慢性阻塞性肺疾病在衰老中作用的研究進展*

汪　琦，　王　樺，　李晨芳

武漢大學中南醫(yī)院老年病科，武漢　430071

?

慢性阻塞性肺疾病在衰老中作用的研究進展*

汪琦，王樺△，李晨芳

武漢大學中南醫(yī)院老年病科，武漢430071

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；衰老；抗衰老；氧化應激

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstruction pulmonary disease，COPD)是一種常見的以持續(xù)性氣流受限為特征并可以預防和治療的疾病，其氣流受限呈進行性發(fā)展，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關(guān)，吸煙是引起COPD主要的危險因素[1]。COPD是一種發(fā)病率和死亡率較高的全球性疾病，已成為世界性的公共健康問題，所致的經(jīng)濟和社會負擔持續(xù)增加。全球疾病負擔研究顯示到2030年COPD將成為世界第4大死因和第7個殘疾調(diào)整生命年損失原因[2]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD患病人數(shù)近年來急劇增加，與衰老、吸煙、污染等有關(guān)[3]。COPD“衰老假說”認為這種綜合征會加速衰老[4]。本文對COPD在衰老中作用的研究進展綜述如下。

1呼吸系統(tǒng)增齡性變化

大多數(shù)COPD患者是老年人，都表現(xiàn)出老年肺的特點。呼吸道和肺的免疫系統(tǒng)因增齡而發(fā)生改變，這些改變包括胸腔容積的減少、肺容量的降低和呼吸肌的衰退。胸腔是肺臟的容納之處，對肺臟有保護作用。隨著年齡的增長，脊柱、肌肉、肋骨會發(fā)生老化，椎間盤縮窄導致脊柱彎曲的發(fā)生，肋間隙減小，肋間肌肉縮短，胸腔容積會因此而減小，使得肺結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生變化。此外，肺功能也會隨增齡而降低。呼吸肌的衰退導致無法滿足通氣量增加的需求。肺組織發(fā)生生理性衰老時，肺泡擴張，氣體交換有效表面積減少，伴老年性肺氣腫，肺活量減少，殘氣量和功能殘氣量增加而肺總量保持不變，第一秒用力呼氣容積和用力肺活量顯著下降[5]，肺靜態(tài)彈性回縮力下降，然而不伴有肺泡壁的破壞。肺組織內(nèi)部炎癥反應逐漸增加，肺功能循序惡化[6]。COPD患者同樣會出現(xiàn)呼吸肌力量下降，肺功能較正常衰老的老年人明顯下降。增齡性的呼吸系統(tǒng)變化，使COPD發(fā)病率增加。

2ROS、氧化應激與COPD

機體在氧化與抗氧化處于動態(tài)平衡時，自由基不會損害健康。一旦這種平衡被打破，大量活性氧迅速產(chǎn)生，機體的抗氧化能力下降，隨之出現(xiàn)氧化應激，使得肺實質(zhì)細胞凋亡增多導致肺組織破壞，發(fā)生氣流受限而成為COPD[7]。很多研究顯示，在COPD患者體內(nèi)氧化應激的標志物水平增高，如8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)，DNA氧化損傷[8]。肺臟的正常解剖結(jié)構(gòu)易受到氧化應激的破壞，同樣香煙煙霧中含有氧化物質(zhì)，尤其是一氧化氮(NO)，可在人體內(nèi)發(fā)生氧化應激反應，NO與氧自由基反應產(chǎn)生過氧亞硝基，硝基酪氨酸的積累與COPD、阿爾茲海默病等增齡相關(guān)疾病有關(guān)。疾病一旦形成，即使停止吸煙，COPD的病理過程也不可逆轉(zhuǎn)。氧自由基(reactive oxygen species，ROS)作為代謝產(chǎn)物，可以直接刺激氣道上皮細胞分泌高分子量的復合糖減弱黏膜功能，可以溶解肺泡Ⅱ型細胞，減少細胞內(nèi)重要的抗氧化劑，起抑制成纖維細胞增殖的作用。另外，氧化劑使中性粒細胞在肺微循環(huán)中滯留、活化。ROS能夠引發(fā)氧化，并通過產(chǎn)生次生代謝反應物種的各種細胞反應，活性金屬羰基化合物的積累以及蛋白質(zhì)羰基化反應被稱為羰基應激。機體保持低水平的ROS是必要的，以維持細胞的正常增殖和自我更新能力。但ROS與衰老發(fā)生相關(guān)，衰老的細胞較正常的細胞含有更高的ROS。

