幽門螺桿菌致病機(jī)制進(jìn)展及其中醫(yī)藥干預(yù)

陳婭琦，許藝飛，朱理想，操紅纓，黃萍

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510006）

幽門螺桿菌致病機(jī)制進(jìn)展及其中醫(yī)藥干預(yù)

陳婭琦，許藝飛，朱理想，操紅纓，黃萍

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510006）

綜述了幽門螺桿菌（H.pylori）的流行病學(xué)特點(diǎn)、生存特性、致病機(jī)制及其中醫(yī)藥干預(yù)途徑。H.pylori的感染率在世界范圍內(nèi)差異較大，經(jīng)濟(jì)條件、衛(wèi)生條件、飲食習(xí)慣、年齡等都會(huì)對(duì)其造成影響。H.pylori借助自身脲酶、鞭毛、粘附素等系列因子定植于宿主，并通過(guò)T4SS注入系統(tǒng)、機(jī)體自噬系統(tǒng)以及毒力因子破壞，共同誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生胃炎、胃潰瘍、胃癌等疾病。中醫(yī)藥對(duì)H.pylori感染過(guò)程的干預(yù)主要體現(xiàn)在對(duì)生存因子、運(yùn)動(dòng)力及趨向、粘附能力及H.pylori誘導(dǎo)自噬的干擾。中藥在治療H.pylori感染等慢性病上有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，對(duì)傳統(tǒng)中藥及其有效成分抗H.pylori作用的開發(fā)利用，是今后新藥研制的重要方向之一。

幽門螺桿菌；脲酶；鞭毛；T4SS注入系統(tǒng)；自噬系統(tǒng)

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一種能夠在胃中生存的彎曲桿狀或球形革蘭陰性微需氧細(xì)菌。1982年，馬歇爾和沃倫[1]第一次在體外發(fā)現(xiàn)了H.pylori的存在?，F(xiàn)代研究[2]表明，H. pylori感染是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃腺癌發(fā)生的主要誘導(dǎo)因素之一。H.pylori是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的、具有強(qiáng)傳染性的病原菌之一，全球有超過(guò)50%的人群感染此菌。以下對(duì)H.pylori致病機(jī)制的新進(jìn)展，H.pylori脲酶、運(yùn)動(dòng)力、趨向性、粘附性等的檢測(cè)方法，以及多種中藥對(duì)H.pylori感染過(guò)程的干預(yù)策略進(jìn)行綜述。

1 H.pylori的流行病學(xué)調(diào)查

H.pylori的感染范圍較廣。一般來(lái)說(shuō)，在經(jīng)濟(jì)狀況較好的國(guó)家，衛(wèi)生條件較好，感染率通常比較低，但該情況并不是絕對(duì)的。日本調(diào)查了從1997年至2013年本國(guó)大于20歲年輕人的H.pylori感染率，16年間其感染率達(dá)39.9%[3]。部分歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家意大利、波蘭等，其H.pylori成人感染率依舊高于70%[4]。該結(jié)果提示，H.pylori的感染狀況與多種因素有關(guān)，好的衛(wèi)生條件并不是降低疾病感染率的唯一因素。

根據(jù)中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)H. pylori的感染率呈現(xiàn)明顯的地域關(guān)系。在東部沿海，經(jīng)濟(jì)水平較為發(fā)達(dá)，H.pylori感染率明顯較低。而在中部和西部地區(qū)，經(jīng)濟(jì)水平相對(duì)較低，且生存環(huán)境相對(duì)東部沿海較差，感染率普遍偏高[5]。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比較，我國(guó)的H.pylori感染率明顯偏高[6]。不同年齡段感染率也不相同，在我國(guó)較為發(fā)達(dá)的北京和廣州兩個(gè)地區(qū)，青少年（6～12歲）H. pylori的平均感染率為45%。對(duì)中老年的H.pylori感染流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，50～60歲年齡段的中國(guó)自然人群的H.pylori的感染率在逐年降低[7]。這個(gè)調(diào)查研究的結(jié)果可能與H.pylori感染的特性類似，研究表明，在H.pylori感染發(fā)病的后期，其細(xì)菌的檢出率會(huì)逐漸下降[8]。

