB抗體陽(yáng)性，Mikulicz病這兩種抗體陽(yáng)性率低［9］。表現(xiàn)為眼瞼水腫和突眼的病例還需要與甲狀腺疾病相鑒別［8］。

3.2 皮膚漿細(xì)胞增多癥：IgG4-RD最具代表性的皮膚表現(xiàn)是皮膚漿細(xì)胞增多癥［5］，其皮膚表現(xiàn)為軀干部多發(fā)性紅褐色丘疹、結(jié)節(jié)，圓形或類圓形色素沉著。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，皮膚漿細(xì)胞增多癥可以是IgG4-RD的皮膚表現(xiàn)［5，10］。至今已報(bào)道多例以皮膚漿細(xì)胞增多癥為表現(xiàn)的IgG4-RD，患者血清IgG4水平顯著升高且皮膚中浸潤(rùn)的漿細(xì)胞IgG4陽(yáng)性［5-6］。

IgG4-RD需要與多中心Castleman病鑒別，該病患者血清IL-6水平明顯升高，而IgG4-RD血清IL-6水平正?；蜉p度升高。Castleman病的另一重要表現(xiàn)是淋巴結(jié)受累而不是胰腺、唾液腺、淚腺受累［11］。

3.3 血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多和木村病樣表現(xiàn)：血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多的特征性臨床表現(xiàn)為淡紅至暗紅色結(jié)節(jié)，單發(fā)或多發(fā)，部分可融合，質(zhì)堅(jiān)實(shí)。好發(fā)部位為頭頸部。組織學(xué)特征包括，內(nèi)皮細(xì)胞突入管腔的厚壁血管、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，出現(xiàn)有生發(fā)中心的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)［12］。木村病亦好發(fā)于頭皮和頸部，損害常為單個(gè)或多個(gè)皮下結(jié)節(jié)或腫塊，組織病理表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化，與IgG4-RD的病理學(xué)特征有類似之處。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，IgG4-RD的皮膚表現(xiàn)可以模擬血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多和木村?。?2-13］。有些病例既符合木村病又符合IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，二者的關(guān)系仍需要進(jìn)一步明確。另外需要明確的是，并非所有的血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多和木村病都是IgG4-RD，因?yàn)槎鄶?shù)血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多和木村病患者的血清IgG4 水平處于正常范圍［2］。

3.4 假性淋巴瘤樣表現(xiàn)：2013年，Sato等［14］報(bào)道了10例表現(xiàn)為假性淋巴瘤（pseudolymphoma）的IgG4-RD。隨后相繼有類似的病例報(bào)道［7，15］。該類患者的皮膚表現(xiàn)為頭頸部紅色斑塊、結(jié)節(jié)，最常受累的部位是耳周、頰部和下頜部。組織病理為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞組成的團(tuán)塊，局部有CD20陽(yáng)性B細(xì)胞組成的濾泡生發(fā)中心。在IgG4-RD被命名之后，有學(xué)者通過(guò)免疫組化和T細(xì)胞受體基因重排發(fā)現(xiàn)，以前被診斷為假性淋巴瘤的一部分病例實(shí)際上是IgG4-RD［14］。因此，皮膚表現(xiàn)為假性淋巴瘤的患者，如果皮損組織中浸潤(rùn)的漿細(xì)胞IgG4+率超過(guò)總的IgG陽(yáng)性細(xì)胞的40%，應(yīng)診斷為 IgG4-RD［7，14］。

表現(xiàn)為假性淋巴瘤的IgG4-RD需要與結(jié)外邊緣帶淋巴瘤（黏膜相關(guān)性淋巴樣淋巴瘤，MALT淋巴瘤）相鑒別［14-15］。MALT淋巴瘤的浸潤(rùn)細(xì)胞為淋巴漿細(xì)胞樣細(xì)胞和單核樣細(xì)胞，這與IgG4-RD的組織學(xué)特征類似。但MALT淋巴瘤可檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞單克隆性免疫球蛋白基因重排，另外免疫組化可檢測(cè)到CD79a、CD19陽(yáng)性以及胞質(zhì)免疫球蛋白陽(yáng)性（κ或γ鏈）［7］。