COPD患者呼出氣體中脂質(zhì)和支氣管肺泡灌洗液中的過氧化代謝產(chǎn)物明顯增加，是氧化應激的標志物，且和氣道阻塞嚴重程度呈正相關(guān)。氧化劑的過度活躍，抗氧化劑的活性抑制，使得NF-κB、AP-1激活，內(nèi)皮細胞和巨噬細胞釋放炎性介質(zhì)增加，刺激肺組織內(nèi)的中性粒細胞、巨噬細胞大量增加，使肺組織耗氧量急劇升高，進一步釋放大量氧自由基，加重肺內(nèi)氧化與抗氧化失衡[9]。COPD會加速肺組織的衰老，肺內(nèi)ROS過度產(chǎn)生使炎癥反應發(fā)生及肺結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。大量的ROS會導致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，金屬蛋白酶激活，抗蛋白酶受到抑制，如肺部的α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、組織蛋白酶抑制劑(TJMPS)活性受到抑制，肺部蛋白水解酶、組織蛋白酶水平顯著增加，使得肺基質(zhì)破壞及彈性蛋白得不到正常修復。COPD患者肺組織中轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)表達增加，抗氧化酶如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶2(SOD2)表達受到抑制，這2種酶在轉(zhuǎn)錄因子FOXO3的控制下中和線粒體來源的ROS[10]，SOD2的基因多態(tài)性已被證明與COPD的發(fā)生相關(guān)。大多數(shù)細胞抗氧化酶受轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子(nuclear erythroid-2-related factor 2，Nrf2)調(diào)節(jié)[11]，起抗氧化應激和細胞毒性應激重要的防御作用，COPD患者肺內(nèi)氧化應激過度而Nrf2生成減少[12]。氧化應激會導致DNA損傷，而DNA的修復能力是決定細胞和分子衰老速度的重要因素。

3炎癥反應

衰老與氧化應激、炎性衰老、糖脂代謝異常、DNA修復異常等機制有關(guān)。COPD患者異常炎性反應是進行性發(fā)生發(fā)展氣流受限最主要的原因，這說明慢性炎癥與衰老存在著密切聯(lián)系。COPD發(fā)病過程中，細胞衰老釋放的細胞因子促使炎癥表型放大，IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)等炎性因子的釋放，加速了COPD患者的肺組織衰老，可見衰老的一個重要原因是炎癥反應[13]。研究發(fā)現(xiàn)，衰老過程的啟動是衰老的細胞釋放約80種細胞因子、蛋白酶、趨化因子(如IL-6、IL-8、MCP-2)和生長因子(bFGF、EGF、VEGF)，這些被稱為“衰老相關(guān)性分泌表型”(senescence-associated secretory phenotype，SASP)或衰老信息傳遞分泌物(senescence-messaging secretome，SMS)[14-16]。NF-κB信號通路控制著炎癥介質(zhì)的釋放，是SASP重要誘導物。SASP可能是慢性炎癥的重要推動力，也可能是炎癥惡性循環(huán)、DNA損傷衰老的重要因素。

4DNA損傷修復和端?？s短

氧化應激的積累引發(fā)DNA損傷，負責DNA修復的分子發(fā)揮作用，即抗衰老分子，如依賴DNA蛋白激酶(DNA-PK)、Ku86、Ku80[17]。DNA-PK敲除的小鼠，表現(xiàn)為端?？s短和腸道萎縮的衰老表型。Ku86基因敲除的小鼠，表現(xiàn)為與增齡相關(guān)的早期衰老特征[18]。目前，對DNA-PK基因和Ku86基因敲除的小鼠，其肺結(jié)構(gòu)和肺功能的改變尚未見報道。FOXO轉(zhuǎn)錄因子屬于叉頭框蛋白(forkhead proteins)家族中的一個亞型，是DNA修復的重要轉(zhuǎn)錄因子，可生成抗氧化劑，如單核細胞超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，F(xiàn)OXO可以促進長壽，但目前FOXO對抗肺衰老的作用機制尚未明確。

