病理解讀：乳腺癌
—— 小世界大乾坤系列之（十九）

□李香菊

病理解讀：乳腺癌
—— 小世界大乾坤系列之（十九）

□李香菊

2013年5月,當(dāng)安吉麗娜·朱莉爆出因檢測(cè)出自己存在BRCA1基因突變，為預(yù)防乳腺癌做了雙側(cè)乳腺切除術(shù)時(shí)，全世界一片嘩然。我們知道，乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤的首位,是威脅全球女性健康的頭號(hào)殺手，在中國(guó)乳腺癌發(fā)病率也呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，而且發(fā)病年齡年輕化，比歐美提前10～15年。那么BRCA1是什么？與乳腺癌有什么關(guān)系？朱莉這么做能夠預(yù)防乳腺癌嗎？本期我們就來(lái)談一下乳腺癌病理，并就相關(guān)問(wèn)題作一簡(jiǎn)單介紹。

我們先來(lái)復(fù)習(xí)一下乳腺的基本結(jié)構(gòu)：乳腺的基本結(jié)構(gòu)和功能單位是終末導(dǎo)管-小葉單元（TDLU）（圖1），TDLU由小葉和終末導(dǎo)管構(gòu)成，并與亞段導(dǎo)管相連，然后匯入乳段導(dǎo)管、輸乳管，最后開(kāi)口于乳頭。正常乳腺上皮是由內(nèi)層上皮細(xì)胞和外層肌上皮細(xì)胞構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu)，附著于連續(xù)的基底膜上。需要注意的是乳腺組織除正常位于胸肌前方外，還可見(jiàn)于腋窩與腹股溝連線處(副乳腺)，最常見(jiàn)的是胸壁與外陰。副乳腺組織同樣可以發(fā)生乳腺癌。

圖1 正常成人女性TDLU顯微鏡下圖像（摘自《阿克曼外科病理學(xué)》第10版）

乳腺癌可以發(fā)生在任何年齡，但絕大多數(shù)是育齡期女性，極少數(shù)發(fā)生于男性，單側(cè)雙側(cè)均可發(fā)生。據(jù)報(bào)道，一側(cè)患過(guò)乳腺癌的患者對(duì)側(cè)乳腺發(fā)生癌的幾率比普通人高5倍，有家族史會(huì)更高。通常以乳頭為中心把乳腺分為四個(gè)象限，50％左右的乳腺癌發(fā)生在外上象限。根據(jù)腫瘤是否突破基底膜進(jìn)入間質(zhì)，乳腺癌可分為原位癌（未突破基底膜）和浸潤(rùn)癌（已突破基底膜）。按發(fā)生于導(dǎo)管還是小葉又分為小葉癌、導(dǎo)管癌和其他特殊類型癌。

首先我們來(lái)了解一下小葉原位癌（LCIS）：此病變最常發(fā)生在絕經(jīng)前婦女，可雙側(cè)多發(fā)。小葉結(jié)構(gòu)存在，但1個(gè)或多個(gè)小葉的腺泡有不同程度的膨大或變形；膨大的腺泡內(nèi)病變細(xì)胞小，黏附性差，細(xì)胞邊界不清，胞漿較少；核圓形，染色質(zhì)細(xì)小均勻，核仁不明顯，罕見(jiàn)核分裂象；可累及鄰近導(dǎo)管，但基底膜完整，肌上皮細(xì)胞多位于原位。瘤細(xì)胞還有其他形態(tài)如多形性細(xì)胞、透明細(xì)胞、印戒細(xì)胞樣等。原位小葉癌可分為實(shí)體型（腺泡內(nèi)充滿瘤細(xì)胞，無(wú)腔隙、無(wú)壞死）、篩狀型（腺泡擴(kuò)大呈篩狀）和腺樣型（有腺腔樣結(jié)構(gòu)）。

