SIRT1與代謝相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

徐傳翀，尚文斌

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029)

SIRT1與代謝相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

徐傳翀，尚文斌

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029)

哺乳動(dòng)物Sirtuins家族是酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2(SIR2)的同源蛋白質(zhì)的統(tǒng)稱，屬于一類組蛋白/非組蛋白去乙?；福M成成分為SIRT1～SIRT7，依賴主體為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。Sirtuins家族可作用一系列底物，參與多種細(xì)胞生物學(xué)功能，對(duì)細(xì)胞的生存、衰老、凋亡等生理活動(dòng)有著重要的調(diào)節(jié)作用，并且與代謝綜合征、腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其中，沉默調(diào)節(jié)蛋白1(SIRT1)與SIR2的同源性最高，也是近年來(lái)Sirtuins家族成員中得到最深入研究的一項(xiàng)。本研究現(xiàn)就SIRT1與代謝相關(guān)疾病的研究進(jìn)展作如下綜述。

沉默調(diào)節(jié)蛋白1；酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2；代謝相關(guān)疾??；糖尿??；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸

糖尿病屬于一種代謝紊亂性疾病，誘發(fā)因素多種多樣，主要臨床特征為高血糖，糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝在胰島素分泌或作用缺陷的情況下發(fā)生異常。臨床上以2型糖尿病最為常見(jiàn)，其主要臨床表現(xiàn)為胰島素抵抗，胰島素分泌相對(duì)不足。近年來(lái)，隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖病的患病率逐年上升，從而引發(fā)糖尿病的發(fā)病率也隨之上升。機(jī)體能量代謝失衡、機(jī)體內(nèi)具有糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝異常影響著肥胖病及2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)也影響著機(jī)體能量代謝失衡。在能量代謝過(guò)程中，機(jī)體能量代謝受到各種關(guān)鍵酶活性的影響[1]。沉默調(diào)節(jié)蛋白1 (SIRT1)屬于一種具有多功能性的蛋白去乙?；福窃诓溉閯?dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，位于第10號(hào)染色體且進(jìn)化比較保守，在結(jié)構(gòu)和功能上與酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2(SIR2)保持著較高同源性的蛋白質(zhì)。SIRT1主要存在于機(jī)體成熟組織中并廣泛表達(dá)，在胚胎早期中含量豐富，由于其能夠促進(jìn)人類壽命的延長(zhǎng)，有效調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡及物質(zhì)代謝，因此受到了研究學(xué)者的普遍關(guān)注[2]。已有研究顯示，糖尿病、肥胖等疾病的治療過(guò)程中，SIRT1在調(diào)控細(xì)胞存活和凋亡、糖脂代謝等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[3]。

