致密型乳腺影像篩查技術(shù)及研究進(jìn)展

徐澤園 秦耿耿 陳衛(wèi)國(guó)*

乳腺放射學(xué)

乳腺癌目前已躍居女性惡性腫瘤的首位[1]，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)，因此乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療至關(guān)重要。乳腺X線攝影檢查是乳腺癌篩查最主要的檢查手段，而乳腺X線密度代表了乳腺X線攝影中女性乳腺纖維腺體組織比例，可以定性或定量反映乳腺密度。致密型乳腺為乳腺癌的潛在危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)也是乳腺X線攝影早期篩查乳腺癌敏感性及特異性偏倚的主要因素之一。因致密型乳腺存在的風(fēng)險(xiǎn)及乳腺X線篩查手段的局限性，美國(guó)致密乳腺告知法案中建議對(duì)于致密型乳腺的篩查女性，放射科醫(yī)生需根據(jù)其年齡、遺傳因素等與?？漆t(yī)生共同制定適合個(gè)人的合理化補(bǔ)充篩查方式，包括超聲、乳腺斷層融合攝影（digital breast tomosynthesis，DBT）以及乳腺 MRI檢查[2]。

1 乳腺密度概述

乳腺組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)構(gòu)成，根據(jù)乳腺組織成分和X線衰減系數(shù)的差異，其在X線上主要表現(xiàn)為脂肪組織和纖維腺體組織2種不同射線密度的組織成分[3]。乳腺X線密度，以下簡(jiǎn)稱乳腺密度，反映了乳腺組織的構(gòu)成，與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳因素、激素使用等因素相關(guān)[4]。目前最新版本乳腺影像和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging-reporting and data system，BI-RADS）分型中將脂肪類和散在纖維腺體類歸為非致密型乳腺，不均勻致密類和極度致密類歸為致密型乳腺。

2 乳腺密度評(píng)估方法

2.1 視覺(jué)評(píng)估 視覺(jué)評(píng)估方法包括Wolfe分級(jí)法、Tabar分級(jí)法和BI-RADS分類。1976年Wolfe[6]首先提出用乳腺X線攝影來(lái)判斷乳腺密度，將乳腺密度分為4型：①N1型：乳腺小梁結(jié)構(gòu)顯示清晰，以脂肪組織為主；②P1型：乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)明顯，呈串珠狀，主要位于乳暈下區(qū)，面積約占全部乳腺的1/4；③P2型：乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)明顯，條索狀或串珠狀改變超過(guò)全乳腺面積的1/4；④Dy型：乳腺以結(jié)締組織增生為主，乳腺的密度增高。隨后又補(bǔ)充了QDy型，與Dy型相同，但年齡<40歲[5]。同時(shí)還提出乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，其中P2型和Dy型為乳腺癌高危組，N1型和P1型為乳腺癌低危組。之后出現(xiàn)的有關(guān)乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究，在定性或定量分析上均較一致地顯示乳腺密度與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。1996年Tabar等基于組織學(xué)與影像的相關(guān)性提出了新的乳腺實(shí)質(zhì)分型，并揭示了乳腺實(shí)質(zhì)的演變規(guī)律。將乳腺分為Ⅰ型，正常的纖維腺體組織和夾雜其間的脂肪組織；Ⅱ型，乳腺實(shí)質(zhì)完全為脂肪組織；Ⅲ型，乳暈后導(dǎo)管周圍纖維化形成條索，其余區(qū)域?yàn)橹荆虎粜?，小結(jié)節(jié)和粗線條影；Ⅴ型，彌漫片狀影[5]。2003年的第4版BI-RADS分類根據(jù)乳腺內(nèi)不同X線衰減組織的構(gòu)成比，分為脂肪類（腺體組織少于25%）、少量腺體類（腺體組織占25%~50%）、多量腺體類（腺體組織占51%~75%）以及致密類（腺體組織超過(guò)75%）[5]。2013年的第5版的BI-RADS中不再明確不同乳腺分類中高密度組織的構(gòu)成比例范圍，乳腺密度直接由無(wú)鈣化病變中致密乳腺纖維組織的遮擋性強(qiáng)弱來(lái)確定，為了避免與BI-RADS評(píng)估類別混淆，將乳腺組織分類為：a，脂肪類（幾乎全部是脂肪組織）；b，散在纖維腺體類（乳腺內(nèi)散在纖維腺體密度區(qū)域）；c，不均勻致密類（乳腺組織密度不均，小的腫塊可能被遮擋）；d，極度致密類（乳腺組織極其致密，X線檢查敏感性降低）。其中a和b歸類為非致密型乳腺，c和d歸類為致密型乳腺[7]。目前臨床最普遍使用的是第5版的BI-RADS分類，雖然其作為臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)，但因依賴于放射科醫(yī)師的主觀判斷，是一種主觀測(cè)量方法。