端粒——調(diào)控細胞分裂的“分子鐘”，是衰老的生物標志物，具有保護DNA免于降解、重組和增加染色體穩(wěn)定性的作用。研究表明，COPD患者外周血白細胞、肺泡上皮細胞、肺血管內(nèi)皮細胞中的端粒縮短[19]。大多數(shù)細胞并不表達端粒酶，這使得染色體末端DNA慢慢丟失，造成DNA損傷反應(DNA damage response，DDR)，從而p21CIP1表達激活pRB，觸發(fā)細胞進入衰老狀態(tài)，而由p16維持[20-21]。

端粒長度受氧化應激的影響，ROS大量產(chǎn)生，可激活線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔，引起DNA損傷反應，繼而通過p53-p21 CIP1-pRB通路觸發(fā)端?？s短使得細胞衰老[22]。研究顯示，端粒長的人成纖維細胞應激時也可因DNA損傷反應誘導衰老發(fā)生[23]。COPD患者端粒的長度與炎癥因子mRNA表達呈負相關(guān)[24]。另外，慢性炎癥也可加速端粒的縮短。肺氣腫患者的肺泡上皮細胞、肺內(nèi)皮細胞和成纖維細胞端粒較非肺氣腫患者的端粒短。

5衰老與抗衰老失衡

5.1Sirtuins家族及TBX基因

Sirtuins(SIRT1-SIRT7)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依賴的組蛋白/蛋白去乙酞化酶，是一種高度保守的基因家族，具有調(diào)節(jié)衰老、炎癥、氧化應激、DNA損傷修復，在多種病理過程中起著關(guān)鍵作用。SIRT1是Sirtuins家族中最重要的成員，是細胞應激管理和調(diào)節(jié)衰老的重要因子[25]，可通過脫乙?；饔谜{(diào)節(jié)凋亡/衰老、應激抵抗、炎癥。COPD患者體內(nèi)SIRT1水平明顯下降，而促炎性因子IL-8的釋放增加。敲除SIRT1基因的細胞，P16蛋白隨著細胞衰老表達增加。SIRT1通過脫乙?；窷F-κB、FOXO3、p53、Werner蛋白(Werner syndrome protein)、Klotho、Wnt、Notch、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、組蛋白調(diào)節(jié)衰老發(fā)生[26]。研究證明，SIRT1和SIRT6通過抑制細胞衰老和纖維化改善和延緩COPD[27]。

