網(wǎng)膜素與代謝綜合征

張琳 費雯婕 宋光耀

·綜述·

網(wǎng)膜素與代謝綜合征

張琳 費雯婕 宋光耀

網(wǎng)膜素是由內臟脂肪組織產(chǎn)生的一種脂肪因子，具有抗炎、增加胰島素敏感性、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化和抗心血管疾病的作用。在肥胖、胰島素抵抗、炎性反應狀態(tài)下它的表達明顯降低。網(wǎng)膜素與肥胖、糖尿病、心血管疾病的發(fā)生密切相關。網(wǎng)膜素的這些作用使其成為治療這些疾病的一個新靶點。

網(wǎng)膜素；肥胖；胰島素抵抗；糖尿??；心血管疾病

脂肪組織是一個活躍的內分泌器官，可以分泌各種生物活性物質即脂肪因子，它們通過自分泌、旁分泌或內分泌作用影響代謝和心血管穩(wěn)態(tài)。網(wǎng)膜素是大量表達于內臟脂肪組織的一種脂肪因子，在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病等代謝綜合征領域發(fā)揮重要作用，本文就網(wǎng)膜素與代謝綜合征的研究進展作一綜述。

1 網(wǎng)膜素的分子生物學特征

網(wǎng)膜素為一親水性蛋白質，相對分子質量為35 000，由313個氨基酸組成，其基因定位于染色體1q22-q23區(qū)。網(wǎng)膜素主要在內臟脂肪組織中表達，更具體地說是在內臟脂肪組織間質血管細胞中表達，而在皮下脂肪和成熟的脂肪細胞中表達甚微，其他組織如內皮細胞、人類心外膜脂肪組織、胸腺、小腸、結腸、網(wǎng)織紅細胞、卵巢、肺以及胎盤中也有其表達。網(wǎng)膜素包括兩種高度同源的亞型即網(wǎng)膜素-1和網(wǎng)膜素-2。然而，網(wǎng)膜素-1是人血漿中的主要循環(huán)形式，也是目前主要的研究對象，下文中所指的網(wǎng)膜素即為網(wǎng)膜素-1。

2 網(wǎng)膜素與肥胖

肥胖個體血漿網(wǎng)膜素水平和內臟脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA的表達降低[1]。且網(wǎng)膜素與體重指數(shù)、腰圍以及循環(huán)中瘦素水平呈負相關[2]。

近期，Sitticharoon等[3]研究顯示,皮下脂肪組織網(wǎng)膜素的表達以及血清網(wǎng)膜素水平均與體重降低和胰島素敏感性增加有關。而另外一項研究表明，肥胖女性在經(jīng)過袖狀胃切除術后循環(huán)中網(wǎng)膜素水平增加，皮下脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA表達降低，它們可能促進了減肥手術引起的代謝改善以及體重的持續(xù)下降[4]。但也有不同研究結果，無2型糖尿病但存在代謝綜合征的患者皮下脂肪組織分泌網(wǎng)膜素下降。研究者認為可能與其并未測定皮下脂肪組織蛋白表達水平有關，因為mRNA的表達可能并不能準確地反映蛋白表達或分泌水平。而且該研究顯示，皮下脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA的表達獨立于其血清水平。需要更進一步的研究來闡明不同脂肪組織網(wǎng)膜素的表達，以明確皮下和內臟脂肪組織網(wǎng)膜素是否起著不同作用。

Moreno-Navarrete等[5]的研究顯示，肥胖個體在經(jīng)過飲食控制體重降低后，血清網(wǎng)膜素水平有所增加，同時胰島素敏感性增加。但是Siejka等[6]的研究證實，在進行垂直帶狀胃成形術體重降低后，血清網(wǎng)膜素水平并沒有增加。近期，對不同體重指數(shù)以及胰島素抵抗的青少年患者的研究證實，與正常體重的健康者相比，血清網(wǎng)膜素濃度在神經(jīng)性厭食癥患者中明顯升高，在肥胖患者中顯著降低。神經(jīng)性厭食癥患者血清網(wǎng)膜素水平升高可能是由于節(jié)食和過量運動。而節(jié)食可能通過體重的降低以及胰島素敏感性的改善而影響血清網(wǎng)膜素水平[7]。Wilms等[8]發(fā)現(xiàn)，在肥胖女性，運動強度和循環(huán)中網(wǎng)膜素-1水平呈正相關，且在6周耐力訓練后網(wǎng)膜素水平有所增加。值得注意的是，運動時骨骼肌可以釋放肌肉因子進入循環(huán)，因此可以推測耐力訓練致使骨骼肌纖維釋放肌肉因子，調節(jié)脂肪組織網(wǎng)膜素的分泌。這表明對于網(wǎng)膜素-1水平的調節(jié)，骨骼肌和脂肪組織之間可能存在聯(lián)系。

3 網(wǎng)膜素與胰島素抵抗和糖尿病

空腹血清網(wǎng)膜素水平與體重指數(shù)、C反應蛋白、胰島素、低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯和瘦素呈負相關，而與高密度脂蛋白-膽固醇呈正相關。循環(huán)中網(wǎng)膜素水平的降低可能在2型糖尿病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[9]。與正常對照組相比，糖耐量受損者和2型糖尿病患者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平和脂肪組織網(wǎng)膜素mRNA表達明顯降低，但2型糖尿病患者在經(jīng)過利拉魯肽和二甲雙胍治療后血漿網(wǎng)膜素水平顯著升高[10]。近期的一項研究顯示，藥理劑量的二甲雙胍和吡格列酮對改變新診斷2型糖尿病患者血清網(wǎng)膜素和瘦素濃度同等有效，但是需要進一步地闡明這些發(fā)現(xiàn)對于糖尿病的長期管理和并發(fā)癥預防的意義[11]。此外，1型糖尿病患者血清網(wǎng)膜素水平降低而脂聯(lián)素水平增加[12]。

