艾奇,喬麗津
(天津市兒童醫(yī)院血液科,天津 300074)
血栓性微血管病的診療新進展
艾奇,喬麗津
(天津市兒童醫(yī)院血液科,天津 300074)
血栓性微血管病(TMA)是微血管內(nèi)血栓形成、血液灌注受阻所導(dǎo)致的器官和組織受損的一組相關(guān)疾病,主要分為溶血尿毒綜合征(HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)兩種類型。近年來關(guān)于TMA領(lǐng)域的研究取得了飛速進展,發(fā)現(xiàn)了新的遺傳病因和自身免疫形式。HUS和TTP有共同的發(fā)病機制和相似的病理生理表現(xiàn),但兩者又各自有其獨特的特征,對其發(fā)病機制的新的發(fā)現(xiàn)將有助于提供新的治療靶點。
血栓性微血管??;溶血尿毒癥性綜合征;血栓性血小板減少性紫癜;補體
血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathies,TMA)代表因微血管內(nèi)血栓形成導(dǎo)致器官和組織功能受損的一組疾病,其發(fā)病是遺傳與后天獲得性因素共同參與的。目前TMA主要分為2個亞型:溶血尿毒綜合征(Hemolytic uremic syndrome,HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP),它們分別由不同的基因突變和靶向不同的血漿蛋白的自身抗體所導(dǎo)致[1]。因此,這兩種疾病既有共同的病理生理學(xué)表現(xiàn),又各自有其獨特的特征。
溶血性尿毒綜合征(HUS)由Gasser等[2]首次提出,主要表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血和急性腎衰。根據(jù)其發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)將HUS分為3個亞型:典型HUS、非典型HUS和自身免疫性DEAP-HUS[3]。
1.1 典型溶血性尿毒綜合征 典型溶血尿毒綜合征主要見于兒童,多與腹瀉相關(guān),因此稱為D+HUS。主要為產(chǎn)志賀毒素的腸出血性大腸桿菌(EHEC)導(dǎo)致的細菌性腸炎,其中E.coli 0175:H7為主要致病原。除此之外,肺炎鏈球菌等其他病原感染也可以導(dǎo)致典型HUS[4]。腸出血性大腸桿菌產(chǎn)生的志賀或志賀樣毒素與肺炎鏈球菌分泌的神經(jīng)氨酸酶具有相同的致病機理。EHEC主要是通過污染的食物如未經(jīng)過充分烹調(diào)的肉和蔬菜或未經(jīng)高溫消毒的牛奶感染,其次,人與人之間相互接觸也可以傳播病原。這種經(jīng)典的HUS經(jīng)過治療預(yù)后相對較好,血漿治療和精心的護理大大降低了死亡率,改善了患者的狀態(tài)。盡管流行病學(xué)隨訪結(jié)果顯示疾病仍有可能進展,并且腎損傷是其常見表現(xiàn),但整體預(yù)后較好。EHEC經(jīng)口感染后與腸道黏膜結(jié)合,志賀毒素誘導(dǎo)趨化因子表達,后者使循環(huán)中的中性粒細胞遷移到腸道。如從血液途徑感染,毒素會與中性粒細胞結(jié)合后轉(zhuǎn)運至靶器官腎臟[5]。志賀毒素為模式化結(jié)構(gòu),含有一個33 kD的亞基和5個7.7 kD的β亞基。β亞基與表達在腎小球、內(nèi)皮細胞、系膜細胞和小管細胞表面特異的糖脂和Gb3受體結(jié)合。這些靶細胞和組織的損傷與Gb3受體表達上調(diào)有關(guān)[6]。志賀毒素亞基可以被蛋白水解修飾,在翻譯水平上抑制蛋白合成,誘導(dǎo)靶細胞凋亡。結(jié)果,腎臟內(nèi)皮細胞損傷可以導(dǎo)致血栓形成。除此之外,志賀毒素可以作為補體調(diào)節(jié)因子行使其新的調(diào)節(jié)效應(yīng)。也可以與補體抑制因子H結(jié)合從而改變其調(diào)節(jié)功能。