2 H.pylori的生活特性及其致病機(jī)制

2.1 H.pylori的生存及脲酶活性檢測(cè)方法脲酶是發(fā)現(xiàn)的第一種帶有鎳離子的酶[9]。H.pylori能夠在pH極低的環(huán)境下生存，是因?yàn)殡迕改芊纸馕敢褐猩倭康哪蛩禺a(chǎn)生氨，在H.pylori周圍形成一片“氨云”，保護(hù)細(xì)菌不被胃酸殺滅。除了可以通過(guò)利用脲酶形成利于自己生存的中性環(huán)境以外，H. pylori還可以分泌某種胃酸抑制蛋白，起到抑制胃酸分泌的作用。除此之外，H.pylori還可以充當(dāng)H+-K+-ATP酶的抑制劑，起到質(zhì)子泵抑制劑一般的抗酸作用[10]。

常見(jiàn)的脲酶活性檢測(cè)方法主要有3種：（1）利用快速尿素酶檢測(cè)脲酶活性；（2）通過(guò)Berthelot比色法，利用紫外分光光度計(jì)對(duì)脲酶活性進(jìn)行檢測(cè)[11]；（3）利用Christensen’sureaagar，與H.pylori混懸液共培養(yǎng)3～5h，以培養(yǎng)基顏色變化來(lái)反映脲酶活性[12]。

2.2 H.pylori的運(yùn)動(dòng)能力及其評(píng)價(jià)方法H.pylori的運(yùn)動(dòng)能力是其能夠在胃中生存的重要因素之一。而H.pylori的運(yùn)動(dòng)能力主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是H.pylori本身的形態(tài)特性，另一方面是H.pylori菌體每側(cè)有4～7根鞭毛，鞭毛的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)為細(xì)菌前行提供了足夠的動(dòng)力[13]。H.pylori的鞭毛由外部鞘膜和內(nèi)部蛋白組成，鞘膜是由部分蛋白和脂多糖構(gòu)成的保護(hù)結(jié)構(gòu)，而內(nèi)部的結(jié)構(gòu)蛋白是由FlaA和FlaB兩個(gè)重要部分組成的。研究[14]發(fā)現(xiàn)FlaA和FlaB基因的正常表達(dá)對(duì)H.pylori的運(yùn)動(dòng)能力有較大的影響。臨床調(diào)查研究[15]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能力強(qiáng)的H.pylori可以增加細(xì)菌在賁門處的聚集密度，并且可以誘發(fā)更加嚴(yán)重的胃炎，同時(shí)萎縮性胃炎的發(fā)病幾率也會(huì)上升。

常見(jiàn)的對(duì)H.pylori運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法有3種：（1）以運(yùn)動(dòng)圈直徑的大小評(píng)定細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)能力半固體培養(yǎng)基穿刺法[16]；（2）用倒置相差顯微鏡，并用C-Imaging C-MEN軟件對(duì)細(xì)菌運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)進(jìn)行采集和分析[17]；（3）利用掃描電鏡直接觀察藥物對(duì)H.pylori鞭毛形成的影響。

2.3 H.pylori的趨向性研究方法H.pylori需要在胃液中準(zhǔn)確定位能夠定植的胃上皮細(xì)胞。位于H.pylori細(xì)胞膜表面的傳感樣蛋白（transducer-like proteins，Tlps）能夠接受到細(xì)胞外的化學(xué)信號(hào)，識(shí)別配合基是否具有可以結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，準(zhǔn)確調(diào)控H. pylori的鞭毛，定向地誘導(dǎo)H.pylori接觸胃上皮細(xì)胞外的配合基團(tuán)[18]。

利用定量共聚焦顯微鏡能夠?qū).pylori在胃中的定植過(guò)程進(jìn)行3D重建，是目前常用來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)菌趨向性的方法[19]。