SIRT1通過抑制過氧化物酶增殖活化物受體(peroxisome prolifemtors activated receptor-γ，PPAR-γ)降低體內(nèi)脂質(zhì)過氧化積累而達到延長壽命的作用[28]；SIRT1對炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB具有抑制作用，然而吸煙使SIRT1水平下降，NF-κB活性因此增強，引起肺部炎癥。組蛋白去乙?；?histone deocetylases，HDAC)能把組蛋白賴氨酸殘基的乙?；サ鬧29]，抑制記憶的表達，參與炎癥趨化因子的分泌和金屬蛋白酶活性的調(diào)節(jié)，一旦降低會使組蛋白乙?；教岣邔е录膊“l(fā)生；組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransfe-rases，HAT)的作用與組蛋白去乙?；赶喾础IRT1即Ⅲ型組蛋白去乙?；冈贑OPD患者肺細胞中明顯減少，其中HDAC2減少最為明顯，使得HDAC/HAT失去平衡，炎癥因子被激活，COPD患者出現(xiàn)肺部感染和肺氣腫。COPD患者肺內(nèi)氧化應激使MMP9、IL-8增多而SIRT1減少[30]，SIRT1/FOXO3或SIRT1/p53在細胞增殖和細胞衰老的作用機制與改變相應細胞周期抑制劑轉(zhuǎn)錄(如p16、p21、p27)有關(guān)[31]，SIRT1通過FOXO3來消除自由基反應產(chǎn)物，從而實現(xiàn)DNA在細胞復制間期損傷修復[32-33]。在COPD患者肺組織內(nèi)FOXO3水平顯著降低，抗氧化作用因此下降，通過研究SIRT1-FOXO3/p53通路將對細胞增殖/衰老失衡、凋亡提供新的思路，有利于COPD患者的治療。SIRT1下降使得原來受抑制的T細胞活化相關(guān)蛋白Bclaf1(Bcl2相關(guān)因子)活性增強[34]，T細胞過度活化，炎癥反應因而逐級擴大。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT5對FOXO3信號通路的調(diào)節(jié)有重要作用，但關(guān)于SIRT5對COPD的保護作用，先前的研究提供的信息很少[35]。近年研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6在COPD患者的肺勻漿和人支氣管上皮細胞中表達減少[36]，SIRT6還可通過轉(zhuǎn)錄p21/waf1退化蛋白和抑制TGF-β實現(xiàn)抗衰老[37]?？上攵?，SIRT6是衰老表型分子，可為COPD新的治療靶點。

衰老與抗衰老因素失衡觸發(fā)COPD肺衰老，差異性的基因表達可能是影響因素之一，其中特別是調(diào)節(jié)細胞衰老的T-box(TBX)家族的基因和CDKN2A。COPD患者CDKN2A表達增加，且抑制TBX2 mRNA和蛋白質(zhì)的表達，其他衰老因素如CDKN1A、caveolin-1(CAV-1)，在COPD患者樣本中表達增強，這些基因?qū)λダ贤芳せ钣嘘P(guān)鍵性作用。而已有證據(jù)表明Ⅳ型膠原蛋白的多態(tài)性alpha3(COL4A3)基因與患COPD的風險相關(guān)聯(lián)，COL4A3的表達可以抑制COPD的發(fā)生，而COL4A3表達又受TBX和CDKN2A基因的調(diào)控[38]。T-box是轉(zhuǎn)錄因子家族中的重要成員[39]，T-box轉(zhuǎn)錄因子的特點是有一段共識的GGTGTGA序列、高度保守的DNA結(jié)構(gòu)，不同于任何其它已知的DNA結(jié)合模體。T-box蛋白可以抑制衰老，如TBX3可以抑制p53表達。CDKN2A是一個重要的衰老標志物，可以生成轉(zhuǎn)錄變異記錄，包括p16-INK4A和ARF。T-box蛋白和CDKN2A與COPD的病因有關(guān)，這表明表達這些基因可能存在于人體肺上皮細胞。在COPD患者，肺內(nèi)抗衰老的T-box轉(zhuǎn)錄因子表達受到抑制，而細胞衰老的標志物CDKN2A、CDKN1A、CAV-1表達急劇增加，CDKN1A介導香煙煙霧誘發(fā)炎癥，吸煙增加了衰老因子和介導肺氣腫的CAV-1表達，這些都支持了COPD肺衰老假說。

5.2Klotho表達

Klotho是一種抗衰老蛋白，可以防止炎癥發(fā)生和細胞損傷。吸煙者和COPD患者的肺組織中Klotho蛋白表達下降。研究發(fā)現(xiàn)，Klotho在COPD患者的氣道上皮細胞表達減少，缺乏Klotho蛋白的細胞炎癥反應和氧化應激增強[40]。Klotho基因缺陷小鼠(KL-/-小鼠)會出現(xiàn)類似人類衰老的表型，如肺氣腫、皮膚萎縮等。Klotho調(diào)節(jié)幾個主要的信號通路[41]，包括胰島素/胰島素樣生長因子-1、Wnt、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)和氧化應激。Klotho蛋白通過減少超氧化物的生成和抑制胰島素/胰島素樣生長因子-1來降低FOXOs磷酸化[42]，激活FOXOs，從而直接與抗氧化應激酶的啟動子結(jié)合達到抵抗氧化應激的作用。此外，Klotho蛋白可以保護血管內(nèi)皮細胞，起抗衰老和抗凋亡的作用，抑制Wnt信號，防止干細胞快速衰竭，延緩衰老的進程[43]。Klotho可以調(diào)節(jié)TGF-β1的水平，在COPD患者血清中TGF-β1水平顯著下降，TGF-β1是一種纖維化因子通過下游Smad通路調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)沉積[44-45]，從而減少基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達[46]。KL-/-小鼠肺氣腫的發(fā)生是由于基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)表達明顯增加，Smad3和α-1，6巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶基因敲除的小鼠TGF-β1信號中斷，導致肺氣腫的發(fā)生。血清中的TGF-β1水平隨著年齡的增加而減少[47]。Klotho基因與衰老的研究，將為老年慢性病綜合性治療提供新的思路。