1.2 非典型溶血性尿毒綜合征 約10%的HUS為非典型溶血尿毒(aHUS)。與典型HUS不同,aHUS主要見于大于20歲的成年人,預(yù)后較差,超過50%的患者會出現(xiàn)終末腎,死亡率高達25%[7]。最近有文獻報道aHUS也可能由感染觸發(fā),百日咳桿菌和水痘均有可能[8]。aHUS既可以散發(fā),也可以呈家族聚集性,大約20%病例具有家族遺傳背景,與補體基因的特定突變有關(guān)。補體旁路激活途徑中的主要調(diào)解因子-補體因子H的先天缺陷與aHUS相關(guān)。與此同時發(fā)現(xiàn)100多種H因子基因的突變與aHUS相關(guān)。H因子在C3轉(zhuǎn)化酶水平上控制補體的活化,它通過與補體因子B競爭和C3b結(jié)合,作為絲氨酸蛋白酶補體因子I的輔助因子使新形成的C3b分子失活或者促進C3轉(zhuǎn)化酶的解離[9]。H因子的主要補體調(diào)解功能位于蛋白N端,其C端也可以與C3b結(jié)合。多數(shù)aHUS相關(guān)的因子H的突變已被鑒定,位于C端,導(dǎo)致因子H的結(jié)合能力下降。H因子基因突變同時也影響了編碼其他補體調(diào)節(jié)因子的基因,如因子I、MCP/CD46、凝血調(diào)節(jié)蛋白和旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的另外兩種主要成分。這些導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶不適當(dāng)活化,進而導(dǎo)致隨后的病理生理表現(xiàn)。最近在aHUS中發(fā)現(xiàn)補體與凝血系統(tǒng)之間新的聯(lián)系[10]。在散發(fā)與家族性aHUS患者中發(fā)現(xiàn)編碼血栓調(diào)節(jié)蛋白的基因突變。血栓調(diào)節(jié)蛋白是血液凝固的中心調(diào)節(jié)因子,它控制和調(diào)節(jié)血栓素的活性、促進C3a和C5a的失活。血栓調(diào)節(jié)蛋白與補體旁路調(diào)節(jié)因子H結(jié)合,并調(diào)節(jié)經(jīng)典通路的C4BP。大約5%的aHUS患者由血栓調(diào)節(jié)蛋白基因突變引起。一組217個aHUS患者的隨訪資料顯示,疾病發(fā)病年齡越低,越不容易出現(xiàn)腎損傷,死亡率越低。
1.3 自身免疫性HUS:DEAP-HUS DEAP-HUS (CFHR缺陷和自身抗體陽性)主要分為兩種:自身抗體陽性和遺傳缺陷,在CFHR基因決定簇大片段染色體缺失,其中包括基因CFHR1和CFHR3。大多數(shù)DEAP-HUS患者6~16歲,它是不同于aHUS的新的疾病實體。DEAP-HUS大約占HUS患者的10%。多數(shù)疾病相關(guān)自身抗體與因子H的C端結(jié)合,降低了其與C3b和細胞表面的結(jié)合能力。因此,DEAP-HUS的自身抗體與aHUS因子F的C端突變非常相似。這兩者都是因子F的C端識別功能受損,使補體過度活化,導(dǎo)致炎癥、細胞損傷和血小板活化。對DEAP-HUS的遺傳分析顯示大多數(shù)患者都有一段85 kb的染色體缺失,這段缺失的染色體包括CFHR1和CFHR3基因,并且患者會出現(xiàn)自身抗體[11]。以此為基礎(chǔ),DEAP-HUS患者為一種新的疾病形式需要新的治療方法。對多數(shù)患者,靶向B細胞的抗體和血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療可降低自身抗體滴度。這些治療方法改善了DEAP-HUS患者的病情。
1.4 遺傳因素 遺傳分析發(fā)現(xiàn)50%~65%的aHUS患者是補體基因突變,如調(diào)節(jié)因子F、因子I、MCP (CD46)以及C3和因子B,后兩者形成補體旁路激活途徑中的中心轉(zhuǎn)換酶C3bBb。此外,CFHR1和CFHR3基因的缺失以及雜合的F蛋白也與HUS相關(guān)。膜增殖性腎小球腎炎(Membrano-proliferative glomerulonephritis,MPGN)也與因子F基因突變有關(guān)[12],因此,盡管這兩種疾病臨床表現(xiàn)差異較大,但認為它們可能具有相似的遺傳背景。突變的補體基因在不同水平上影響了補體的活化和調(diào)節(jié),進而導(dǎo)致HUS或MPGN,HUS和MPGN可能為共同發(fā)病機制導(dǎo)致的不同結(jié)果。
