膽囊膽固醇結(jié)石形成因素分子生物學(xué)研究進展

梅方超，趙亮，王衛(wèi)星（武漢大學(xué)人民醫(yī)院　普通外科，湖北　武漢　430060）

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膽囊膽固醇結(jié)石形成因素分子生物學(xué)研究進展

梅方超，趙亮，王衛(wèi)星
（武漢大學(xué)人民醫(yī)院普通外科，湖北武漢430060）

[摘 要]近年來膽囊結(jié)石的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢，其中以膽囊膽固醇結(jié)石為主。目前膽囊膽固醇結(jié)石的成因仍不完全明確，本文就近年該病的分子物學(xué)的相關(guān)研究進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]膽囊；膽固醇結(jié)石；分子生物學(xué)；發(fā)病機制

膽囊結(jié)石是消化系統(tǒng)的一種常見病、多發(fā)病。隨著社會的發(fā)展，人們生活水平的提高、生活方式的改變，膽囊結(jié)石的發(fā)病率出現(xiàn)逐年上升趨勢[1-2]。有研究報道西方國家成年人膽石癥的發(fā)病率達10%～15%[3]，據(jù)相關(guān)文獻報道我國膽石癥在不同地區(qū)的發(fā)病率在3%～11%[4]，在新疆克拉瑪依地區(qū)膽石癥的患病率甚至高達15.5%[5]。膽囊結(jié)石在保守治療無效時需采取手術(shù)治療，有研究認(rèn)為40%的40歲以上的膽囊結(jié)石患者需要采用手術(shù)治療[6]；而術(shù)后可能出現(xiàn)結(jié)石復(fù)發(fā)、結(jié)石殘留、膽漏、腹腔感染、膽腸吻合口狹窄等并發(fā)癥需再次手術(shù)，有相關(guān)研究認(rèn)為肝膽結(jié)石術(shù)后再次手術(shù)率高達13.67%[7]。研究膽囊結(jié)石的病因，對于治療和預(yù)防膽石癥有一定的指導(dǎo)意義。

膽固醇結(jié)石的形成是一個復(fù)雜的過程，目前對膽囊結(jié)石的形成機制尚不完全明確，國內(nèi)外研究人員對此進行了大量的探索，從膽固醇溶解熱力學(xué)平衡紊亂、膽道運動學(xué)異常和膽汁中促成核、抗成核因子平衡異常等研究，發(fā)展到分子生物學(xué)、基因?qū)W等微觀領(lǐng)域。膽固醇結(jié)石是膽囊結(jié)石的主要類型，本研究主要對膽囊膽固醇結(jié)石成因的分子生物學(xué)相關(guān)研究進展作如下綜述。

1 肝臟在膽固醇結(jié)石形成中的作用

膽汁中膽固醇過飽和是膽固醇結(jié)石發(fā)病的主要原因和先決條件，膽汁中的主要成分是肝臟合成、攝取和分泌，膽固醇過飽和膽汁的形成與肝臟代謝過程有關(guān)[8]。膽汁中的主要成分是膽固醇、磷脂和膽汁酸，肝臟膽固醇合成增加或（和）磷脂及膽汁酸合成減少都可導(dǎo)致膽汁中的膽固醇過飽和。

1.1HDL、SRBI及LRH-1

BI型清除劑受體（scavenger receptor B type I，SRBI）是在分子水平上第一個確定的高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）受體，SRBI在肝臟組織表達并可參與膽固醇在細(xì)胞與HDL之間流動。Jiang等[9]在研究膽結(jié)石患者中發(fā)現(xiàn)，SRBI在膽結(jié)石患者的肝組織中表達明顯升高，表明膽汁膽固醇增加可能主要來源于SRBI對血清HDL膽固醇的轉(zhuǎn)運。肝臟受體類似物1（liver receptor homologue 1，LRH-1）在膽固醇逆轉(zhuǎn)運、膽汁酸合成和膽汁酸腸肝循環(huán)過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用，SRBI的轉(zhuǎn)錄表達受到LRH-1的調(diào)節(jié)[10]。同時任明等[11]研究小鼠膽石癥時發(fā)現(xiàn)，膽囊膽固醇結(jié)石的形成同肝臟LRH-1的表達異常相關(guān)，LRH-1可能參與小鼠膽結(jié)石的形成，LRH-1可能通過調(diào)節(jié)SRBI的表達，增加了膽汁中膽固醇的含量，進而導(dǎo)致膽汁中的膽固醇過飽和狀態(tài)。

