腫瘤壞死因子、Ⅰ型干擾素及白細(xì)胞介素23/17軸在銀屑病的交互作用

張加芬 李新宇

·綜述·

腫瘤壞死因子、Ⅰ型干擾素及白細(xì)胞介素23/17軸在銀屑病的交互作用

張加芬 李新宇

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，其發(fā)病的確切機(jī)制雖未完全闡明，但已有的證據(jù)表明與免疫相關(guān)。遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究表明，銀屑病的發(fā)展和維持涉及多種細(xì)胞、多個(gè)分子和多條通路。因此，單一的靶向治療似乎不能完全阻斷其復(fù)雜的病理生理過程，而且可能引起患者免疫系統(tǒng)細(xì)胞因子間的不平衡。腫瘤壞死因子、Ⅰ型干擾素以及白細(xì)胞介素23/17軸是銀屑病發(fā)病相關(guān)的重要因子，3種細(xì)胞因子在疾病過程中呈交互影響。

銀屑??；腫瘤壞死因子類；干擾素Ⅰ型；白細(xì)胞介素23；白細(xì)胞介素17；交互分析

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。銀屑病的發(fā)病涉及機(jī)體免疫系統(tǒng)的紊亂。多種免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，相互調(diào)節(jié)，共同參與了銀屑病的發(fā)病。免疫療法在銀屑病的治療上已取得一定進(jìn)展，但由此引起的系統(tǒng)性不良反應(yīng)亦逐步受到重視。不良反應(yīng)的發(fā)生可能源于靶向一種細(xì)胞因子在機(jī)體免疫系統(tǒng)中引起了細(xì)胞因子間的不平衡。腫瘤壞死因子（TNF）、Ⅰ型干擾素（IFN）以及白細(xì)胞介素（IL）23/17軸在銀屑病發(fā)病中的作用已有諸多報(bào)道。3種細(xì)胞因子間的交互影響給銀屑病靶向治療帶來(lái)思考。

1 TNF和I型IFN間相互影響

銀屑病皮損處有多種細(xì)胞因子上調(diào)，很多激活路徑可能同時(shí)存在。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、T淋巴細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞分泌，主要?dú)屑?xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，參與局部炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞活化。銀屑病中，TNF-α可以使IL-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子合成增加，也可以增加細(xì)胞間黏附分子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等產(chǎn)生，繼而活化T細(xì)胞，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖［1］。IFN根據(jù)來(lái)源和性質(zhì)分為Ⅰ型 （IFN-α、IFN-β） 和Ⅱ型（IFN-γ）。IFN-α主要由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDC）分泌，其功能主要與抗病毒和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。IFN-β主要由成纖維細(xì)胞分泌，主要參與抗病毒、抗細(xì)胞增殖及免疫調(diào)節(jié)?；罨腡細(xì)胞和NK細(xì)胞主要分泌IFN-γ，后者能激活巨噬細(xì)胞、抗病毒及誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，并抑制Th2細(xì)胞分化。TNF-α是銀屑病已經(jīng)確認(rèn)的治療靶點(diǎn)，但抗TNF-α治療常引起一些不良反應(yīng)，如惡性腫瘤、感染及狼瘡樣綜合征等［2］。其中一些不良反應(yīng)可能與Ⅰ型IFN有關(guān)，TNF和Ⅰ型IFN的平衡對(duì)機(jī)體正常的免疫功能有重要影響。TNF既可誘導(dǎo)、也可抑制Ⅰ型IFN的產(chǎn)生。初始巨噬細(xì)胞在TNF刺激下可迅速產(chǎn)生干擾素調(diào)節(jié)因子1介導(dǎo)的IFN-β，且TNF的這種誘導(dǎo)作用是一種自身維持，二者協(xié)同性地作用于下游的TNF效應(yīng)。此外，TNF引起的Ⅰ型IFN增多使巨噬細(xì)胞呈致敏狀態(tài)，顯示Toll樣受體7、8、9的刺激反應(yīng)增強(qiáng)［3］。另外，有研究表明，Ⅰ型IFN可通過白細(xì)胞滲出和細(xì)胞壞死調(diào)節(jié)TNF的某些毒性作用［4］。TNF誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生的結(jié)果是兩者共同加強(qiáng)了炎癥反應(yīng)。另一方面，TNF通過作用于pDC可抑制Ⅰ型IFN的產(chǎn)生。用流感病毒刺激pDC后，可同時(shí)產(chǎn)生IFN-α和TNF，但TNF在IFN-α之前達(dá)到峰值。增加的TNF又加快了pDC的成熟，成熟的pDC則停止分泌IFN-α。將TNF中和后，pDC又能持續(xù)產(chǎn)生IFN-α。以上研究提示，TNF是這個(gè)負(fù)反饋中唯一的調(diào)節(jié)因素［5］。另一方面，活化的pDC依賴于IFN-α的存在而持續(xù)分泌TNF-α，當(dāng)阻斷IFN-α受體1后，TNF-α的水平下降。這種伴隨反饋循環(huán)的TNF-α和IFN-α之間的交互調(diào)節(jié)是由CD300a/c介導(dǎo)的［6］。TNF和Ⅰ型INF之間的交互作用對(duì)維持患者的免疫自穩(wěn)起重要作用。有報(bào)道，銀屑病患者在應(yīng)用TNF-α抑制劑時(shí)出現(xiàn)SLE癥狀，停藥后癥狀消退［7］。有的黑素瘤患者在應(yīng)用IFN-α治療期間，其銀屑病病情亦加重，停藥后銀屑病皮損快速改善［8］。一項(xiàng)綜合了 32篇應(yīng)用IFN-α治療丙型肝炎的文獻(xiàn)調(diào)查顯示，治療期間有36例患者發(fā)展成銀屑病或者加重了原有的銀屑病病情，一旦停止治療，93%患者銀屑病病情好轉(zhuǎn)［9］。

