結直腸癌肝轉(zhuǎn)移個體化綜合性治療的研究進展

陳文政綜述，柳青峰，王燕慶審校

(1. 大連醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，遼寧 大連 116027；2.遼寧省人民醫(yī)院 普外科，遼寧 沈陽 110013)

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結直腸癌肝轉(zhuǎn)移個體化綜合性治療的研究進展

陳文政1綜述，柳青峰2，王燕慶2審校

(1. 大連醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，遼寧 大連 116027；2.遼寧省人民醫(yī)院 普外科，遼寧 沈陽 110013)

[摘要]結直腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率逐漸上升。肝臟是結直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，并且肝轉(zhuǎn)移是結直腸癌患者死亡的主要原因。結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者通過手術治療、新輔助治療、分子靶向治療、肝動脈導管化療栓塞治療、射頻消融治療等個體化綜合治療后，疾病進展可得到控制，并可改善生活質(zhì)量，延長生存時間。本文就結直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的個體化綜合性治療最新進展進行綜述。

[關鍵詞]結直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；綜合治療

[引用本文]陳文政，柳青峰，王燕慶.結直腸癌肝轉(zhuǎn)移個體化綜合性治療的研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(1)：97-100，102.

結直腸癌是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率逐漸上升。結直腸癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位是肝臟，在結直腸癌的病程中大約有50%的患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。約有15%～25%的患者在首次就診時就發(fā)現(xiàn)已合并有肝轉(zhuǎn)移，另有15%～25%的患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生在行結直腸癌原發(fā)灶根治術后。肝轉(zhuǎn)移是結直腸癌患者死亡的主要原因。本文就結直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的個體化綜合性治療最新進展作一綜述。

1手術治療

結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選治療方法是手術切除，那些能根治性切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者中位生存期可達35個月，5年生存率可達30%～50%，但是大約只有25%的患者適合手術治療；而無法切除肝轉(zhuǎn)移灶患者的中位生存期僅為6.9個月，5年生存率接近0[1-4]。

結直腸癌肝轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)手術方式為肝葉切除，但是目前通過肝段切除可以盡可能多的保存正常肝臟，也可切除之前在肝葉切除方案中認為無法切除的肝臟病灶。如果肝轉(zhuǎn)移灶無法行根治性切除，則應選擇性地進行姑息性切除。Pawlik等[5]通過對一組557例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行研究，認為只要切緣是陰性，就可認為是根治手術。以腹腔鏡和機器人為代表的微創(chuàng)外科技術有利于病人術后康復，使部分結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能夠接受結直腸和肝臟的同期手術。Hida等[6]對904例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移病例進行研究，226例接受腹腔鏡手術，共有28例中轉(zhuǎn)開腹，其中23例是由于周圍臟器受到腫瘤侵犯，其他5例則是因為腹腔粘連、出血和視野受限等。腹腔鏡組和開腹組NCI-CTCAE 2～3級并發(fā)癥發(fā)生率分別為17%和24%(P=0.02)，嚴重并發(fā)癥(3～4級)為4%和12%(P<0.001)，中位術后住院時間分別為14 d和17 d(P=0.002)。姚宏偉等[7]通過對31例能夠行手術治療的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行前瞻性研究，結果表明總生存率87.1%，無瘤生存率71.0%，同時也表明微創(chuàng)手術治療可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移是安全、可行的。

2新輔助治療

對于交界性可切除或初始不可切除但潛在可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可使用新輔助治療。而那些從未化療或12個月內(nèi)未接受過化療的患者行新輔助治療的臨床效果更好。不能行一期手術切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，術前化療可使肝轉(zhuǎn)移瘤及原發(fā)腫瘤降期，從而提高手術切除率。但是目前仍沒有標準的新輔助治療方案，主要為奧沙利鉑或伊立替康的聯(lián)合化療方案，其中FOLFOX 占70%,FOLFIRI為7%，F(xiàn)OLFOXIRI為4%[8]。化療的有效率與長期生存率密切相關[9-10]。

