傷寒沙門菌感染與膽囊癌研究進展

盧浩，姚厚山，胡志前（第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院　普外一科，上?！?00438）

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傷寒沙門菌感染與膽囊癌研究進展

盧浩，姚厚山，胡志前
（第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院普外一科，上海200438）

[摘 要]膽囊癌是膽道最常見的惡性病變，占消化道腫瘤的第5～6位，其早期診斷率及手術(shù)切除率低，預后差，迫使人們深入研究其發(fā)病的分子機制，來開發(fā)更有效的早期診斷和治療手段。目前研究發(fā)現(xiàn)傷寒帶菌狀態(tài)與膽囊癌密切相關。全球每年有2 100萬傷寒感染病例，且其中約5%患者發(fā)展為傷寒帶菌狀態(tài)。本文復習相關文獻，對傷寒沙門菌感染和膽囊癌的相關研究進行綜述，并對膽囊癌的診斷、預防、治療提出展望。

[關鍵詞]膽囊癌；傷寒沙門菌；傷寒帶菌狀態(tài)

膽囊癌發(fā)病率相對較低，但在某些國家和地區(qū)發(fā)病率很高。我國由于人口老齡化，以上海為例，膽囊癌發(fā)病率有上升的趨勢。目前膽囊癌的具體發(fā)病機制還不清楚，缺乏有效的早期診斷方法，臨床上膽囊癌一經(jīng)診斷大多已到晚期，對化療和放療不敏感，無有效治療方式，預后差。手術(shù)是有效的治療方式，但術(shù)后5年總體生存率低。當前，膽囊癌發(fā)病機制研究已成為熱點。傷寒是古老的傳染性疾病，人群對傷寒沙門菌普遍易感，在一些國家傷寒仍然時有流行。傷寒沙門菌感染人體后能引起菌血癥，細菌隨血流進入肝、脾、腎、膽囊等器官，嚴重者有出血或腸穿孔等并發(fā)癥。約5%傷寒患者發(fā)展為慢性傷寒帶菌狀態(tài)。近來研究發(fā)現(xiàn)，慢性傷寒帶菌狀態(tài)與膽結(jié)石、膽囊癌密切相關。幽門螺桿菌感染與胃癌的關系研究已取得很多進展，對胃癌的診斷、治療帶來了一些新的有效的方法。而傷寒帶菌狀態(tài)已被確切證明與膽囊癌有關，那么對傷寒沙門菌感染與膽囊癌關系的研究或許能改善當前膽囊癌的診斷、治療困境。

1 膽囊癌流行病學及治療

膽囊癌是膽道最常見的惡性病變，占消化道腫瘤第5～6 位[1]。盡管膽囊癌早在1777年就由Maximillian de Stoll提出，但是直到今天仍然缺乏特異性，早期診斷率及手術(shù)切除率低，預后差[2]。受多種因素的影響，膽囊癌在不同國家、不同地區(qū)、不同種族之間發(fā)病率有顯著差異，女性發(fā)病率明顯高于男性[3]。在智利，男性膽囊癌發(fā)病率為12.3/10萬，女性為27.3/10萬[4]；相比之下，美國的發(fā)病率則低很多，男性為0.82/10萬，女性為1.45/10萬[5]。而且，在美國，白人比其他人種膽囊癌發(fā)病率低，發(fā)病率最高的是西班牙裔美國人和印第安人[6]。除了智利，其他已報道的膽囊癌高發(fā)病率地區(qū)依次為印度德里（女性發(fā)病率為21.5/10萬）、巴基斯坦卡拉奇（女性發(fā)病率為13.8/10萬）、厄瓜多爾基多（女性發(fā)病率為12.9/10萬），遠東、東歐、南美和西班牙格拉納達省也是膽囊癌高發(fā)地區(qū)。但是，北歐和北美地區(qū)膽囊癌發(fā)病率相對較低（＜3/100 000）[7]。我國某些地區(qū)處于中等發(fā)病率行列，2002-2006年上海市膽囊和肝外膽道惡性腫瘤的男、女標化發(fā)病率分別為3.03/10萬、4.49/10萬[8]。據(jù)五大洲癌癥發(fā)病率數(shù)據(jù)[9]顯示天津、上海、香港、江蘇啟東地區(qū)膽囊及肝外膽管癌的標準發(fā)病率在1992年以前都在上升，但之后除上海之外的城市，發(fā)病率都呈下降趨勢。

