匹伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布治療高齡冠心病合并2型糖尿病患者的療效及安全性

胡廣卉，武云濤，趙保鋼，姚璐，陳艷梅，劉立新，夏常泉，張薇

· 論著 ·

匹伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布治療高齡冠心病合并2型糖尿病患者的療效及安全性

胡廣卉1，武云濤2，趙保鋼3，姚璐2，陳艷梅2，劉立新2，夏常泉2，張薇2

目的觀察匹伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布治療高齡冠心病合并2型糖尿病患者的療效及安全性。方法入選2015年1月～2016年1月于陸軍總醫(yī)院住院，年齡大于80歲的老年冠心病合并2型糖尿病患者115例。其中60例低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）不達標（LDL-C≥1.8 mmol/L）患者（觀察組）每晚睡前口服匹伐他汀鈣2 mg+依折麥布10 mg，55例LDL-C達標（LDL-C＜1.8 mmol/L）患者（對照組），繼續(xù)每晚口服匹伐他汀鈣片2 mg，觀察療程共6月，分別于用藥前、用藥后4周、8周、6月檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、肌酸磷酸激酶（CK）水平變化，以及肝、腎功能情況。結(jié)果對照組治療后4周、8周、6月TC、LDL-C、HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后4周、8周、6月TC、LDL-C與治療前比較明顯減低（P＜0.05），兩組HDL-C治療后4、8周、6月與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后肝、腎功能及CPK無明顯變化。結(jié)論高齡男性老年冠心病合并2型糖尿病患者口服匹伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布療效及安全性均較好。

冠心??；2型糖尿病；匹伐他汀鈣；依折麥布；老年

他汀類藥物作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊叨夘A(yù)防已成為共識。2型糖尿病可加重脂代謝紊亂致血脂增高，高脂血癥為引發(fā)和加重動脈硬化、腦卒中以及冠心病的危險因子[1]，2型糖尿病是冠心病的等危癥。降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平能預(yù)防動脈粥樣硬化、冠心病的發(fā)生和發(fā)展[1]。高齡冠心病合并2型糖尿病患者全身動脈硬化較重，多合并多種疾病，臨床中除積極降低LDL-C達標外，還需注意其不良反應(yīng)。目前臨床上他汀類藥物種類較多，匹伐他汀鈣片是新一類他汀類藥物，高齡老年冠心病患者同時合并多種疾病，對于匹伐他汀鈣片降脂治療不達標的患者聯(lián)合應(yīng)用依折麥布療效及安全性報道尚少，本研究觀察了高齡老年冠心病合并2型糖尿病患者口服匹伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布的療效及安全性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象依據(jù)1999年中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會參照ACC/AHA制定的冠心病診斷標準，2型糖尿病依據(jù)美國ADA標準診斷標準[1]，選2015年1月～2016年1月于陸軍總醫(yī)院干四科住院及門診患者中入選符合曾經(jīng)確診為心肌梗死或因不穩(wěn)定心絞痛行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或行冠狀動脈脈搭橋術(shù)后1年以上的患者，同時患有2型糖尿病史，均為男性，無吸煙史或戒煙10年以上。年齡≥80歲，無服用他汀類藥物的禁忌證；排除肝腎功能不全患者，排除同時合并腫瘤、血液病、甲狀腺機能減退癥、慢性支氣管炎的患者，排除腎上腺皮質(zhì)疾病患者以及服用藥物致血脂異常均為家族性高脂血癥者及不能耐受他汀類藥物的患者。其他主要并發(fā)疾病為高血壓、陳舊性腦梗死、周圍動脈硬化、前列腺增生等疾病。兩組的基線資料比較無明顯差異（P＞0.05）（表1）。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，且入選患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法所有入選患者入院前均每晚口服匹伐他汀鈣片2 mg至少1月，60例LDL-C不達標者（LDL-C≥1.8 mmol/L）加依折麥布10 mg/d，設(shè)為觀察組， 55例LDL-C達標者（LDL-C＜1.8 mmol/l）繼續(xù)每晚口服匹伐他汀鈣片2 mg，作為對照組。匹伐他汀鈣片（由興和株式會社進口，進口藥品注冊證號H20080553，每片2 mg），依折麥布片[MSD Pharma（Singapore）pte.Ltd.注冊證號：H2011036，規(guī)格每片10 mg]。服藥期間患者飲食習(xí)慣和生活方式基本不變，兩組相關(guān)疾病繼續(xù)給予擴冠、降壓、降糖、抗血小板聚集等藥物治療。