3分子靶向治療

目前用于治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的分子靶向藥物主要有西妥昔單抗、帕尼單抗、貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞格菲尼等。

3.1抗表皮生長因子受體單克隆抗體

包括西妥昔單抗和帕尼單抗。西妥昔單抗作為一種IgGl型抗體，以人表皮生長因子受體作為靶點，與腫瘤細胞表皮生長因子受體特異地結合減少酪氨酸激酶的激活，從而影響腫瘤細胞的生物學特征，包括細胞增值、腫瘤血管生長以及腫瘤細胞的遷移和侵襲等。同時也能增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，從而加強化療效果。西妥昔單抗最常見的副作用包括皮膚毒性反應、頭痛、腹瀉和感染等。和西妥昔單抗相比，帕尼單抗與表皮生長因子受體具有更高的親和性，它是一種完全人源化的單克隆抗體，其作用機制與西妥昔單抗相同。西妥昔單抗及帕尼單抗對K-ras野生型的腫瘤治療有效。

3.2抗血管內(nèi)皮生長因子受體抗體

主要包括貝伐珠單抗和阿柏西普等。 貝伐珠單抗是重組的人源化、人鼠嵌合單克隆抗體，通過與VEGF結合，從而阻止和減弱其與血管內(nèi)皮細胞表面受體的結合來抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤的作用。貝伐珠單抗常見的副作用包括高血壓、蛋白尿、出血和傷口愈合延遲等。使用貝伐珠單抗治療，無論K-ras基因是野生型還是突變型均可獲益，因此貝伐珠單抗的使用和K-ras基因狀態(tài)無關[11]。

阿柏西普可與VEGF-A、VEGF-B和PIGF(胎盤生長因子)結合，從而阻止和減弱VEGF-A、VEGF-B、PIGF與VEGFR-1和VEGFR-2的結合。阿柏西普可與FOLFIRI化療方案聯(lián)合用于治療成人轉(zhuǎn)移性結直腸癌。Van Cutsem E等[12]對1226例結直腸肝轉(zhuǎn)移患者進行了一項隨機臨床研究，對阿柏西普的安全性和有效性進行了評價。這些患者一部分是在接受以奧沙利鉑為基礎的新輔助治療后腫瘤繼續(xù)生長，另一部分是在術后接受以奧沙利鉑為基礎的聯(lián)合化療后6個月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和肝轉(zhuǎn)移。這些受試者被分為兩組分別接受阿柏西普+FOLFIRI方案和安慰劑+FOLFIRI方案治療，直至腫瘤進展或出現(xiàn)難以耐受的毒副作用。結果顯示：阿柏西普+FOLFIRI方案組和安慰劑+FOLFIRI方案組受試者的中位生存期分別為13.50和12.06個月(P=0.032)，兩組中腫瘤體積縮小的患者比例分別為19.8%和 11.1%(P=0.0001)。此外，中位無進展生存期(PFS)分別為6.90和4.67個月(P<0.0001)。阿柏西普最常見的不良反應包括疲勞、食欲減退、體重下降、頭痛、口腔潰瘍、腹痛腹瀉、白細胞計數(shù)降低、高血壓、尿蛋白增加等。

3.3多激酶抑制劑

瑞格菲尼(Regorafenib)是一種新型的多激酶抑制劑，能夠抑制腫瘤生長的多種酶,用于治療轉(zhuǎn)移性結直腸癌。Grothey等[13]進行了一項全球多中心、隨機對照III期實驗。共有1052例轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者參與了實驗，其中760例患者被隨機分配接受瑞格菲尼治療，255例患者接受安慰劑治療。瑞格菲尼組的中位生存期為6.4個月，而安慰劑組為5.0個月，生存期增加了29%(P=0.0052)。最常見的3+級不良反應是疲勞，手足皮膚反應，腹瀉,高膽紅素血癥，高血壓等。此外，瑞格菲尼可能會導致嚴重或致命性的肝毒性。