目前，膽囊癌的具體發(fā)病機制還不清楚，所以臨床上還沒有好的預防和早期診斷方法。其發(fā)病除了與年齡、性別、地理分布有關外，已知的危險因素有膽結(jié)石[10]、肥胖[11]、多胎生育[12]、吸煙[13]、膽囊慢性感染[14]、特殊化學物質(zhì)接觸[15]、膽胰管結(jié)合部異常[16]、遺傳傾向和傷寒帶菌狀態(tài)等[10-17]?；熁蚍暖煂δ懩野┐蠖酂o效，手術(shù)仍然是膽囊癌患者首選的治療方式。但膽囊癌到了晚期很少有有效的治療方式可以選擇。因此，早期診斷是改善膽囊癌預后的關鍵。但是，盡管先進的計算機成像技術(shù)已被廣泛應用，鑒別膽囊的良惡性病變還是很困難，特別是輕微病變[18]。消除膽囊癌相關的危險因素對膽囊癌的預防和控制就顯得十分重要。

2 傷寒沙門菌流行情況及感染后對人體的影響

由傷寒沙門菌感染引起的傷寒是以發(fā)熱為主的全身性系統(tǒng)傳染病，世界各地均有流行，以熱帶、亞熱帶地區(qū)多見。全球每年大約有2 100萬人感染，其中死亡20萬[19]。傷寒在發(fā)展中國家依然是影響公眾健康的主要衛(wèi)生問題之一，對旅游者來說也是顯著的健康威脅。流行病學調(diào)查顯示，由于公共衛(wèi)生措施改善，傷寒和副傷寒發(fā)病率較高的拉丁美洲、意大利近年來發(fā)病率有所下降；但在撒哈拉沙漠以南的非洲大陸，傷寒仍爆發(fā)流行。在亞洲，印度、巴基斯坦等國的發(fā)病率很高，中國、印度尼西亞、越南的發(fā)病率次之[20-22]。

人類大多因攝入污染的水和食物而感染傷寒沙門菌。傷寒沙門菌是胞內(nèi)寄生菌，細菌隨巨噬細胞入血進入體內(nèi)，穿過腸上皮屏障，移往腸系膜淋巴結(jié)，并在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)內(nèi)進行復制[23-27]，進而傳播到全身，甚至引起小腸出血或穿孔、敗血癥和腦膜炎等危及到生命的并發(fā)癥[28-30]。傷寒沙門菌在肝、脾、腎、膽囊等器官中繁殖。在全身感染階段，傷寒沙門菌可從肝臟進入膽囊并引起膽囊的急性炎癥（膽囊炎）或長期在膽囊內(nèi)存在。在5%～10%未經(jīng)治療傷寒患者中可出現(xiàn)復發(fā)。1%～5%傷寒患者在癥狀消失一年后仍可在其糞便中檢出傷寒沙門菌，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o癥狀（健康）帶菌者。大約80%～90%慢性傷寒感染者有膽結(jié)石[31]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，傷寒沙門菌會在鼠和人傷寒感染者膽囊結(jié)石表面形成一層菌膜，這種菌膜已被證明是傷寒沙門菌在膽囊內(nèi)長期存在和增殖的原因[32]。膽囊長期傷寒沙門菌的存在會引起膽囊的慢性炎癥。在很大程度上，膽囊炎、膽結(jié)石互為因果，相互促進。膽結(jié)石是一種常見病，其發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，其并發(fā)癥也隨著年齡增長而增多，而且，隨著年齡的增長，其癌變的風險也增加。