作者單位：210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所藥物研究室

目前，亦有學(xué)者提出以Ⅰ型IFN作為抗TNF治療的預(yù)后標(biāo)志［10］。Mavragani等［11］在研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血漿中Ⅰ型IFN的活性以及IFNβ/α比例時(shí)發(fā)現(xiàn)，通過IFNβ/α的比例可預(yù)測(cè)TNF-α拮抗劑的療效反應(yīng)。他們提出，在對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者作抗TNF-α治療后，患者體內(nèi)增加的IFN-β水平導(dǎo)致抗增生效應(yīng)，并協(xié)同性地增強(qiáng)了TNF-α抑制劑的抗炎作用，提高了療效。van Baarsen等［12］在調(diào)查類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用TNF-α抑制劑治療前、后Ⅰ型IFN的情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分患者因治療誘導(dǎo)體內(nèi)Ⅰ型IFN應(yīng)答基因活性的增加，這部分患者在后續(xù)的治療中臨床療效較差。如果這些結(jié)論能被證實(shí)，那么在作抗TNF-α治療之前測(cè)定體內(nèi)Ⅰ型IFN的活性、IFN-β/α比例以及Ⅰ型IFN應(yīng)答基因，就有可能預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)。

2 TNF與IL-23/IL-17的關(guān)聯(lián)

Th17細(xì)胞分泌的IL-17、IL-23在銀屑病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。IL-23涉及Th17細(xì)胞的分化和增殖，IL-23的表達(dá)刺激了Th17細(xì)胞分泌IL-17 及 IL-22，導(dǎo)致各種炎癥反應(yīng)［13］。TNF-α 與IL-17在炎癥反應(yīng)過程中，協(xié)同性地激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而持續(xù)招募中性粒細(xì)胞［14］。TNF與IL-17能協(xié)同性地增強(qiáng) CXCL1、IL-8以及 S100A8的表達(dá)［15-16］。IL-23受體基因的多態(tài)性可以影響患者對(duì)抗TNF治療的反應(yīng)，帶有IL23R-GG（rs11209026）基因型的銀屑病患者在抗TNF-α治療中PASI評(píng)分有明顯改善［17］。