1 SIRT1和糖代謝

SIRT1的一個(gè)重要的作用是作為過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體α的共活化物(PGC-1α)的重要底物，在機(jī)體內(nèi)穩(wěn)定的能量及營(yíng)養(yǎng)內(nèi)環(huán)境、棕色脂肪組織的產(chǎn)熱等過(guò)程中均受到其激活控制。在肝細(xì)胞中，生理?xiàng)l件下PGC-1α上賴氨酸殘基會(huì)在SIRT1的作用下發(fā)生去乙?；?，將PGC-1α激活，從而有效抑制糖酵解，促進(jìn)肝葡萄糖的輸出。同時(shí)，對(duì)線粒體功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，使體內(nèi)能量維持在平衡狀態(tài)；促進(jìn)肌肉纖維氧消耗的明顯增加，誘導(dǎo)線粒體生物生成及氧化磷酸化。有研究表明，SIRT1可以改善線粒體功能障礙，通過(guò)pcDNA3.1載體介導(dǎo)的過(guò)表達(dá)SIRT1來(lái)改善高糖誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞胰島素抵抗，進(jìn)一步對(duì)其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)這是通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1-SIRT3-線粒體的途徑實(shí)現(xiàn)的[4]。糖尿病引起的視網(wǎng)膜炎源于AMPK通路的下調(diào)，導(dǎo)致SIRT1和NF-κB的失活。激活A(yù)MPK通路可以作為糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療新途徑[5]。還有研究顯示，多酚類能夠改善視網(wǎng)膜SIRT-1通路，并呈劑量依賴性起作用從而延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變[6]。通過(guò)對(duì)SIRT1的激活劑白藜蘆醇(RSV)治療肥胖ob/ob和C57BL/6小鼠微血管的研究發(fā)現(xiàn)，RSV治療降低白細(xì)胞與血小板的粘附同時(shí)降低E-選擇素和ICAM-1的表達(dá)來(lái)抑制肥胖小鼠的微血管病變[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，禁食條件下，SIRT1對(duì)葡萄糖代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)的途徑主要通過(guò)對(duì)糖代謝的控制[8]。在禁食早期，CREB及其輔助因子CRTC2激活糖異生作用，丙酮酸及NAD+水平隨著禁食時(shí)間的延長(zhǎng)而上升，在一定程度上增加SIRT1的活性，CRTC2在隨后觸發(fā)的去乙?；鹊淖饔孟氯狈Ψ€(wěn)定性，進(jìn)而降低SREB活性[9]。同時(shí)，PGC-1α等在SIRT1去乙?；淖饔帽患せ睿瑸樵诟L(zhǎng)的空腹時(shí)間內(nèi)將糖異生替代途徑基因激活提供良好的前提條件[10]。

2 SIRT1和脂代謝

脂肪生成過(guò)程受到過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)活性改變的影響，SIRT1通過(guò)與脂肪生成相關(guān)因子PPAR-γ等有機(jī)結(jié)合并對(duì)其抑制為脂肪動(dòng)員提供良好的前提條件，造成脂肪丟失，使脂肪儲(chǔ)存的明顯減少，對(duì)脂肪再分布及脂肪細(xì)胞分化進(jìn)行調(diào)節(jié)。PPAR-γ在SIRT1過(guò)表達(dá)的情況下發(fā)生轉(zhuǎn)錄抑制，抑制脂肪生成，促進(jìn)游離脂肪酸釋放及脂解作用的增加[3]。此外，SIRT1還能對(duì)膽固醇等進(jìn)行乙?；⒒罨?，從而對(duì)肝臟中的膽固醇通量進(jìn)行有效調(diào)節(jié)[11]。通過(guò)對(duì)野生型與SIRT1基因缺陷小鼠的研究結(jié)果顯示，在高脂飲食喂養(yǎng)兩周后野生型小鼠脂質(zhì)沉積明顯，白色和棕色脂肪肥大并產(chǎn)生胰島素抵抗。對(duì)腸道菌群的主要門類的比值(厚壁菌門和擬桿菌)的研究顯示，HFD喂養(yǎng)的SIRT1基因敲除小鼠體內(nèi)腸道菌群的主要門類比值迅速增加，這表明SIRT1去乙?；富钚栽谡{(diào)節(jié)血糖和肝脂質(zhì)代謝中起著重要的作用[12]。白藜蘆醇治療被證明抑制體重增加和改善肝臟形態(tài)，也顯著減少SD大鼠胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估并呈劑量依賴性。白藜蘆醇明顯上調(diào)SIRT1水平和抑制肝臟胰島素受體表達(dá)，其機(jī)制是通過(guò)上調(diào)SIRT1激活PI3K/AKT信號(hào)通路改善胰島素抵抗[13]。此外，羅格列酮通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1/6激活A(yù)MPK信號(hào)通路參與介導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性的影響，值得注意的是SIRT1和SIRT6的調(diào)節(jié)作用不是通過(guò)協(xié)同作用改善肝細(xì)胞脂肪變性[14]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，其胞漿濃度隨著肥胖程度的增加而降低，二者呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)脂聯(lián)素濃度的控制來(lái)實(shí)現(xiàn)脂肪萎縮性糖尿病小鼠及HFD肥胖小鼠低血糖下胰島素敏感性的增強(qiáng)，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血糖的目的[15]。因此，我們可以看出，脂聯(lián)素能夠在一定程度上對(duì)體內(nèi)糖脂代謝及能量平衡進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)，同時(shí)對(duì)2型糖尿病及胰島素耐受進(jìn)行有效的抑制。在小鼠體內(nèi)，轉(zhuǎn)錄復(fù)合物在FOXO1的作用下形成于C/EBPα和脂連素基因啟動(dòng)子區(qū)。SIRT1通過(guò)對(duì)FOXO1的去乙?；龠M(jìn)其和C/EBPα間的相互作用的，從而為脂聯(lián)素基因的表達(dá)提供良好的前提條件[16]。在進(jìn)食條件下，SIRT1將脂解作用激發(fā)出來(lái)，通過(guò)對(duì)核受體PPARγ的抑制進(jìn)行游離脂肪酸代謝的動(dòng)員，而核受體PPARγ能夠?yàn)橹炯?xì)胞的分化提供良好的條件[17]。同時(shí)，SIRT1還能夠通過(guò)對(duì)PPARγ及FOXO1基因轉(zhuǎn)錄聯(lián)素等胰島素敏感因子的分泌或產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)[18]。但是，脂肪組織胰島素敏感性受到SIRT1的影響仍不十分明確，有待于進(jìn)一步的研究。