5.3衰老標記蛋白30(senescence marker protein-30，SMP30)

SMP30最初在大鼠的肝臟中發(fā)現(xiàn)，是一種只有34 kD雄激素非依賴的新型分子，廣泛表達于脊椎動物，且高度保守。研究顯示，敲除SMP30(SMP30-/-)小鼠的壽命變短，出現(xiàn)肺泡擴大，且對有害物質(zhì)的刺激敏感性增強，暴露在香煙煙霧中發(fā)生肺氣腫更加明顯[48]。同時，隨著年齡的增長，蛋白羰基化(氧化應激的一種標記物)也會隨之增加，可見SMP30可以保護小鼠肺免于因吸煙和衰老發(fā)生氧化應激的損害。

60歲以上的COPD患者人數(shù)是其他人群的2～3倍，COPD的發(fā)生發(fā)展與肺衰老、細胞衰老存在著密不可分的關(guān)聯(lián)，與增齡性疾病有關(guān)，且使全球老齡化進程加速發(fā)展。細胞衰老是相關(guān)基因或信號分子受環(huán)境因素作用而表達或發(fā)生修飾改變引發(fā)功能變化的共同結(jié)果。目前，因為COPD發(fā)生發(fā)展的復雜性和異質(zhì)性，其分子機制尚未闡明，現(xiàn)有的藥物治療對減少COPD的進展和死亡率是不夠的[49]。應從分子水平闡明COPD的發(fā)病機制，尋找有效的生物標志物，研發(fā)新的藥物，實現(xiàn)臨床上更好的治療。

參考文獻

[1]Kawayama T，Kinoshita T，Matsunaga K，et al.Responsiveness of blood and sputum inflammatory cells in Japanese COPD patients，non-COPD smoking controls，and non-COPD nonsmoking controls[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2016，11：295-303.

[2]Mathers C D，Loncar D.Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030[J].PLoS Med，2006，3(11)：e442.

[3]Kwon H Y，Kim E.Factors contributing to quality of life in COPD patients in South Korea[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2016，11：103-109.

[4]Papaioannou A I，Rossios C，Kostikas K，et al.Can we delay the accelerated lung aging in COPD? Anti-aging molecules and interventions[J].Curr Drug Targets，2013，14(2)：149-157.

[5]Faner R，Rojas M，Macnee W，et al.Abnormal lung aging in chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2012，186(4)：306-313.

[6]Tantucci C，Modina D.Lung function decline in COPD[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2012，7：95-99.

[7]Kirkham P A，Barnes P J.Oxidative stress in COPD[J].Chest，2013，144(1)：266-273.

[8]Yang S，Wu H，Zhao J，et al.Feasibility of 8-OHdG formation and hOGG1 induction in PBMCs for assessing oxidative DNA damage in the lung of COPD patients[J].Respirology，2014，19(8)：1183-1190.

[9]Albrecht E，Sillanpaa E，Karrasch S，et al.Telomere length in circulating leukocytes is associated with lung function and disease[J].Eur Respir J，2014，43(4)：983-992.

[10]Akasaki Y，Alvarez-Garcia O，Saito M，et al.FoxO transcription factors support oxidative stress resistance in human chondrocytes[J].Arthritis Rheumatol，2014，66(12)：3349-3358.