一項(xiàng)研究表明，IL-17和TNF聯(lián)合應(yīng)用能抑制健康人黑素細(xì)胞分泌黑素，而且在過度表達(dá)這兩種細(xì)胞因子的銀屑病皮損中也觀察到同樣的情況［15］。銀屑病皮損常表現(xiàn)色素調(diào)節(jié)異常，有炎癥的皮膚常表現(xiàn)為色素減退，而皮損消退時(shí)往往發(fā)展為色素沉著。為研究IL-17和TNF-α在銀屑病發(fā)病早期的共同作用，研究者利用健康志愿者皮膚活檢組織建立了三維培養(yǎng)模型，并用IL-17和TNF-α去處理，以模擬銀屑病皮損的微環(huán)境。他們觀察到，內(nèi)增殖層在早期受到抑制，并且閉鎖蛋白的表達(dá)模式亦受影響，提示TNF-α和IL-17對(duì)表皮的穩(wěn)態(tài)有直接影響［18］。在銀屑病皮損的啟始和維持階段，一個(gè)可能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為：當(dāng)感染或損傷刺激皮膚產(chǎn)生抗菌肽LL-37后，LL-37與感染或受損部位的DNA或RNA形成復(fù)合物，進(jìn)而有效地活化了pDC，后者產(chǎn)生IFN-α。IFN-α能促進(jìn)骨髓樹突細(xì)胞的成熟，并強(qiáng)化免疫刺激性，導(dǎo)致Th17細(xì)胞分泌IL-17。RNA和LL-37形成的復(fù)合體也可直接活化骨髓樹突細(xì)胞 ， 進(jìn) 而 產(chǎn) 生 TNF-α、IL-6、IL-12 及 IL-23。TNF-α又能與來(lái)源于Th17細(xì)胞的IL-17協(xié)同作用，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗菌肽LL-37，以此持續(xù)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成正反饋循環(huán)［19］。TNF-α和IL-17A還能顯著加強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-36的刺激性作用［20］，而IL-36可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，已有證據(jù)顯示IL-36 參與銀屑病的發(fā)?。?1］?？傊琓NF-α 和 IL-17的協(xié)同作用提示，聯(lián)合抑制TNF-α和IL-17可能是一種治療銀屑病策略。

3 Ⅰ型IFN和IL-23/IL-17間相互影響

Ⅰ型IFN和IL-17在多發(fā)性硬化癥、Crohn病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)病中均起重要作用。研究表明，IFN-β能調(diào)節(jié)多發(fā)性硬化癥患者Toll樣受體7介導(dǎo)的pDC應(yīng)答，減少IL-23表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞分化［22］。銀屑病患者用窄譜UVB治療后，皮損中IL-17和Ⅰ型IFN均減少，提示IL-17和Ⅰ型IFN在銀屑病中的活動(dòng)具有一致性，但兩種細(xì)胞因子間直接的關(guān)聯(lián)作用目前尚未見報(bào)道［23］。Tohyama 等［24］證明，IL-22 和 IL-17 聯(lián)合加強(qiáng)多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，此過程與高表達(dá)的IL-22受體有關(guān)，提示IL-22和IL-17的共刺激作用在銀屑病發(fā)病機(jī)制中可能具有作用。IL-22通過由IL-10R2和IL-22R形成的異二聚體受體復(fù)合物傳遞信號(hào)，并能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)與銀屑病發(fā)病有關(guān)的β防御素及S100家族蛋白。IL-22與其受體結(jié)合后，通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化而促進(jìn)表皮增厚。用IFN-α處理角質(zhì)形成細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其IL-22受體表達(dá)增多，并能促進(jìn)STAT3磷酸化，使IL-22的信號(hào)傳遞增強(qiáng)［25］。以上研究提示，Ⅰ型IFN的增多可通過IL-22受體信號(hào)傳遞機(jī)制和IL-17一起，參與銀屑病的發(fā)病。然而，Christophers等［26］認(rèn)為，Ⅰ型IFN和IL-17在銀屑病中的免疫活化是雙峰作用，即Toll樣受體的活化和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-1，激活并招募了樹突細(xì)胞發(fā)展為pDC。隨后，pDC釋放趨化因子，招募中性粒細(xì)胞和分泌IL-17的細(xì)胞（Th17細(xì)胞）。在此過程中，pDC在IL-17作用下能分泌大量的IFN-α，使免疫軸偏向經(jīng)典的Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