4新輔助治療聯(lián)合分子靶向治療

新輔助治療和分子靶向治療結合可增加腫瘤細胞的病理反應率，從而改善生存率及生存時間。 Yokomizo等[15]通過19例不能一期切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐株單抗治療，結果表明反應率為56.6%，疾病控制率為93.8%。Kataoka等[16]對115例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行新輔助治療，其中48例轉(zhuǎn)移灶可切除，67例轉(zhuǎn)移灶不能切除，予以新輔助治療后，67例中有12例轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化可切除，通過多因素分析表明聯(lián)合治療組和不可切除組在術后總生存期具有明顯差異，使不能一期切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者總生存期延長。郭曦等[17]通過納入轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者77例，用貝伐珠單抗聯(lián)合5-氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康為基礎的化療方案，結果有效率為18.8%(12/64)，疾病控制率為75.0%(48/64)。與單純FOLFOX/FOLFIRI化療相比，可顯著提高腫瘤切緣顯微鏡下陰性(R0)切除率(25.7% vs.7.4%，P<0.01)。

5肝動脈導管化療栓塞治療

肝動脈導管化療栓塞術(TACE)能有效降低肝轉(zhuǎn)移灶的血液供應，使腫瘤細胞缺血壞死。Gruber-Rouh等[18]對564例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行了共3384次TACE治療來研究TACE治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果及預后因素。其中采用絲裂霉素C+碘油方案占43.1%，絲裂霉素C+吉西他濱+碘油方案占27.1%，絲裂霉素C+伊立替康+碘油方案占15.6% ，絲裂霉素C+伊立替康+順鉑+碘油方案占15.6%。研究結果顯示部分緩解為16.7%，肝臟無進展生存期為48.2%，進展期為16.7%，1年生存率為62%，2年生存率為28%，3年生存率為7%,中位生存期為14.3個月。腫瘤的TN分期、肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置及選用TACE治療方案與預后無明顯關系。王平等[19]報告27例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的結直腸癌患者術前經(jīng)TACE治療1周后瘤體內(nèi)血管平均血流速度及瘤體內(nèi)血管血流指數(shù)均明顯減少，病理結果顯示在瘤體中央有明顯的區(qū)域性壞死，而腫瘤周邊部分則出現(xiàn)淋巴細胞為主的慢性炎癥反應。

近些年來出現(xiàn)了一種新的肝動脈導管化療栓塞方法即DEB-TACE。在這種方法中,藥物釋放粒子取代了碘油，通過TACE的方法將藥物釋放粒子注入腫瘤供養(yǎng)血管內(nèi)，粒子緩慢且持續(xù)的釋放藥物，使腫瘤中藥物的濃度增加，而全身藥物濃度相對較低。

最常用的藥物釋放粒子為伊立替康粒子。Eihcler等[20]通過對11例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行一項臨床研究來評估伊立替康粒子的安全性、技術上的可操作性、藥代動力學及腫瘤對藥物的反應率。在這項研究中患者只出現(xiàn)了輕度和中度不良反應，伊立替康和SN-38(伊立替康的活性中間體)平均最大藥物濃度分別為194 ng/mL和16.7 ng/mL。9例患者對治療有效，完全緩解率為18%。Martin等[21]通過對10例不可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行了伊立替康粒子與FOLFOX聯(lián)合應用的一期實驗，初始9個月和12個月的病理反應率都為100%，40%的患者經(jīng)過治療后可行手術治療，中位生存期為15.2個月。Aliberti等[22]通過對82例行化療失敗的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行了伊立替康粒子的二期研究。結果表明3個月時病理反應率為78%，中位生存期為25個月。Martin等[23]使用伊立替康粒子聯(lián)合FOLFOX和貝伐珠單抗的方案治療70例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中40例患者接受伊立替康粒子與FOLFOX和貝伐珠單抗聯(lián)合治療，30例患者接受FOLFOX和貝伐珠單抗治療。按改良的腫瘤反應率評估標準(mRECIST)評估腫瘤緩解率，實驗組具有高緩解率。肝臟無進展生存期分別為12.8個月和10.5個月。實驗組3/4級不良反應發(fā)生率為54%，而對照組為46%，兩組無明顯差異。說明此種治療方案不僅可以提高腫瘤的緩解率和手術切除率，也可以延長肝臟無進展生存期。