3 傷寒沙門菌感染與膽囊癌形成

流行病學調(diào)查顯示傷寒沙門菌和膽囊癌之間有確切的聯(lián)系。大約3%～5%急性沙門菌感染患者會變成長期帶菌者，因為傷寒沙門菌長期存在于膽道系統(tǒng)中，會產(chǎn)生膽囊的慢性炎癥[33]。

一項有關傷寒帶菌狀態(tài)和肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤之間關系的病例對照研究顯示：傷寒帶菌者因肝膽系統(tǒng)腫瘤死亡的概率是對照組的6倍[34]。與這一發(fā)現(xiàn)相一致，一項隊列研究對1964年英國阿柏丁郡爆發(fā)的傷寒大流行人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)：傷寒帶菌者罹患肝膽系統(tǒng)腫瘤的概率是急性感染但無慢性帶菌者200倍，而且罹患的主要是膽囊癌[35-36]。Kuma等[37]在傷寒和膽囊癌高發(fā)地區(qū)進行了病例-對照研究，以高純度的傷寒沙門菌Vi抗原與抗體相結(jié)合為對照，結(jié)果在29.4%膽囊癌患者中檢測到相當高的Vi抗原效價，健康對照者為5%，膽結(jié)石患者為10.7%，說明膽囊癌患者中傷寒沙門菌的檢出率較高。Strom 等[38]在玻利維亞和墨西哥的研究發(fā)現(xiàn)，有傷寒病史的人群是正常人膽囊癌發(fā)病危險的12倍。另外，Nath等[39]的研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的傷寒沙門菌鞭毛基因PCR擴增陽性率明顯高于早期膽囊疾病患者和死亡病例。Gonzalez-Escobedo等[40]對傷寒慢性感染鼠模型進行組織病理學研究，他們發(fā)現(xiàn)無論老鼠有無膽結(jié)石都會出現(xiàn)中度到重度的慢性膽囊炎和肝炎，膽囊的癌前病變、非典型增生和化生只與長期攜帶傷寒沙門菌有關。甚至有研究指出，對于膽囊結(jié)石患者，慢性的傷寒攜帶狀態(tài)是其發(fā)展成為膽囊癌的唯一危險因素[41]。但研究者在對慢性帶菌者的膽囊進行傷寒沙門菌的分離和培養(yǎng)時發(fā)現(xiàn)，傷寒沙門菌數(shù)量通常很少[38]，而且對慢性帶菌患者進行膽囊切除并不能根除其帶菌狀態(tài)。慢性傷寒帶菌狀態(tài)引發(fā)腫瘤的確切致病過程還未清楚，但是越來越多證據(jù)顯示腸內(nèi)細菌對膽汁鹽的降解產(chǎn)物可能導致了腫瘤的產(chǎn)生[42-43]。傷寒沙門菌能產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸苷酶，其使結(jié)合毒素和膽汁酸發(fā)生早期解離。這些產(chǎn)物可能具有致癌作用[44-46]。根據(jù)Kinoshita等的研究，葡萄糖醛酸苷酶反應負責產(chǎn)生一種非?；钴S的中間介質(zhì)，這種介質(zhì)具有結(jié)合DNA和潛在的致突變作用[47]。

4 展望

目前因為相關具體機制還沒完全弄清楚，所以在傷寒沙門菌對膽囊癌的診斷及治療方面還未見最新研究進展。如果能夠確定慢性帶菌狀態(tài)與膽囊癌之間的具體關系，那么就能研究和開發(fā)出針對細菌的疫苗和敏感的檢測項目。從臨床藥理學角度可以開發(fā)兼具抗炎、抗癌作用的新藥物，甚至對不同個體提出個性化的治療方案。對膽結(jié)石、膽囊炎、傷寒帶菌狀態(tài)等膽囊癌高?；颊?，或可早期行膽囊切除術(shù)以預防膽囊癌。

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（本文編輯：魯翠濤）

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[通訊作者簡介]胡志前，主任醫(yī)師、教授，碩士，E-mail：huzq62@163.com。

作者簡介][第一盧浩（1992-），男，江蘇南通人，在讀碩士。

[收稿日期]2015-12-03

[中圖分類號]R735.8; R516.3

[文獻標識碼]A

doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.02.028