4 3種細(xì)胞因子間的交互影響

隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，已逐漸證明，疾病的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)TNF、Ⅰ型IFN、IL-23/IL-17的過量相關(guān)。目前已研發(fā)出數(shù)種靶向不同生物分子的抗銀屑病藥物。值得注意的是，TNF、Ⅰ型IFN以及IL-23/IL-17，三者間的交互作用可能是銀屑病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)之一，pDC可能是這種交互關(guān)系的核心細(xì)胞。靶向一個(gè)細(xì)胞因子的治療極有可能導(dǎo)致與之相關(guān)的其他細(xì)胞因子表達(dá)紊亂，因此，單一性靶向治療似乎并不能滿足銀屑病復(fù)雜的病理生理環(huán)節(jié)。

目前已研發(fā)出針對(duì)一種以上細(xì)胞因子的抗銀屑病藥物。FynomAb（COVA322）是一種針對(duì)TNF和IL-17A的雙特異性抗體融合蛋白，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床ⅠB/ⅡA期試驗(yàn)（NCT02243787），以評(píng)價(jià)其治療慢性穩(wěn)定期中重度斑塊狀銀屑病的安全性及耐受性［27］。托法替尼（tofacitinib，CP-690，550） 是 JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑，能影響 Th1、Th2 和 Th17 細(xì)胞的分化［28］。美國(guó)食品藥品管理局于2012年11月批準(zhǔn)枸櫞酸托法替尼用于對(duì)甲氨蝶呤治療應(yīng)答不充分或不耐受的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。已有研究證實(shí)，托法替尼能干預(yù)銀屑病發(fā)病中的多個(gè)致病性細(xì)胞因子（如IL-23、IFN-α以及TNF-α）的信號(hào)通路，Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了該藥在治療銀屑病中的有效性［29］。WBI-1001是一種新型的促炎癥細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α）抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01098721）證明，使用1.0%WBI-1001乳膏治療中重度斑塊型銀屑病患者12周后，療效顯著。WBI-1001治療中重度銀屑病的長(zhǎng)期安全性和有效性尚待進(jìn)一步研究［30］。

5 結(jié)語(yǔ)

TNF、Ⅰ型IFN及IL-23/IL-17軸之間的交互關(guān)系對(duì)銀屑病的發(fā)病有重要影響。為了實(shí)現(xiàn)最有效的治療，在選擇靶向藥物時(shí)應(yīng)考慮到機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡以及疾病發(fā)病中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)間的交互關(guān)系。相信隨著研究的不斷深入，銀屑病發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)理逐漸完善，對(duì)免疫環(huán)路中細(xì)胞因子間交互關(guān)系的充分揭示將為銀屑病的治療帶來(lái)重要的指導(dǎo)意義。

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Interaction between tumor necrosis factor,type I interferon and the interleukin-23/17 axis in psoriasis

Zhang Jiafen,Li Xinyu.Department of Pharmacal Research，Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Psoriasis is a chronic recurrent inflammatory skin disease.Although the exact pathogenesis of psoriasis remains unclear,current evidence has indicated that it is associated with immunity.Both genetic and immunological researches demonstrate that the occurrence and maintenance of psoriasis involve a variety of cells,molecules and signaling pathways.Thus,single-targeted therapies seem not to be able to completely block the complex pathophysiologic processes of psoriasis,and may cause imbalance between cytokines in immune system of patients.Tumor necrosis factor （TNF）,type I interferon （IFN） and the interleukin （IL）-23/17 axis are important factors involved in the pathogenesis of psoriasis,and interact with each other in the development of psoriasis.

Psoriasis;Tumor necrosis factors;Interferon type I;Interleukin-23;Interleukin-17;Transactional analysis

Li Xinyu,Email:xinyusli609@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.005

李新宇，Email:xinyusli609@163.com

本文主要縮寫：TNF：腫瘤壞死因子，IFN：干擾素，IL：白細(xì)胞介素，pDC：漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞

2015-08-04）