雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因?qū)︻愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL的影響

馬華 殷寒秋 殷松樓 王凱

雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因?qū)︻愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL的影響

馬華 殷寒秋 殷松樓 王凱

目的觀察雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞的臨床療效，探討雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因?qū)瞧茐谋Ｗo(hù)作用的機(jī)制。方法在患者知情同意的情況下分為對(duì)照組（n=30）和甲氨蝶呤組（n=30）、雷公藤多甙聯(lián)合雙醋瑞因組（n=30），在第0個(gè)月、第6個(gè)月、第12個(gè)月、第24個(gè)月時(shí)，比較血清中IL-1、TNF-α、OPG、RANKL。結(jié)果雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤組（P＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤組（P＜0.05）。結(jié)論雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因可能通過降低IL-1、

雷公藤多苷；雙醋瑞因；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖咝约膊。梢詫?dǎo)致骨和軟骨的破壞，致殘率高，其確切發(fā)病機(jī)理尚不清楚。

傳統(tǒng)治療RA的藥物多為慢作用抗風(fēng)濕藥物，應(yīng)用周期長、不良反應(yīng)多或價(jià)格昂貴。因此，尋找一種有效、不良反應(yīng)少、價(jià)格能被接受的治療RA藥物成為研究的熱點(diǎn)。

雷公藤多苷是雷公藤中的主要有效成分之一，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其在炎癥過程的早期及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放發(fā)揮著重要的抗炎作用[1]。雙醋瑞因是一種新型IL-1β抑制劑，可以抑制IL-1的分泌和降低多種炎性因子（IL-6、TNF-α）的活性[2]。通過對(duì)雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞患者血清IL-1、TNF-α、OPG、RANKL水平的研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1 一般資料

選擇我院2011年11月～2013年11月均符合1987年ACR制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者60例，隨機(jī)分為：甲氨蝶呤組、雷公藤多甙聯(lián)合雙醋瑞因組各30例；男18例，女42例；年齡45～65歲，平均（54.0±11.6）歲。另選健康對(duì)照組30例，年齡45～65歲，平均（52.0±13.2）歲。試驗(yàn)符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且患者知情同意。

1.2 方法

給藥方法：甲氨蝶呤組：甲氨蝶呤0.3 mg/kg，1 次/周，連用半年；雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組：雷公藤多苷20 mg，3次 /d、雙醋瑞因 50 mg，2次 /d，口服，連用半年。

標(biāo)本收集與檢測(cè)：觀察組分別于接受雷公藤多苷治療前、治療后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)采集晨起空腹外周靜脈血3 ml，分離血清，分裝凍存于-80℃冰箱保存?zhèn)溆茫苊夥磸?fù)凍融。對(duì)照組以同樣方法采集標(biāo)本，凍存?zhèn)溆?。?xì)胞因子白細(xì)胞介素-1 （IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、骨保護(hù)素（OPG）、RANKL的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑由天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司提供，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全部資料經(jīng)SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

甲氨蝶呤組、雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組患者治療前血清IL-1、TNF-α及RANKL水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；OPG的水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療前各指標(biāo)比較

治療6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月后，雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤組（P ＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤組（P＜0.05），見表2、表3、表4。

表2 治療6個(gè)月后各指標(biāo)的比較

表3 治療12個(gè)月后各指標(biāo)的比較

治療組患者中，共有12例（20%）發(fā)生不良反應(yīng)，其中甲氨蝶呤組7例，雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組5例。雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因主要包括食欲減退、惡心、腹脹、上腹部不適、上腹部隱痛等消化道癥狀3例，肝功能輕度異常1例，白細(xì)胞輕度下降1例?；颊叩牟涣挤磻?yīng)均較輕微，無一例因此而退出試驗(yàn)。

3 討論

RA是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病，我國大陸初步調(diào)查顯示該病患病率為0.2%～0.4%[3]。RA的主要病理變化為滑膜炎、血管翳形成以及軟骨和骨的破壞。近年研究資料提示：RA關(guān)節(jié)破壞與破骨細(xì)胞（Osteoclast，OC）大量形成和激活密切相關(guān)。破骨細(xì)胞增殖、分化、成熟的信號(hào)傳導(dǎo)有兩條途徑：主要途徑是RANKL/RANK/OPG或JNK通路[4]，其RANKL/ RANK/OPG系統(tǒng)在RA關(guān)節(jié)骨侵蝕發(fā)病早期既已表達(dá)，且隨著病情的活動(dòng)變化而變化[5]；次要途徑是IL-1、TNF-α等炎癥因子的通路。RANKL是目前發(fā)現(xiàn)的惟一具有誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化、發(fā)育、發(fā)揮功能的因子。RANK是RANKL的惟一受體，其介導(dǎo)的信號(hào)是破骨細(xì)胞分化、活化的一道關(guān)鍵閘門。RANKL與RANK結(jié)合后，啟動(dòng)RANKL信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。成骨細(xì)胞/骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)OPG，OPG則與RANKL競(jìng)爭性結(jié)合RANK，RANKL/OPG比例失衡在控制破骨細(xì)胞分化及骨吸收的功能中至關(guān)重要[6]，若RANKL水平升高，則RANKL與RANK結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、成熟，導(dǎo)致骨破壞增加[7]。另已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量促炎性細(xì)胞因子對(duì)OC影響的證據(jù)，促進(jìn)OC分化或活化的細(xì)胞因子[8]：如IL-1、IL-8、IL-11、IL-17、TNF-α、Thl7細(xì)胞等。促炎癥細(xì)胞因子通過RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)，直接或間接作用于OC，其中IL-1和TNF-α在RA滑膜炎及軟骨和骨的破壞中具有關(guān)鍵作用[9]。

表4 治療24個(gè)月后各指標(biāo)的比較

本研究結(jié)果顯示，雷公藤多苷聯(lián)合雙醋瑞因組血清中IL-1、TNF-α、RANKL水平低于甲氨蝶呤組（P＜0.05），OPG的水平高于甲氨蝶呤組（P＜0.05），可能延緩類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞，且這兩種藥物聯(lián)合使用有效、不良反應(yīng)少、價(jià)格可被接受，從而為RA的骨破壞的治療提供新思路和方法，但還需要多中心的臨床研究來進(jìn)一步論證。

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Effect of Tripterygium Glycosides Combined With Diacerein on IL-6, TNF-α, OPG, RANKL in Patients With Rheumatoid Arthritis

MA Hua YIN Hanqiu YIN Songlou WANG Kai Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou Jiangsu 221000, China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of tripterygium glycosides joint diacerein treatment of rheumatoid arthritis, bone destruction, and to explore Tripterygium glycosides combined with diacerein on protective efect of bone destruction mechanism.MethodsIn the case, informed consent of patients were divided into control group (n = 30) and methotrexate (MTX) group (n=30), with combined group (n = 30), comparative 0 month, 6thmonth, 12thmonth, 24thmonth, when measured in serum collected IL-1, TNF-α, OPG, RANKL.ResultsCombined group serum IL-1, TNF-α, RANKL levels lower than MTX group (P＜0.05), higher than the level of OPG MTX group (P＜0.05).ConclusionTripterygium glycosides combined with diacerein might decrease the IL-1,TNF-α level and RANKL/OPG ratio, delay bone destruction in patients with RA.

Tripterygium glycosides, Diacerein, Rheumatoid arthritis

R259

A

1674-9308（2016）36-0137-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.36.077

江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目（ LZ11100）

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇 徐州 221000

殷寒秋，E-mail：18052268297@189.com

TNF-α水平和RANKL/OPG比值，延緩RA患者的骨破壞。