1.3 評價指標兩組分別于觀察組開始治療后4周、8周、6月末，清晨空腹抽血, 監(jiān)測TC、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、肌酸磷酸激酶（CPK）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血肌酐（Cr）。并觀察治療中出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)。觀察過程中如有病情變化隨時調(diào)整相關(guān)藥物。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均用SPSS 13.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料描述及比較兩組患者基線資料（如年齡、性別、用藥等）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后生化指標變化情況對照組治療后4周、8周、6月TC、LDL-C、HDL-C與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后4周、8周、6月TC、LDL-C與治療前比較明顯減低（P＜0.05）；兩組HDL-C治療后4、8周、6月與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療前TC、LDL-C水平有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），治療4周、8周及6月時，TC及LDL-C水平相似，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療后不良反應(yīng)比較兩組患者CPK、Cr均在正常范圍內(nèi)。ALT、 AST在治療第4周時 ，觀察組有4例輕度增高，對照組8周時有1例輕度增高，兩組治療前后ALT、 AST水平均值無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

3 討論

當冠心病合并2型糖尿病后，因2型糖尿病患者脂代謝紊亂，血脂多偏高，高血脂是動脈硬化的高危因素?！吨袊扇搜惓７乐沃改稀穂2]建議，冠心病患者LDL-C的目標值需要控制在1.8 mmol/l以下，他汀類藥物已成為冠心病防治的基石藥物，但部分患者口服他汀類藥物后LDL-C仍未達標，有研究表明[3]，他汀類藥物劑量翻倍，只降低膽固醇的6%，但副作用增多。他汀類藥物的不良反應(yīng)主要是肝功能異常和肌肉相關(guān)不良反應(yīng)[4]，肝功能異常發(fā)生率約0.5%～3.0%，呈劑量依賴性[5]。所以臨床選擇不同類別調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，通過不同機制降低LDL-C水平，是一條合理的途徑[6]。他汀類藥物除具有調(diào)脂作用外，還可改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抗炎和抗血栓形成。同時可以抑制血管平滑肌增殖、血栓形成，以及對抗或減輕炎性反應(yīng)等作用，有益于延緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，從而減少急性冠狀動脈事件的發(fā)生[7]。

表1 兩組患者基線資料描述及比較

表2 兩組患者觀察前后血脂、肝功、肌酶、血糖的變化

高齡冠心病合并2型糖尿病患者肝腎功能處于逐漸減退狀態(tài)，代謝、排泄藥物成分的速度減慢，且應(yīng)用的藥物較多，用藥常有一些特點，需要考慮藥物之間的相互作用，保證藥物治療過程的安全性和有效性。匹伐他汀是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社與興和株式會社共同開發(fā)的第三代他汀類藥物。匹伐他汀是一種全合成的、輕度親脂性的3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，通過選擇性和競爭性抑制HMG-CoA還原酶發(fā)揮調(diào)脂作用。匹伐他汀鈣能夠顯著抑制血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和血小板源性生長因子（PDGF）刺激引起的血管平滑肌細胞的遷移和增值，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，還能改變內(nèi)皮細胞的基因表達，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[8,9]。

匹伐他汀與其他他汀類藥物不同，其血漿蛋白結(jié)合率96%，特異性分布于肝，而肝攝取匹伐他汀鈣≥90%是經(jīng)過一種特異性分布于肝細胞基底膜上的一種轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)用多肽1B1（SLCO1B1）轉(zhuǎn)運的，幾乎不通過P450（CYP）途徑代謝，僅有少量經(jīng)過CYP2C9代謝，且不抑制CYP2C9的活性，故極少發(fā)生嚴重代謝方面的藥物相互作用，半衰期長達11 h，主要通過膽汁經(jīng)糞便排出體外，總排泄率達100%[10]。

依折麥布是一種選著性膽固醇吸收抑制劑。其通過小腸上皮細胞刷狀緣上的尼曼氏轉(zhuǎn)運蛋白C1L1結(jié)合，抑制小腸上皮細胞對飲食中膽固醇、植物固醇和膽汁輸送到腸道的膽固醇的吸收，進而減少膽固醇由腸道向肝臟的轉(zhuǎn)用，減少肝臟中膽固醇的儲存，增加血液中膽固醇的清除，達到降低血液中膽固醇水平的目的[11]。

血漿膽固醇主要來源于肝臟的合成和腸道的吸收，匹伐他汀和依折麥布聯(lián)合應(yīng)用可通過互補機制雙重抑制膽固醇合成和吸收。有研究表明，小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布可以取得有效的降脂效果，同時降低他汀類藥物用量，可以減少單獨使用他汀類藥物引起肝臟和心臟的毒性，有研究表明，無論先前使用何種他汀類藥物，加用依折麥布均能使LDL-C進一步下降14%～25%[11]，本研究在使用匹伐他汀LDL-C不達標進一步加用依折麥布后LDL-C明顯減低。