網(wǎng)膜素能促進脂肪細胞胰島素刺激的葡萄糖轉運，通過增強胰島素受體后信號通路中的蛋白激酶B磷酸化而增強胰島素敏感性，然而需要指出的是大型隊列研究表明，網(wǎng)膜素通過上調脂聯(lián)素而影響脂質代謝，間接增強了胰島素的敏感性，這需要更進一步的機制性研究來證實[13]。

關于妊娠女性網(wǎng)膜素水平和胰島素抵抗關系的研究發(fā)現(xiàn)，與健康的非妊娠女性相比，妊娠女性血清網(wǎng)膜素水平明顯降低，且空腹胰島素明顯升高。提示網(wǎng)膜素可能是妊娠女性胰島素抵抗的一個標志物，但是需要更大型的前瞻性研究來確認網(wǎng)膜素是否對診斷妊娠糖尿病有臨床價值[14]。

4 網(wǎng)膜素與心血管疾病

近期一些臨床研究顯示，循環(huán)中網(wǎng)膜素濃度與心血管疾病如動脈粥樣硬化和缺血性心臟病有關。無癥狀個體以及2型糖尿病患者循環(huán)中網(wǎng)膜素水平與頸動脈內膜中層厚度呈負相關[15]。冠狀動脈疾病和急性冠狀動脈綜合征患者血漿網(wǎng)膜素水平降低[16]。這些數(shù)據(jù)表明網(wǎng)膜素-1是心血管疾病的一個標志物。

越來越多的實驗研究表明，網(wǎng)膜素對心血管疾病具有有益作用。網(wǎng)膜素可以通過內皮來源的一氧化氮引起離體血管舒張，因此它可能對肥胖相關的高血壓具有保護作用[17]。另外有研究顯示，網(wǎng)膜素通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)/內皮型一氧化氮合酶機制，導致內皮細胞分化增強和內皮細胞凋亡減少[18]。此外，給予四肢缺血的野生型小鼠靜脈注射網(wǎng)膜素會導致血流恢復以及毛細血管密度大幅增加，而網(wǎng)膜素的這一作用依賴于它激活內皮型一氧化氮合酶的能力[18]。

研究顯示，網(wǎng)膜素作為脂肪因子可以改善血管炎性反應，其機制如下：(1)在體外培養(yǎng)的內皮細胞中，網(wǎng)膜素通過AMPK/內皮型一氧化氮合酶信號途徑而抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)的激活，從而抑制了炎性反應[19]。(2)網(wǎng)膜素可以抑制腫瘤壞死因子-α誘導的THP-1單核細胞黏附于人臍靜脈內皮細胞[20]。(3)網(wǎng)膜素也可以通過抑制細胞外信號調節(jié)激酶/核因子-κB途徑而抑制腫瘤壞死因子-α誘導的內皮細胞中細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1的表達。而且，網(wǎng)膜素可以抑制腫瘤壞死因子-α誘導的U937單核細胞黏附于離體大鼠的血管平滑肌細胞[21]。(4)網(wǎng)膜素通過抑制p38和JNK途徑而抑制腫瘤壞死因子-α誘導的血管平滑肌細胞中血管細胞黏附分子-1的表達。

另外有研究表明，網(wǎng)膜素可以通過AMPK和蛋白激酶B途徑減少心肌缺血再灌注損傷后心肌細胞的凋亡[22]。它也可以通過激活AMPK途徑減輕病理性的心肌肥大[23]。近期一項對野生型小鼠的研究顯示，網(wǎng)膜素也可以減弱動脈損傷后新生內膜的形成并通過AMPK信號途徑而抑制血管平滑肌細胞的增殖[24]。這些研究結果表明，網(wǎng)膜素不僅是肥胖相關的心血管疾病的一個生物標志物，而且在心血管保護中發(fā)揮重要作用。

綜上所述，網(wǎng)膜素具有增加胰島素敏感性、抗炎、抗糖尿病以及抗心血管疾病的作用，在肥胖、糖尿病、心血管疾病中發(fā)揮重要的作用，可作為代謝綜合征的一個生物標志物。但需要更進一步的研究來闡明受體信號途徑介導的網(wǎng)膜素對心血管的保護作用，以及利用小鼠模型來研究體內網(wǎng)膜素調節(jié)肥胖相關并發(fā)癥的作用機制。

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Omentinandmetabolicsyndrome

ZhangLin*，F(xiàn)eiWenjie，SongGuangyao.

*GraduateStudentInstitute,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China

SongGuangyao，Email:sguangyao2@163.com

Omentin is an adipokine predominantly released by visceral adipose tissue. Omentin has anti-inflammatory, insulin-sensitizing，antidiabetic,antiatherogenic and anti-cardiovascular disease properties. In obesity，insulin resistance and inflammation state, the expression of omentin is decreased. It is closely related to obesity, diabetes and cardiovascular disease.Thus, all of these properties make omentin a promising therapeutic target in these diseases.

Omentin; Obesity；Insulin resistance; Diabetes mellitus; Cardiovascular diseases

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.010

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學研究生學院(張琳，費雯婕)，內科教研室(宋光耀)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院內分泌科(宋光耀)

宋光耀，Email：sguangyao2@163.com

2015-05-19)