1.2HMG-CoAR、C7H、ACAT

肝臟3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoAR）、膽固醇7a-羥化酶（C7H）和乙酰輔酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT）是肝臟膽固醇調(diào)節(jié)重要酶。Zhao等[12]研究認(rèn)為HMGCoAR是肝臟合成膽固醇一種重要的限速酶，其增多時可以促進肝臟合成膽固醇增加，同時肝臟內(nèi)蓄積的膽固醇也相應(yīng)的增加，膽汁中膽固醇飽和指數(shù)上升與肝臟合成的膽固醇增加可能有一定的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，致石飼料喂養(yǎng)C57、AKR小鼠后，HMG-CoAR表現(xiàn)活性低調(diào)節(jié)，C7H活性下降，提示肝臟膽固醇的高分泌與HMG-CoAR和C7H調(diào)節(jié)異常相關(guān)[13]。ACAT在致石飼料喂養(yǎng)C57、AKR小鼠肝臟中活性升高，提示肝臟ACAT的調(diào)節(jié)主要在轉(zhuǎn)錄后水平[14]，同時有研究表明肝臟ACATmRNA在致石飼料喂養(yǎng)C57、AKR小鼠肝臟中無明顯變化，提示ACAT的mRNA的表達可能與膽囊膽固醇結(jié)石形成無明顯關(guān)系[15]，具體的機制尚需進一步研究。有研究表明，C57鼠肝臟HMGCoAR基因抵抗下調(diào)與核型SREBP-2的高表達相關(guān)，提示C57鼠還存在轉(zhuǎn)錄因子表達異常[13]。

1.3ABCG5/ABCG8、ABCB4、ABCB11

ABCG5/ABCG8是甾醇轉(zhuǎn)運蛋白，與肝細(xì)胞膽固醇分泌相關(guān)，ABCB4與肝臟磷脂的分泌相關(guān)，ABCB11與肝臟膽汁酸鹽的分泌相關(guān)[16]。有研究認(rèn)為ABCG5和ABCG8在膽石的形成中起到一定的作用，可能與膽汁膽固醇過飽和相關(guān)[17-18]。有研究表明，在易成石小鼠C57L中發(fā)現(xiàn)ABCB11的表達未增加，隨著膽汁中膽固醇含量的增加，而膽汁中膽汁酸分泌未相應(yīng)增加，從而易導(dǎo)致過飽和膽固醇膽汁的出現(xiàn)[16，19]。有研究表明ABCB4在膽石癥患者中表達無差異，在ABCB4變異時，膽汁中磷脂含量極低可導(dǎo)致一種特殊類型的膽石癥，稱為磷脂含量降低相關(guān)的膽石癥（low phospholipids associated cholelithiasis，LPAC）[20]。另有研究認(rèn)為ABCB4表達的變化在（primary intrahepatic stones，PIS）形成中沒有明顯的相關(guān)性[21]。