再來(lái)說(shuō)一下導(dǎo)管原位癌（DCIS）：此病變發(fā)展為浸潤(rùn)癌的危險(xiǎn)是正常組織的8～11倍。根據(jù)顯微鏡下形態(tài)分為以下幾種：①粉刺型。導(dǎo)管明顯擴(kuò)大，上皮增生明顯，細(xì)胞多形性明顯，排列紊亂，核異型性顯著，核分裂象多見(jiàn)，中心可見(jiàn)壞死。②篩狀型。導(dǎo)管增生形成次級(jí)篩孔，篩孔樣腔隙圓而整齊，瘤細(xì)胞邊界清楚，細(xì)胞核圓形 ，輕度到中度異型，核分裂象少見(jiàn)，可有壞死。③實(shí)體型。導(dǎo)管實(shí)性增生，細(xì)胞形態(tài)較一致，界限清楚，細(xì)胞核輕度異型，中央可見(jiàn)壞死。④微乳頭型。導(dǎo)管增生形成多量微小乳頭，細(xì)胞異型性不明顯。⑤混合型。同時(shí)具有以上兩種形態(tài)者。DCIS可分為三個(gè)級(jí)別：低級(jí)別(DCIS 1級(jí))表現(xiàn)為篩狀、微乳頭或?qū)嶓w型，細(xì)胞核輕度異型，無(wú)壞死；中級(jí)別（DCIS 2級(jí)）表現(xiàn)為細(xì)胞核輕度異型伴有壞死，或中度異型不伴有壞死；高級(jí)別（DCIS 3級(jí)）表現(xiàn)為癌細(xì)胞顯著異型，核分裂活性高（圖2）。因以上兩種病變屬原位癌，未突破基底膜，及時(shí)治療均有很好的預(yù)后。

圖2 乳腺導(dǎo)管原位癌，高級(jí)別

浸潤(rùn)性小葉癌：在浸潤(rùn)性癌中占5％～15％，常伴有小葉原位癌。肉眼觀腫物常常是不規(guī)則的，與周圍正常組織界限不清。顯微鏡下顯示癌細(xì)胞散在分布，排列呈單行或圍繞殘存的導(dǎo)管呈同心圓或靶環(huán)狀排列；細(xì)胞小，黏附性差，胞漿很少，細(xì)胞核圓形，核仁不清楚，核分裂象少，壞死少見(jiàn)。浸潤(rùn)性小葉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌低，預(yù)后好于后者。

下面我們來(lái)談一下浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，此病變又稱為非特殊類型浸潤(rùn)癌，是最常見(jiàn)的浸潤(rùn)性癌，占浸潤(rùn)性乳腺癌的40％～70％。肉眼觀腫物不規(guī)則或結(jié)節(jié)狀，切面常有凹陷，并可有砂礫感。顯微鏡下表現(xiàn)為癌細(xì)胞形態(tài)和排列結(jié)構(gòu)多樣，細(xì)胞核異型性也程度不一，根據(jù)腺管形成（超過(guò)75％計(jì)1分、10％～75％計(jì)2分、不足10％計(jì)3分）、核多形性異型性（輕度計(jì)1分、中度計(jì)2分、重度計(jì)3分）及核分裂象（10個(gè)高倍鏡視野中0～5個(gè)分裂象計(jì)1分、6～10個(gè)計(jì)2分、11個(gè)及以上計(jì)3分）分為三個(gè)級(jí)別：Ⅰ級(jí)（以上每項(xiàng)分值相加為3～5分，高分化）、Ⅱ級(jí)（以上每項(xiàng)分值相加為6～7分，中分化）、Ⅲ級(jí)（以上每項(xiàng)分值相加為8～9分，分化差）。如果在病理報(bào)告中看到“浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí)”，應(yīng)該知道這是指病變組織病理學(xué)類型是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，中分化。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的預(yù)后與其級(jí)別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、周圍浸潤(rùn)情況以及ER、HER2表達(dá)狀態(tài)等有關(guān)。需要說(shuō)明的是要報(bào)告浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，以上所說(shuō)的非特殊型癌成分應(yīng)超過(guò)50％；如果非特殊性癌成分少于50％，而特殊性癌成分為主，則應(yīng)稱為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與特殊類型癌的混合癌。

當(dāng)單一特殊類型癌成分超過(guò)90％時(shí)稱為特殊性癌，有小管癌、髓樣癌、篩狀癌、黏液癌、乳頭狀癌、大汗腺癌、化生性癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。