1.5 HUS的治療 HUS的治療遵循歐洲或英國聯(lián)盟制定的指導(dǎo)方針[13]。但目前迫切需要新的治療方法。補體過度活化產(chǎn)生炎性過敏毒素C5a,并形成補體攻膜復(fù)合物。因此靶向和抑制C5轉(zhuǎn)換酶是一種新的治療方向。在過去幾年出現(xiàn)了治療性抗體和融合蛋白,并已用于HUS治療[14]。如依庫麗單抗,靶向C5的人源化抗體,為控制補體活化的候選治療。靶向補體級聯(lián)反應(yīng)是一種前景看好的治療方法。另外正在發(fā)展新的治療化合物,其中TT30是一種非常有效的補體旁路抑制劑。但補體抑制劑治療可能會增加患者感染的風(fēng)險,尤其是腦膜炎球菌感染,因此推薦治療前預(yù)先注射疫苗。
2.1 血栓性血小板減少性紫癜相關(guān)基礎(chǔ)與臨床 血栓性血小板減少性紫癜(TTP)在1924年首次被作為TMA的一種形式提出,主要見于青少年和成人,女性較男性發(fā)病率高[15]。TTP會累及神經(jīng)系統(tǒng),也會出現(xiàn)腎功能異常。免疫組化分析顯示來源于TTP的微血栓主要由血小板、vWF和低分子量的纖維和纖維原組成。vWF是一種超大von Willebrand聚合物,在血循環(huán)中被蛋白裂解加工成小分子量亞體。在剪切應(yīng)激下,超大von Willebrand聚合物對血小板有較高的親和力,而經(jīng)過加工產(chǎn)生的小分子量亞體則不能結(jié)合到血小板表面。有研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性、非家族性TTP患者含有蛋白酶抑制性抗體,抑制超大分子量vWF的解離,使之與血小板結(jié)合。此外,發(fā)現(xiàn)家族性TTP患者存在ADAMTS13基因缺陷。ADAMTS13基因是一種金屬蛋白酶,它能剪切超大分子量vWF。
2.2 TTP治療靶點 特發(fā)性TTP含有IgG型自身抗體,抗體滴度在疾病期和緩解期不同,它能與ADAMTS13基因的活化區(qū)域結(jié)合,阻斷超大von Willebrand聚合物的裂解[16-17]。因此特發(fā)性TTP是一種自身免疫性疾病。這一概念提供了治療靶點,用B細胞抗體-利妥昔單抗來治療TTP。利妥昔單抗已成功的用于好幾例患者,使循環(huán)中漿細胞數(shù)量和自身抗體滴度下降。
血小板在TMA中起主要作用。來源于D+HUS的微血栓含有纖維蛋白原和血栓素,vWF含量較少。而TTP患者的血栓主要是vWF。志賀毒素是由EHEC產(chǎn)生的一種毒力因子,它能導(dǎo)致血小板和白細胞復(fù)合物形成,誘導(dǎo)組織因子釋放。志賀毒素還誘導(dǎo)C3在血小板單核細胞和血小板-中性粒細胞上沉積,促進補體活化,進而使C9沉積和TCC形成,有助于血栓形成。
TMA的自身抗體產(chǎn)生機制尚不明確,TMA相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生是否與常見自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)相同或相似呢?SLE對自身抗原反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體。理解B細胞刺激和活化缺陷如何導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生也是治療的關(guān)鍵。利妥昔單抗與B細胞表面特異性標志CD20結(jié)合,清除B細胞池,從而達到治療目的。
近年來,對原發(fā)性TMA的研究取得快速進展,關(guān)于發(fā)病機制的新的發(fā)現(xiàn)為特異性治療提供了靶點。這些治療的應(yīng)用降低了死亡率,但也揭示了以前沒有發(fā)現(xiàn)的遠期并發(fā)癥。這些進展加速了我們對原發(fā)性TMA的理解。
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1003—6350(2016)05—0779—03
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2015-04-17)
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