他汀類藥物的主要副作用是CPK增高和AST、ALT增高，尤其是高齡冠心病患者同時合并多種疾病，肝腎功能隨著年齡增長逐漸減退，同時口服多種藥物。本文通過觀察了60例老年冠心病合并糖尿病患者口服匹伐他汀片后LDL-C未達標，改用匹伐他汀鈣片加依折麥布片，觀察4周、8周、6月末的血脂、肝功、肌酶、腎功變化，并與55例繼續(xù)口服匹伐他汀的患者比較，匹伐他汀2 mg聯(lián)合依折麥布10 mg能顯著減低高齡老年冠心病合并糖尿病患者的TC、LDL-C，繼續(xù)口服匹伐他汀鈣組8周時有1例發(fā)生AST、ALT輕度增高，CPK均無明顯增高，匹伐他汀2 mg聯(lián)合依折麥布組在用藥4周時有4例ALT、AST高于正常上限，但未大于3倍，8周、6月末復(fù)查肝功正常。分析可能與患者可能合并上呼吸感染或肺部感染應(yīng)用抗菌素或其他藥物有關(guān)。因高齡老年冠心病患者同時合并多種疾病，用藥物品種多，高齡老年冠心病合并2型糖尿病患者如果能耐受他汀類藥物，口服中等劑量他汀類藥物后LDL-C不達標者聯(lián)合依折麥布用于調(diào)脂治療是有效和安全的，而且每日口服一次，用量少，使用方便。本研究的局限性在于入選對象為部隊離退休老首長，因多為男性患者，本研究未入選女性患者，但從用藥機制上推測及結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究，可以在高齡老年冠心病合并2型糖尿病患者中推廣應(yīng)用是安全有效的。另外本研究的對照組是口服匹伐他汀至少已1月的患者，基本是能耐受他汀類藥物，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布療效及安全性尚好，但匹伐他汀鈣聯(lián)合依折麥布在臨床中應(yīng)用的時間短，病例數(shù)少，臨床中的副作用未明顯發(fā)現(xiàn)，需進一步大規(guī)模的臨床研究進一步評估。

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本文編輯：阮燕萍本文編輯：劉暢，田國祥

Efficacy and safety of pitavastatin combined with ezetimibe in treatment of coronary heart disease with type 2 diabetes mellitus in elderly patients

HU Guang-hui*, WU Yun-tao, ZHAO Bao-gang, YAO Lu, CHEN Yan-mei, LIU Li-xin, XIA Chang-quan, ZHANG Wei.*Department of Pharmacy, People's Hospital of Daxing District. Beijing 102600, China.

ZHAO Bao-gang; Email: huguanghui0sohu.com

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Pitavastatin calcium combined with Ezetimibe in the treatment of coronary heart disease with type 2 diabetes mellitus in elderly patients.Methods115 elderly patients with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus hospitalized in PLA Army General Hospital from January 2015 to January 2016 were enrolled in the study. 60 patients as observation group [low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)≥1.8 mmol/L] received oral Pitavastatin calcium 2 mg + ezetimibe 10 mg every night before going to bed; and 55 patients as control group [low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ＜1.8 mmol/L] received oral Pitavastatin calcium 2 mg every night before going to bed. The levels of total cholesterol(TC), triglyceride(TG), high density lipoprotein(HDL-C), low density lipoprotein (LDL-C), creatine kinase (CPK) and the liver and kidney function were measured before treatment, 4 weeks after treatment, 8 weeks after treatment and 6 months after treatment.ResultsThere was no significant difference in TC, LDL-C and HDL-C before and after treatment (P＞0.05). The levels of TC and LDL-C in treatment group were significantly lower than those before treatment (P＜0.05). There was no significant difference in HDL-C between the two groups before and after treatment (P＞0.05). After treatment, the liver and kidney function and CPK levels were not significantly changed.Conclusions Efficacy and safety of Pitavastatin calcium combined with Ezetimibe in elderly men with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitus were good.

Coronary heart disease; Pitavastatin; Ezetimibe; Type 2 Diabetes Mellitus; Elderly

R541.4

A

1674-4055(2016)12-1466-04

1102600 北京,北京大興區(qū)人民醫(yī)院藥劑科;2100700北京,中國人民解放軍陸軍總醫(yī)院干四科;3102600 北京,北京大興區(qū)人民醫(yī)院腦外科

共同第一作者：胡廣卉，武云濤

趙保鋼,E-mail:huguanghui0sohu.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.15