[11]Hodge G，Jersmann H，Tran H B，et al.Lymphocyte senescence in COPD is associated with decreased histone deacetylase 2 expression by pro-inflammatory lymphocytes[J].Respir Res，2015，16:130.

[12]Ito K，Colley T，Mercado N.Geroprotectors as a novel therapeutic strategy for COPD，an accelerating aging disease[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2012，7：641-652.

[13]Biselli P J，Lopes F D，Moriya H T，et al.Short-term exposure of mice to cigarette smoke and/or residual oil fly ash produces proximal airspace enlargements and airway epithelium remodeling[J].Braz J Med Biol Res，2011，44(5)：460-468.

[14]Bartling B.Cellular senescence in normal and premature lung aging[J].Z Gerontol Geriatr，2013，46(7)：613-622.

[15]Serapinas D，Sitkauskiene B，Sakalauskas R.Inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease patients with different α1 antitrypsin genotypes[J].Arch Med Sci，2012，8(6)：1053-1058.

[16]Boyer L，Savale L，Boczkowski J，et al.Cellular senescence and pulmonary disease：COPD as an example[J].Rev Mal Respir，2014，31(10)：893-902.

[17]Didier N，Hourde C，Amthor H，et al.Loss of a single allele for Ku80 leads to progenitor dysfunction and accelerated aging in skeletal muscle[J].EMBO Mol Med，2012，4(9)：910-923.

[18]Dmitrieva N I，Chen H T，Nussenzweig A，et al.Knockout of Ku86 accelerates cellular senescence induced by high NaCl[J].Aging(Albany NY)，2009，1(2)：245-253.

[19]Amsellem V，Gary-Bobo G，Marcos E，et al.Telomere dysfunction causes sustained inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(12)：1358-1366.

[20]Saferali A，Lee J，Sin D D，et al.Longer telomere length in COPD patients with α1-antitrypsin deficiency independent of lung function[J].PLoS One，2014，9(4)：e95600.

[21]Flores I，Blasco M A.The role of telomeres and telomerase in stem cell aging[J].FEBS Lett，2010，584(17)：3826-3830.

[22]de Lange T.Telomere biology and DNA repair：enemies with benefits[J].FEBS Lett，2010，584(17)：3673-3674.

[23]Hewitt G，Jurk D，Marques F D，et al.Telomeres are favoured targets of a persistent DNA damage response in ageing and stress-induced senescence[J].Nat Commun，2012，3：708.

[24]Amsellem V，Gary-Bobo G，Marcos E，et al.Telomere dysfunction causes sustained inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184(12)：1358-1366.

[25]Salminen A，Kaarniranta K，Kauppinen A.Crosstalk between oxidative stress and SIRT1：Impact on the aging process[J].Int J Mol Sci，2013，14(2)：3834-3859.

[26]Chen H，Liu X，Zhu W，et al.SIRT1 ameliorates age-related senescence of mesenchymal stem cells via modulating telomere shelterin[J].Front Aging Neurosci，2014，6：103.

[27]Chun P.Role of sirtuins in chronic obstructive pulmonary disease[J].Arch Pharm Res，2015，38(1)：1-10.

[28]Hwang J W，Yao H，Caito S，et al.Redox regulation of SIRT1 in inflammation and cellular senescence[J].Free Radic Biol Med，2013，61：95-110.

[29]Cuperlovic-Culf M，Touaibia M，St-Coeur P D，et al.Metabolic effects of known and novel HDAC and SIRT inhibitors in glioblastomas independently or combined with temozolomide[J].Metabolites，2014，4(3)：807-830.

[30]Nakamaru Y，Vuppusetty C，Wada H，et al.A protein deacetylase SIRT1 is a negative regulator of metalloproteinase-9[J].FASEB J，2009，23(9)：2810-2819.

[31]Hori Y S，Kuno A，Hosoda R，et al.Regulation of FOXOs and p53 by SIRT1 modulators under oxidative stress[J].PLoS One，2013，8(9)：e73875.