2.4 H.pylori的粘附及細(xì)菌粘附性評(píng)價(jià)方法H.pylori定植的成功不僅在其能夠利用自己的運(yùn)動(dòng)能力穿越胃黏膜，還能夠分泌多種粘附因子，從而粘附在胃上皮細(xì)胞表面。糖蛋白分子血型抗原結(jié)合粘附因子（blood group antigen binding adhesin，BabA），能夠與胃上皮細(xì)胞上的LewisB（Leb）血型抗原產(chǎn)生牢固的結(jié)合，并能通過(guò)分泌毒力因子引起DNA損傷，增加炎癥反應(yīng)[20]。粘附脂蛋白A（adherenceassociated lipoprotein A，AlpA）和粘附脂蛋白B（adherence-associated lipoprotein B，AlpB）構(gòu)建的粘附系統(tǒng)，是與BabA獨(dú)立開來(lái)的，AlpA、AlpB能夠與胃上皮細(xì)胞上的粘連層蛋白相結(jié)合，調(diào)節(jié)炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起胃部損傷[21]。其他粘附因子如唾液酸結(jié)合粘附素（sialic acid-binding adhesin，SabA），也能夠影響H.pylori的定植。SabA與其在胃上皮細(xì)胞上的配體唾液酸化二聚Lex相互作用，提高H.pylori的定植密度。

常用的對(duì)細(xì)菌的粘附能力進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法主要有菌落計(jì)數(shù)法[22]、光鏡計(jì)數(shù)法[23]、電鏡掃描法[24]及熒光標(biāo)記法[25]4種。

2.5 H.pylori的毒力破壞

2.5.1 基于胞吞作用破壞宿主的毒力因子H.pylori作為異己侵入機(jī)體會(huì)引起一系列免疫損傷，而其分泌的多數(shù)毒力因子，可以借助細(xì)胞的胞吞作用誘發(fā)機(jī)體炎癥。H.pylori產(chǎn)生的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）可以激活體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α及白細(xì)胞介素-1β等炎癥因子誘發(fā)炎癥。H.pylori中性粒細(xì)胞激活蛋白（Helicobacter pylori neutrophil-activating protein，HP-NAP）[26]能夠激活多種內(nèi)源性白細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞。HP-NAP能夠激活G蛋白偶聯(lián)受體，引起細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶磷酸化產(chǎn)生大量活性氧簇（ROS），最終導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在胃上皮細(xì)胞的聚集和粘附，產(chǎn)生炎癥。

2.5.2 基于T4SS系統(tǒng)注入宿主的CagA毒力因子細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（cytotoxin associating gene protein，CagA）是H.pylori產(chǎn)生的最重要的毒力因子之一，也是目前研究最為廣泛的毒性蛋白之一。CagA蛋白由CagPAⅠ基因編碼區(qū)編碼產(chǎn)生。CagPAⅠ編碼區(qū)有兩個(gè)主要的編碼區(qū)域，命名為CagⅠ和CagⅡ，這兩個(gè)編碼區(qū)分別編碼不同的Cag系列蛋白，包括CagA-CagI，CagL-CagR，CagS等[27]。TypeⅣSceret system（T4SS）是一種在革蘭陰性菌中常見(jiàn)的將毒力因子注入宿主細(xì)胞的系統(tǒng)[28]。在H.pylori中，有兩種類型的T4SS，一種用來(lái)進(jìn)行水平基因傳遞，另一種則是Cag-T4SS，后者主要是由CagPAⅠ編碼。CagPAⅠ編碼區(qū)編碼出的大部分的蛋白主要是用于編碼一個(gè)Cag-T4SS（Cag typeⅣsecretion system）的蛋白注入系統(tǒng)[29]，T4SS系統(tǒng)就像一個(gè)穿刺的針尖，在細(xì)菌粘附于胃上皮細(xì)胞表面后，扎入細(xì)胞膜，最后將H.pylori的主要毒力蛋白CagA和肽聚糖注入到機(jī)體內(nèi)。