6射頻消融治療

6.1射頻消融與手術相結合

對于肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，通過手術切除主癌灶后利用射頻消融剩余癌灶，可以減少正常肝組織的損傷和保護肝功能。應用射頻消融治療外科手術后肝內(nèi)復發(fā)的患者也有很好的臨床效果。對于那些在手術過程中新發(fā)現(xiàn)的病灶，通過射頻消融能夠增加其切除機會。Kennedy等[24]回顧性分析了130例行腹腔鏡射頻消融術的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其中有31例(24%)因無法手術切除而選擇腹腔鏡射頻消融術，52例(40%)因存在較重的內(nèi)科合并癥而不能耐受根治手術而選擇此手術，47例(36%)為病人自主選擇。術后中位生存期為40.4個月，1、3、5年生存率分別為93.5%、50.1%和28.8%。9.2%的病人出現(xiàn)了局部復發(fā)(其中病灶直徑<3 cm者僅有3.6%復發(fā))。僅有1例病人在行射頻消融術后出現(xiàn)腹腔膿腫，經(jīng)穿刺引流后治愈。

6.2射頻消融聯(lián)合化療

射頻消融與化療聯(lián)合治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效較單純化療或者射頻消融有較大提高。Boame等[25]通過對168例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移術后患者進行了回顧性研究。在行肝臟轉(zhuǎn)移灶切除術后，10%的患者為R0切除，15%的患者使用術中射頻消融，19%的患者接受過新輔助治療，31%接受術后化療，是否使用術中射頻消融與生存期無明顯關系。接受過化療比沒接受過化療可以獲得更長的生存期和肝臟無進展生存期。

7結語

結直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病機制及其復雜，有研究表明rhLK8在體外通過介導線粒體凋亡的途徑來介導內(nèi)皮細胞凋亡，Ahn等[26]通過結直腸癌肝轉(zhuǎn)移動物模型證實rhLK8可以顯著抑制人結直腸癌細胞的肝轉(zhuǎn)移，結合使用5-FU聯(lián)合應用能夠增加生存期。如果能夠明確結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)病機制，就可以從病因出發(fā)來治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移。手術治療是目前治愈結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最有效方法，但不是所有患者都適合手術治療。而其他各種治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的方法都有其局限性，因此對于每一個結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者都應制定一個個體化綜合性的治療方案，從而改善生存質(zhì)量并延長生存期。

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Research progress of individual and comprehensive therapy for colorectal carcinoma with liver metastases

CHEN Wen-zheng1, LIU Qing-feng2，WANG Yan-qing2

(1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China; 2.DepartmentofGeneralSurgery,People′sHospitalofLiaoningProvince,Shenyang110013,China)

[Abstract]Colorectal carcinoma is a common malignant tumor of the digestive system. Its incidence is gradually rising within recent years. Liver is the most common metastasis organ of colorectal carcinoma and liver metastasis is the major cause of mortality for colorectal cancer. Through surgery, neo-adjuvant therapy, molecular target therapy, intra -arterial hyperthermia chemoembolization, and radio frequency ablation, we can control the disease progression and improve the life quality of patients and prolong their survival time. Research progress of individual and comprehensive therapy for liver metastases from colorectal carcinoma is reviewed in this paper.

[Key words]colorectal carcinoma; liver metastasis; comprehensive therapy

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.01.24

作者簡介：陳文政(1987-),男,江西宜春人，碩士研究生。E-mail:chengzi.0912@163.com 通信作者：柳青峰，教授。E-mail:drliuqf1970@126.com

[中圖分類號]R735.3

[文獻標志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)01-0097-04

(收稿日期：2015-05-27；修回日期：2015-12-29)