1.4LXRa、FXR、SXR

肝X受體a（liver X receptor a，LXRa）在體內(nèi)調(diào)節(jié)ABCG5和ABCG8的表達，LXRa可因膽固醇的氧化產(chǎn)物氧化膽固醇刺激表達，進而使ABCG5與ABCG8的表達增加[22]。王蕾等[23]研究發(fā)現(xiàn)，膽石癥患者ABCG5和ABCG8表達增加導(dǎo)致膽汁膽固醇過飽和，與肝臟LXRa表達增加的刺激作用有關(guān)。有研究表明膽囊膽固醇結(jié)石患者肝臟法尼醇受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）表達與對照組無差異，提示FXR可能與膽囊膽固醇結(jié)石形成無關(guān)[24]。人類固醇異生物受體（steroid xenobiotic receptor，SXR）具有核受體高度保守同源的序列，可在肝臟表達分布，有研究發(fā)現(xiàn)SXR在膽囊膽固醇結(jié)石患者的肝臟與對照組無明顯變化，提示SXR在肝臟中的表達同膽囊膽固醇結(jié)石的發(fā)生可能無關(guān)[25]。

1.5羧基肽酶E、微囊蛋白-1

羧基肽酶E（CPE）是一個外周的膜蛋白，可與眾多激素酶原特異性地結(jié)合并催化它們轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的激素發(fā)揮作用。有研究表明CPE變異與小鼠膽囊膽固醇結(jié)石的形成關(guān)系密切[26]。據(jù)相關(guān)文獻報道，在人體肝臟中的CPE表達下降時，膽囊收縮素原轉(zhuǎn)化為膽囊收縮素（CCK）減少，而CCK缺乏導(dǎo)致膽囊收縮障礙，小腸運動減緩，使膽汁飽和度增加，進而致膽結(jié)石形成增加[27]。微囊是細(xì)胞質(zhì)膜上向內(nèi)凹陷形成的囊泡狀結(jié)構(gòu)，參與調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)運，而微囊蛋白-1在囊泡轉(zhuǎn)運、膽固醇穩(wěn)態(tài)及脂質(zhì)運輸中具有重要作用。有研究表明有研究提示微囊蛋白-1在肝臟和膽囊組織中的表達變化調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和膽固醇轉(zhuǎn)運，在膽囊膽固醇結(jié)石的最終形成起到了一定的作用[28]。

2 膽囊在膽固醇結(jié)石形成中的作用

膽囊黏膜吸收分泌功能異常，膽囊的動力學(xué)改變都影響膽囊膽固醇結(jié)石的形成。

2.1膽囊中膽固醇的吸收

腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）是細(xì)胞膜脂質(zhì)轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)蛋白，促進細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇和磷脂的流出，在膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）和高密度脂蛋白（HDL）生成的起始步驟中起到重要作用[29]。有研究表明膽囊結(jié)石同膽囊黏膜中ABCA1的表達減弱相關(guān)[30]，提示ABCA1參與膽囊黏膜對脂質(zhì)的吸收，當(dāng)ABCA1的表達減弱，膽囊黏膜對脂質(zhì)的吸收和轉(zhuǎn)運能力下降，加劇了膽固醇的過飽和，促進膽固醇結(jié)石的形成。B族I型清道夫受體（SR-BI）可以參與膽固醇的選擇性攝取，有研究表明膽囊結(jié)石同膽囊黏膜SR-BI表達減少相關(guān)[31]。

2.2膽囊中膽汁酸的吸收

有研究表明G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1（GPBAR1）定位在人體膽囊黏膜上皮細(xì)胞頂膜側(cè)，且在膽囊結(jié)石膽囊黏膜中表達明顯增強[32]。而在研究給GPBAR1基因敲除小鼠喂養(yǎng)致石飲食時發(fā)現(xiàn)，基因敲除小鼠不易形成膽囊結(jié)石，提示GPBAR1表達與膽囊結(jié)石形成有一定的關(guān)系[33]。同時有研究表明多藥耐藥相關(guān)蛋白-3、4（MRP3、MRP4）蛋白在膽囊膽固醇結(jié)石人群中的表達高于無膽固醇結(jié)石的人群，提示MRP3、MRP4促進膽囊膽固醇結(jié)石的形成[34]。