2.5.3 基于VacA毒力因子介導(dǎo)的細(xì)胞自噬入侵宿主空泡毒素（vacuolating cytotoxin A，VacA）是最早發(fā)現(xiàn)的H.pylori的毒力因子。H.pylori可借助VacA引起的宿主細(xì)胞自噬侵入細(xì)胞內(nèi)部，在成功躲避溶酶體對(duì)細(xì)菌的破壞后，H.pylori在細(xì)胞內(nèi)部大量增殖從而引起細(xì)胞損傷。自噬作用原本指的是細(xì)胞將自身?yè)p壞了的線粒體運(yùn)送到溶酶體內(nèi)分解再利用的過(guò)程，而后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，自噬系統(tǒng)還可以將外部的部分細(xì)菌吞入到細(xì)胞內(nèi)部。自噬過(guò)程是多級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，主要有3條通路：PI3K-Ⅰ通路、PI3K-Ⅲ通路和LKB1/AMPK通路。3種通路均可抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mROT），抑制mROT是引起自噬過(guò)程的必要環(huán)節(jié)[30]。VacA進(jìn)入細(xì)胞后可以降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的水平，從而促進(jìn)活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)蛋白激酶磷酸化。磷酸化的蛋白激酶引發(fā)雙微小體-2磷酸化，并錯(cuò)誤性地誘導(dǎo)抑癌蛋白p53與泛素結(jié)合，以至于p53被蛋白酶識(shí)別降解。p53蛋白含量降低抑制mROT，引發(fā)細(xì)胞自噬。

在感染前期，VacA能夠引起細(xì)胞自噬，并且是引起自噬的必要條件[31]。長(zhǎng)期受到H.pylori侵襲的細(xì)胞，其正常自噬能力減弱，受損線粒體在細(xì)胞內(nèi)的堆積導(dǎo)致細(xì)胞正常功能被破壞；同時(shí)，H.pylori長(zhǎng)期定植細(xì)胞內(nèi)部，也會(huì)影響溶酶體的功能，使得溶酶體對(duì)CagA、VacA等毒力因子和H.pylori的清除能力減弱[32]，由此，大量的毒性因子在細(xì)胞內(nèi)部繼續(xù)生成，參與到破壞機(jī)體的過(guò)程。除此之外，VacA能夠抑制人體T淋巴細(xì)胞的作用，這也是H. pylori能夠長(zhǎng)期定植于胃部，引起慢性胃部炎癥的原因之一[33]。與CagA不同，VacA幾乎表達(dá)于所有的H.pylori菌株當(dāng)中，因此由該毒性蛋白引起的機(jī)體損傷更加廣泛。

3 中醫(yī)藥對(duì)H.pylori感染過(guò)程的干預(yù)

臨床上，常用中藥復(fù)方聯(lián)合三聯(lián)或四聯(lián)療法治療H.pylori感染相關(guān)疾病，取得了較好的療效。半夏瀉心湯、黃連解毒湯、黃芪建中湯等對(duì)H.pylori均能產(chǎn)生一定的抑制作用，并在聯(lián)合用藥中，提高了治療效果。單味中藥的主要活性成分也能夠抑制H.pylori活性，降低H.pylori的感染率，提高清除率[34]。