3 SIRT1和胰島素分泌

解耦聯(lián)蛋白2(Uncoupling protein 2，UCP2)是一種位于線粒體內(nèi)膜上的載體，可以通過(guò)“質(zhì)子漏”作用將H+從線粒體內(nèi)膜滲漏到線粒體基質(zhì)中，減少ATP的合成并產(chǎn)生熱能。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞UCP2過(guò)表達(dá)還可以負(fù)調(diào)節(jié)葡萄糖依賴氏胰島素分泌(GSIS)[19]。SIRT1可以抑制UCP2基因的表達(dá)，抑制其編碼線粒體內(nèi)膜蛋白的生成，通過(guò)部分上調(diào)結(jié)合UCP2啟動(dòng)子區(qū)葡萄糖激發(fā)胰島素分泌作用，從而抑制粒體中解耦聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[20]。GSIS作用還會(huì)在SIRT1過(guò)表達(dá)的作用下明顯的增強(qiáng)，從而改善葡萄糖耐受。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞特異性SIRT1過(guò)表達(dá)(BESTO)小鼠在HFD條件下比正常小鼠具有更好的葡萄糖耐受性[21]。SIRT1能夠通過(guò)對(duì)NF-κB亞基p65及FOXO1的去乙?；瑢?duì)胰島β細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，避免其在細(xì)胞因子誘導(dǎo)下受到傷害甚至死亡[22]。因此，SIRT1能夠抑制由外周胰島素耐受引起的胰島β細(xì)胞功能障礙的發(fā)生。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，高血糖加速衰老是由于下調(diào)SIRT1，通過(guò)p300和FOXO1通路減少線粒體抗氧化酶的表達(dá)[23]。在SAMP8小鼠，褪黑激素調(diào)節(jié)胰高血糖素，胰島素和生長(zhǎng)抑素抑制GLUT2表達(dá)、增加SIRT 1、PDX-1和FOXO3a表達(dá)改善胰島素分泌和葡萄糖代謝[24]。

此外，SIRT1還能夠?yàn)榛罨娃D(zhuǎn)錄NeuroD和MafA基因提供良好的前提條件，通過(guò)對(duì)FOXO1的去乙酰化增強(qiáng)保護(hù)胰島素分泌的力度并為體內(nèi)細(xì)胞生存提供良好的前提條件[25]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素受體磷酸酶PTP1B的基因敲除鼠的胰島素敏感性增加，同時(shí)耐受飲食誘導(dǎo)的肥胖[26]。而SIRT1能夠通過(guò)和PTP1B的相互作用，抑制骨骼肌肌管細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的磷酸化活性，從而胰島素受體活化，改善骨骼肌胰島素敏感性[27]。