3.5 銀屑病樣皮損：目前為止，共有3例IgG4-RD出現(xiàn)銀屑病樣皮損的報(bào)道［7，16］?；颊叩钠p表現(xiàn)為銀白色鱗屑性紅色斑塊，臨床上與斑塊狀銀屑病無(wú)法區(qū)分。組織學(xué)上，表皮呈銀屑病樣皮炎改變，真皮血管周圍可見(jiàn)漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)［16］。值得注意的是，3例患者的銀屑病樣皮損均是在長(zhǎng)期硬化性膽管炎和（或）硬化性腎病后出現(xiàn)的［7，16］。本類皮損臨床表現(xiàn)類似于銀屑病，組織學(xué)上可以見(jiàn)到漿細(xì)胞，因此還需要和梅毒鑒別［16］。

3.6 高γ球蛋白血癥性紫癜和蕁麻疹性血管炎：IgG4-RD可出現(xiàn)蕁麻疹血管炎的皮損，臨床上表現(xiàn)為蕁麻疹樣皮損，但存在時(shí)間較普通蕁麻疹長(zhǎng)，有時(shí)會(huì)伴發(fā)過(guò)敏性紫癜［17-18］?；颊哌€可出現(xiàn)高γ球蛋白血癥性紫癜，皮膚可出現(xiàn)雙下肢對(duì)稱性、可觸及性紫癜。蕁麻疹性血管炎的組織學(xué)特點(diǎn)與高γ球蛋白血癥性紫癜類似，均表現(xiàn)為白細(xì)胞碎裂性血管炎。本類型的皮損需要與過(guò)敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征的皮損相鑒別［19］。

雖然組織內(nèi)IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞浸潤(rùn)是IgG4-RD的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在IgG4相關(guān)性白細(xì)胞碎裂性血管炎中，IgG4沉積在血管內(nèi)或血管壁。IgG4-RD患者的紫癜或瘀斑有時(shí)并非血管炎所致，而是由特發(fā)性或血栓性血小板減少性紫癜所致［17-19］。

3.7 指（趾）端缺血：IgG4-RD出現(xiàn)IgG4相關(guān)性大血管炎的比例遠(yuǎn)高于以往的估計(jì)［1-2，20-21］。炎癥甚至可累及胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和脾動(dòng)脈，常表現(xiàn)為血管腔擴(kuò)大，也可能是管腔狹窄［20-21］。IgG4-RD也可累及主動(dòng)脈的主要分支以及其他血管，導(dǎo)致指（趾）端缺血，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象和指（趾）端壞疽［7，19］。本類皮損的鑒別診斷，包括系統(tǒng)性硬化癥、抗磷脂綜合征和他自身免疫性疾?。?9］。

3.8 非特異性斑丘疹和紅斑：IgG4-RD還可出現(xiàn)一些非特異性皮損，通常為多發(fā)性的紅斑、斑丘疹。組織學(xué)表現(xiàn)為真皮上層IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)［6-7］。還可表現(xiàn)為反應(yīng)性穿通性膠原病樣的皮損［22］。

4 治療

IgG4-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素的療效較好，糖皮質(zhì)激素的用量需根據(jù)臨床病情、血清學(xué)檢查、影像學(xué)表現(xiàn)等調(diào)整。雖然患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，但本病常有復(fù)發(fā)，對(duì)于難治性、復(fù)發(fā)性病例，可加用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等治療。以減少糖皮質(zhì)激素用量［1-2］。單獨(dú)應(yīng)用利妥昔單抗治療本病也可取得較好的療效［23］。

5 結(jié)語(yǔ)

IgG4-RD以血清IgG4水平升高、受累組織器官IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)、糖皮質(zhì)激素療效好為特點(diǎn)。本病的皮損多樣化，可類似于多種皮膚病，如漿細(xì)胞增多癥、假性淋巴瘤、血管淋巴樣增生伴嗜酸細(xì)胞增多和木村病等。

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Immunoglobulin G4-related disease

Zhang Xueying*,Qiao Jianjun.*Department of Dermatology,Shanxian Center Hospital,Heze 274300,Shandong,China

Immunoglobulin G4 （IgG4）-related disease is a recently proposed entity,and can affect any tissue or organ in the human body.It is characterized by increased serum levels of IgG4 and infiltration of abundant IgG4-positive cells in various organs and tissues.Recent studies have found that IgG4-related disease may present with various skin manifestations,such as Mikulicz′s disease,cutaneous plasmacytosis,pseudolymphoma,angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia and Kimura′s disease.Systemic glucocorticoids are effective for the treatment of IgG4-related disease.

Immunoglobulin G4;Skin diseases;Skin manifestations;Diagnosis;Glucocorticoids

Zhang Xueying,Email:xueying-shanxian@163.com

2015-02-13）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.007

張雪英，Email:xueying-shanxian@163.com