這些中藥復(fù)方或者中藥活性成分能夠有效抑制H.pylori，并對(duì)H.pylori的多個(gè)環(huán)節(jié)均有干擾，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)生存因子的干擾。中藥黃芩的主要活性成分黃芩苷和野黃芩苷能夠抑制H.pylori生存必需因子脲酶活性[35]。分子對(duì)接結(jié)果顯示，黃芩苷與野黃芩苷能以氫鍵的形式與H.pylori脲酶flap區(qū)域上的必需基團(tuán)結(jié)合，特別是Cys-321，影響脲酶活性構(gòu)象，從而抑制H.pylori脲酶活性。（2）對(duì)運(yùn)動(dòng)力及趨向的干擾。索法酮是中國(guó)傳統(tǒng)中藥廣豆根主要成分的衍生物。研究證實(shí)，索法酮能夠降低脲酶活性，影響H.pylori的運(yùn)動(dòng)能力，并且妨礙H.pylori趨向因子發(fā)揮作用，導(dǎo)致H.pylori不能成功定植于胃部[36]。（3）對(duì)粘附能力的干擾。苦參堿、黃芩苷、大黃素、黃連素均能夠抑制H.pylori莢膜的生成，從而抑制H.pylori對(duì)胃上皮細(xì)胞的粘附[37]。光果甘草的水提物及水解多糖均能有效降低H.pylori的粘附能力[38]。此外，三七水提液、厚樸酚、黃芪甲苷對(duì)H.pylori粘附于胃上皮細(xì)胞均有一定的干擾作用。（4）對(duì)H.pylori誘導(dǎo)自噬的干擾。中藥兒茶的主要成分兒茶素和唾液酸[39]聯(lián)合使用能夠明顯抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性，降低感染的胃上皮細(xì)胞中ROS的含量，從而干擾細(xì)胞自噬過(guò)程，降低炎癥反應(yīng)。

4 展望

H.pylori自被澳大利亞科學(xué)家確認(rèn)為是引起胃潰瘍、慢性胃炎的主要因素以來(lái)，就一直是世界胃腸道研究的焦點(diǎn)所在，如何降低H.pylori的感染率是一個(gè)亟需解決的問(wèn)題[40]。

綜上所述，可以認(rèn)為H.pylori致病從3個(gè)方面進(jìn)行：（1）H.pylori粘附在胃上皮細(xì)胞上，分泌的毒性蛋白通過(guò)胞吞作用影響細(xì)胞，誘發(fā)了機(jī)體的一系列免疫反應(yīng)而產(chǎn)生了胃炎等疾??；（2）H.pylori借助于T4SS注入系統(tǒng)，將自身的毒性蛋白CagA注入到胃上皮細(xì)胞內(nèi)部，引起細(xì)胞組織破壞而誘發(fā)的疾病；（3）H.pylori借助機(jī)體自噬系統(tǒng)，作為一種侵入細(xì)菌進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部，在躲避掉溶酶體的破壞后，直接在細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行繁殖，產(chǎn)生多種毒力蛋白破壞細(xì)胞，從而引起機(jī)體產(chǎn)生胃炎、胃癌等疾病。

多種中藥提取物及其主要活性物質(zhì)對(duì)H.pylori均表現(xiàn)出良好抑制作用，Wang[38]綜述130種天然化合物及53種藥用植物活性部位提取液對(duì)H. pylori的抑菌效應(yīng)，提示天然藥物是抗H.pylori藥物研發(fā)的重要資源。中藥活性成分對(duì)H.pylori的抑制也體現(xiàn)在不同環(huán)節(jié)，阿拉伯金合歡、牛角瓜、芍藥等的提取物能明顯影響脲酶活性；小檗堿能通過(guò)影響代謝過(guò)程，干擾葡萄糖及糖代謝過(guò)程的氧化過(guò)程，從而殺滅細(xì)菌；蜂膠中的主要活性成分咖啡酸苯乙酯能夠抑制NF-κB通路，降低H.pylori誘發(fā)的炎癥。中藥在治療H.pylori感染等慢性病上有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，對(duì)傳統(tǒng)中藥及其有效成分抗H.pylori作用的開發(fā)利用，是今后新藥研制的重要方向之一。

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【責(zé)任編輯：賀小英】

R378

A

1007-3213（2016）06-0899-04

10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2016.06.035

2016-04-25

陳婭琦（1995-），女，在讀本科生；E-mail：1136177526@qq.com

黃萍（1960-），女，教授；E-mail：hping331@126.com

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81374043）；廣東省重大科技專項(xiàng)資助項(xiàng)目（編號(hào)：2013A022100001）；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：2015A030310217）；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：201607010336）