4 其他哺乳動(dòng)物sirtuins與代謝性疾病

除SIRT1外，Sirts家族還包括SIRT2-SIRT7，SIRT2主要位于細(xì)胞質(zhì)，SIRT3、SIRT4、SIRT5主要位于線粒體，而SIRT6和SIRT7主要位于細(xì)胞核。如今，臨床研究對(duì)衰老相關(guān)的代謝性疾病受到其他哺乳動(dòng)物Sirtuin家族成員怎樣的影響尚不十分明確。在能量代謝中，線粒體Sirtuin蛋白SIRT3-5因發(fā)揮著重要的作用，這可能成為臨床研究代謝性疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)。SIRT3在2型糖尿病患者分離的胰島細(xì)胞及炎性因素刺激的小鼠胰島INS1細(xì)胞表達(dá)明顯降低。SIRT3抑制了INS1細(xì)胞胰島素的分泌，通過(guò)ROS介導(dǎo)和IL1beta水平增加增加β細(xì)胞凋亡[28]。其中，線粒體酶乙酰輔酶A合成酶2(AceCS2)會(huì)在SIRT3的催化作用下發(fā)生去乙?；せ?，促進(jìn)氧化磷酸化產(chǎn)能，促進(jìn)能量代謝，維持細(xì)胞中的ATP水平。SIRT3還能夠去乙酰化激活長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A脫氫酶(LCAD)，促進(jìn)肝細(xì)胞游離脂肪酸的氧化。LCAD的激活能夠進(jìn)一步激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMPK)，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取和脂肪酸的氧化，促進(jìn)ATP的生成。同時(shí)，SIRT3也可以去乙酰化激活PGC-1，促進(jìn)脂肪酸氧化[29]。SIRT4通過(guò)其激活A(yù)DP核糖化抑制胰島β細(xì)胞中谷氨酸脫氫酶(GDH)活性，從而使胰島素分泌顯著降低[30]。此外，SIRT4還可以調(diào)節(jié)脂肪酸氧化，但是相關(guān)機(jī)制不明確[31]。SIRT5通過(guò)對(duì)尿素循環(huán)的限速酶氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)的活化及去乙?；饔茫瑢?duì)機(jī)體氨基酸代謝產(chǎn)生影響[32-34]。因此，對(duì)SIRT3、SIRT4或SIRT5和2型糖尿病之間的關(guān)系進(jìn)行研究，具有重要的臨床意義。

近幾年隨著對(duì)SIRT1的功能研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1與疾病的發(fā)病機(jī)制中多種信號(hào)傳導(dǎo)通路中密切相關(guān)并參與機(jī)體自我保護(hù)、細(xì)胞凋亡、衰老代謝、胰島素分泌、炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng)等過(guò)程，發(fā)揮其對(duì)機(jī)體的調(diào)控功能，在代謝性疾病中發(fā)揮重要作用。目前對(duì)其功能雖有一定的認(rèn)識(shí)，但其具體生理生化功能及具體調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

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Research progress in SIRT1 and metabolic diseases.

XU Chuan-chong,SHANG Wen-bin.The First College of Clinical Medicine,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,Jiangsu,CHINA

Sirtuins family,a general term for the homologic protein of silent information regulator 2(SIR2)of yeast,belongs to a class of mammalian histone/non-histone deacetylase,which is composed of SIRT1～SIRT7 and relies on nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+).Sirtuins family can serve as various substrates and participates in various cellular biological functions,modulating cellular survival,aging,and apoptosis.It has been reported that sirtuins may be associated with the occurrence of metabolic syndrome,tumors,cardiovascular disease,and neurodegenerative disease. Among the Sirtuins family members,SIRT1 shares the highest homology with SIR2,and it has obtained the most in-depth study.The study reviews the research progress of SIRT1 and metabolic diseases.

Silent information regulator of transcription 1(SIRT1);Silent information regulator 2(SIR2);Metabolic diseases;Diabetes mellitus;Nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)

R589

A

1003—6350（2016）05—0785—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.034

2015-08-24)

尚文斌。E-mail：wbshang@njucm.edu.cn