2.3膽汁中蛋白

骨橋蛋白（OPN）是一種非膠原性酸性骨基質(zhì)糖蛋白，可通過分子內(nèi)部一RGD序列與受體avβ3整合蛋白結(jié)合參與鈣離子的代謝和組織的礦化[35]。有研究報道膽囊黏膜上皮細(xì)胞表達OPN，在脫落的膽囊上皮細(xì)胞也有OPN的表達，同時發(fā)現(xiàn)在膽囊膽固醇結(jié)石的膽囊上皮中OPN的表達顯著增高[36]，提示在膽固醇結(jié)石的形成過程中OPN可能起到一定的作用。另有研究表明OPN作為一種抑制成核因子在膽囊膽固醇結(jié)石中發(fā)揮作用，而膽結(jié)石的形成是因為OPN不能持續(xù)增強，進而使促/抑成核因子平衡體系發(fā)生改變，最終膽汁中的膽固醇相應(yīng)增多，形成膽囊膽固醇結(jié)石[37]。有研究表明膽囊結(jié)石組中黏蛋白5AC（MUC5AC）較對照組中MUC5AC表達的陽性率明顯升高，提示MUC5AC可能參與到膽囊結(jié)石的形成[38]。鈣連蛋白和鈣網(wǎng)蛋白（CRT）是定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上同源性的分子伴侶，與糖蛋白的分泌有一定的相關(guān)[39]。有研究表明在膽固醇結(jié)石患者中CRT表達上調(diào)，CRT上調(diào)引起促成核因子的合成增加或修復(fù)錯配增多，結(jié)果導(dǎo)致結(jié)石形成[40]。

3 小腸與膽囊膽固醇結(jié)石的關(guān)系

近年來，對小腸運動在膽囊膽固醇結(jié)石形成過程中的作用逐漸受到重視，有研究表明，膽囊結(jié)石患者膽汁的腸道運輸時間延長[41]，腸蠕動功能不良，可使膽鹽在小腸的停留時間延長，DCA生成增多。另有研究表明，小腸運動功能減退可以促進膽固醇結(jié)石的形成，在膽結(jié)石形成之前已經(jīng)出現(xiàn)小腸運動功能轉(zhuǎn)運減退，說明小腸運動功能減退是膽結(jié)石形成的原因之一[42]。腸道轉(zhuǎn)運可以影響到膽囊的運動功能，促進結(jié)石形成，然而導(dǎo)致小腸動力下降的始動因素尚不完全明確，Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICCs）在胃腸動力中可能起到一定的作用，有研究認(rèn)為ICCs是慢波的起搏細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)胃腸平滑肌節(jié)律性運動，當(dāng)缺乏ICCs時，小腸推進蠕動消失，出現(xiàn)胃排空延遲及膽汁的反流[43]，關(guān)于小腸功能減退與膽結(jié)石形成的機制尚需進一步研究。

4 其他因素

其他如脂質(zhì)代謝障礙、糖尿病、脂肪肝、胃切除手術(shù)、雌性激素、細(xì)菌感染等因素都可能與膽結(jié)石的形成有一定的關(guān)系。

5 結(jié)論

綜上所述，膽囊膽固醇結(jié)石是一個多因素性疾病，由外界環(huán)境因素及遺傳因素復(fù)雜相互作用的結(jié)果。目前肝臟、膽囊膽固醇代謝異常導(dǎo)致膽汁中膽固醇過飽和及致石的分子、基因是研究的熱點。隨著研究的深入，將有可能明確膽囊膽固醇結(jié)石形成的關(guān)鍵基因并了解其功能，有助于膽結(jié)石的預(yù)測，并對預(yù)防和治療膽結(jié)石有一定的意義。

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（本文編輯：魯翠濤）

[通訊作者簡介]王衛(wèi)星，教授，博士，E-mail：sate.llite@163.com。

作者簡介][第一梅方超（1986-），男，湖北黃岡人，碩士。

[基金項目]湖北省自然科學(xué)基金項目（2013CFB458）。

[收稿日期]2015-07-17

[中圖分類號]R575.6

[文獻標(biāo)識碼]A

doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.02.024