以下簡(jiǎn)要談幾種：①小管癌肉眼觀一般為直徑0.2～2 cm的腫塊，邊界不清，可有瘢痕外觀，切面灰白或淺黃色。顯微鏡下表現(xiàn)為內(nèi)襯單層上皮的小腺管雜亂無(wú)章分布，管腔開(kāi)放，管腔圓形、卵圓形或不規(guī)則成角形；細(xì)胞小，較一致，核異型性不明顯，罕見(jiàn)核分裂象。需要注意的小管癌的小管腔沒(méi)有肌上皮細(xì)胞，基底膜有時(shí)也不完整。此類型癌預(yù)后好，很少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。②髓樣癌肉眼觀為邊界清楚的結(jié)節(jié)或分葉狀腫塊，質(zhì)軟，切面呈灰白色髓樣，?？梢?jiàn)出血、壞死。顯微鏡下表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞排列成大片狀或?qū)拵?，缺乏腺管結(jié)構(gòu)，且病變內(nèi)及病變周圍有大量密集的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)；癌細(xì)胞分化差，大多數(shù)細(xì)胞呈合胞體樣，胞漿豐富，核空泡狀，異型性明顯，可見(jiàn)核仁，分裂象多見(jiàn)。此種類型癌有BRCA1突變，預(yù)后比一般浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌好。③黏液癌肉眼觀為境界清楚的圓形或分葉狀腫塊，切面呈膠樣。顯微鏡下表現(xiàn)為癌細(xì)胞呈團(tuán)巢、腺樣或條帶樣漂浮于大量黏液中；癌細(xì)胞圓形，核異型性不明顯，罕見(jiàn)核分裂象。此類型預(yù)后好，10年生存率可達(dá)80％以上。

說(shuō)到乳腺癌不得不提一下靶向治療：曲妥珠單抗（赫賽?。┦且粋€(gè)重要的分子靶向治療藥物，在乳腺癌中應(yīng)用于表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性乳腺癌，其作用機(jī)制是與HER2受體細(xì)胞外區(qū)結(jié)合后阻礙HER2受體二聚體化，抑制信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；同時(shí)，曲妥珠單抗在人體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)。研究顯示，曲妥珠單抗可明顯降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和延長(zhǎng)患者的生存期。能否應(yīng)用這種靶向藥物的關(guān)鍵在于腫瘤細(xì)胞HER2是否陽(yáng)性，這需要病理科來(lái)檢測(cè)，通常先采用免疫組化方法，如結(jié)果呈陽(yáng)性（3+），可應(yīng)用曲妥珠單抗治療；如果結(jié)果呈陽(yáng)性（2+），則繼續(xù)行FISH檢測(cè)，如FISH同時(shí)陽(yáng)性方可應(yīng)用。

回到文章開(kāi)篇提出的問(wèn)題——BRCA1是什么？與乳腺癌究竟什么關(guān)系？朱莉能夠通過(guò)切除乳腺的方式避免乳腺癌的發(fā)生嗎？BRCA1是Breast Cancer Susceptibility Gene 1的縮寫，即乳腺癌易感基因1，此外還有BRCA2。這兩個(gè)基因突變導(dǎo)致抑癌功能的喪失，從而導(dǎo)致乳腺癌、卵巢癌或其他一些腫瘤發(fā)病率就會(huì)明顯升高。據(jù)報(bào)道約1％的乳腺癌患者有家族史，并可能存在BRCA1或BRCA2突變，這些女性一生中乳腺癌的發(fā)病幾率會(huì)增高5～7倍，達(dá)60％～90％。即使切除乳房或乳腺，也不能保證絕對(duì)不會(huì)再發(fā)生癌，因?yàn)槿橄俳M織總會(huì)有少量的殘留，但因?yàn)榭砂l(fā)生癌變的組織量大幅度減少，癌變的風(fēng)險(xiǎn)也隨之降低，所以安吉麗娜·朱莉切除雙側(cè)乳腺后發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降到了5％左右。但有這個(gè)基因缺陷并不意味著就一定會(huì)得癌癥，要理性對(duì)待預(yù)防性切除術(shù)。此外，還可選擇密切觀察以早期發(fā)現(xiàn)癌變，使用他莫西芬等藥物預(yù)防或調(diào)整生活習(xí)慣來(lái)減少患癌的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，乳腺癌的預(yù)后與病理類型密切相關(guān)，女同胞們要通過(guò)自檢、B超、鉬靶等手段觀察有無(wú)乳腺腫塊、皮膚改變、有無(wú)乳頭溢液等相關(guān)的癥狀與體征，然后通過(guò)病理活檢確定病理類型，如果確定為乳腺癌再通過(guò)乳腺科臨床醫(yī)師尋求適當(dāng)?shù)闹委煛Ｍ瑫r(shí)應(yīng)了解靶向治療、BRCA1和BRCA2基因，理性對(duì)待預(yù)防性乳腺切除術(shù)。