[32]Xia N，Strand S，Schlufter F，et al.Role of SIRT1 and FOXO factors in eNOS transcriptional activation by resveratrol[J].Nitric Oxide，2013，32：29-35.

[33]Yao H，Sundar I K，Ahmad T，et al.SIRT1 protects against cigarette smoke-induced lung oxidative stress via a FOXO3-dependent mechanism[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2014，306(9)：L816-L828.

[34]Nihal M，Ahmad N，Wood G S.SIRT1 is upregulated in cutaneous T-cell lymphoma，and its inhibition induces growth arrest and apoptosis[J].Cell Cycle，2014，13(4)：632-640.

[35]Wang Y，Zhu Y，Xing S，et al.SIRT5 prevents cigarette smoke extract-induced apoptosis in lung epithelial cells via deacetylation of FOXO3[J].Cell Stress Chaperones，2015，20(5)：805-810.

[36]Takasaka N，Araya J，Hara H，et al.Autophagy induction by SIRT6 through attenuation of insulin-like growth factor signaling is involved in the regulation of human bronchial epithelial cell senescence[J].J Immunol，2014，192(3)：958-968.

[37]Chun P.Role of sirtuins in chronic obstructive pulmonary disease[J].Arch Pharm Res，2015，38(1)：1-10.

[38]Acquaah-Mensah G K，Malhotra D，Vulimiri M，et al.Suppressed expression of T-box transcription factors is involved in senescence in chronic obstructive pulmonary disease[J].PLoS Comput Biol，2012，8(7)：e1002597.

[39]Pereira L A，Wong M S，Lim S M，et al.Brachyury and related Tbx proteins interact with the Mixl1 homeodomain protein and negatively regulate Mixl1 transcriptional activity[J].PLoS One，2011，6(12)：e28394.

[40]Gao W，Yuan C，Zhang J，et al.Klotho expression is reduced in COPD airway epithelial cells：effects on inflammation and oxidant injury[J].Clin Sci(Lond)，2015，129(12)：1011-1023.

[41]Kuro-O M.Klotho in health and disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2012，21(4)：362-368.

[42]Hsu S C，Huang S M，Chen A，et al.Resveratrol increases anti-aging Klotho gene expression via the activating transcription factor 3/c-Jun complex-mediated signaling pathway[J].Int J Biochem Cell Biol，2014，53：361-371.

[43]Dermaku-Sopjani M，Kolgeci S，Abazi S，et al.Significance of the anti-aging protein Klotho[J].Mol Membr Biol，2013，30(8)：369-385.

[44]Piotrowski W J，Kiszakiewicz J，Pastuszak-Lewandoska D，et al.TGF-β and SMADs mRNA expression in pulmonary sarcoidosis[J].Adv Exp Med Biol，2015，852：59-69.

[45]Lan H Y，Chung A C.TGF-beta/Smad signaling in kidney disease[J].Semin Nephrol，2012，32(3)：236-243.

[46]Yang Y，Zhang N，Lan F，et al.Transforming growth factor-beta 1 pathways in inflammatory airway diseases[J].Allergy，2014，69(6)：699-707.

[47]Kamio K，Ishii T，Motegi T，et al.Decreased serum transforming growth factor-β1 concentration with aging is associated with the severity of emphysema in chronic obstructive pulmonary disease[J].Geriatr Gerontol Int，2013，13(4)：1069-1075.

[48]Kondo Y，Masutomi H，Noda Y，et al.Senescence marker protein-30/superoxide dismutase 1 double knockout mice exhibit increased oxidative stress and hepatic steatosis[J].FEBS Open Bio，2014，4：522-532.

[49]王印華，王寶華，唐明貴，等.胸腺肽α1在慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病中的療效觀察[J].華中科技大學學報：醫(yī)學版，2014，43(3)：348-350.

(2015-09-17收稿)

中圖分類號：R563.9

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.02.024

*武漢大學自主科研基金(No.2042014kf1007)

汪琦，女，1990年生，碩士研究生，E-mail：2009302180138@whu.edu.cn

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：hospwh@sina.com