2.2 面積定量評(píng)估 面積評(píng)估方法主要包括Planimetry法和Cumulus法。Planimetry法是1987年由Wolfe等報(bào)道的第一種定量評(píng)估方法，也是用于直接測(cè)量面積的二維方法[8]。它使用求積儀在致密組織周圍追蹤來(lái)測(cè)量致密組織所占的面積，再除以乳腺面積以獲得致密乳腺組織占乳腺的百分比。Cumulus法是Boyd鑒于Wolfe早期的研究成果對(duì)比分析了面積測(cè)量方法與視覺(jué)評(píng)估方法之間的一致性和可重復(fù)性，并于1996年與Yaffe和Byng合作設(shè)計(jì)了一種相對(duì)簡(jiǎn)單的半自動(dòng)化軟件程序[9]。該程序是基于交互式閾值處理測(cè)量的，分別選擇代表乳腺組織和纖維腺體致密組織的2個(gè)灰度閾值，并計(jì)算這兩個(gè)閾值的區(qū)域，即乳腺和致密區(qū)域，MD百分比由致密區(qū)域除以總?cè)橄賲^(qū)域獲得。之后的20年中，Cumulus法成為評(píng)估乳腺密度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，相關(guān)研究[10-11]表明，致密型乳腺的女性患乳腺癌的可能性要比脂肪型乳腺高4~6倍。

盡管面積定量評(píng)估方法在評(píng)估乳腺密度上顯著優(yōu)于視覺(jué)評(píng)估，但仍存在設(shè)定閾值主觀性的缺陷，而且設(shè)置閾值勾畫的過(guò)程非常耗時(shí)。此外，基于面積的測(cè)量未能捕捉到大量致密組織被“堆疊”并投影到一個(gè)區(qū)域的信息，即致密組織體積不同的乳腺可能測(cè)得的面積密度相同，不同壓迫厚度的同一乳腺測(cè)得的面積密度可能不同，因此二維的面積密度評(píng)估方法不能準(zhǔn)確評(píng)估三維乳腺的密度信息。從數(shù)字乳腺斷層合成、MRI或CT獲得的三維數(shù)據(jù)可用于直接計(jì)算體積密度百分比，但所用的方法尚不適用于臨床篩查。

2.3 體積密度評(píng)估 體積密度評(píng)估方法基于乳腺X線攝影這一主要篩查手段，結(jié)合數(shù)字化特點(diǎn)通過(guò)X線衰減的能量、不同組織的衰減系數(shù)及壓迫厚度，計(jì)算每一像素中被穿透的腺體長(zhǎng)度，以像素為基本單位在3D的基礎(chǔ)上計(jì)算乳腺密度。目前，已有美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)的2個(gè)軟件程序（Quanta和Volpara）可應(yīng)用，并使用專有算法計(jì)算全自動(dòng)體積密度百分比。這些程序可以將計(jì)算出的體積密度百分比轉(zhuǎn)換為對(duì)應(yīng)的BI-RADS密度類別（第4版），節(jié)省了閱片時(shí)間且一致性較高[12]，但不能反映第5版BI-RADS分類的修改意義，故應(yīng)用尚未得到廣泛認(rèn)可。

2.4 人工智能評(píng)估 目前，許多研究已經(jīng)開發(fā)出基于閾值、邊緣、區(qū)域、聚類分析、像素灰度級(jí)及紋理的各種技術(shù)等來(lái)分割并自動(dòng)測(cè)量MD。但由于醫(yī)學(xué)影像的成像原理較普通圖像更復(fù)雜、更多樣，這些應(yīng)用于普通圖像的傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)算法在醫(yī)學(xué)影像上的應(yīng)用效果并不理想。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)結(jié)合的一種新型網(wǎng)絡(luò)，與傳統(tǒng)方法相比，在圖像分類領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用效果。其模擬人腦分析理解數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)尤其適合于模擬人工視覺(jué)評(píng)估乳腺密度分類的研究，但基于深度學(xué)習(xí)自動(dòng)分類乳腺密度的研究仍主要集中于參照第4版BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)。Lee等[13]開發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的乳腺密度分割和估計(jì)算法，結(jié)果顯示其算法與放射科醫(yī)師的BI-RADS密度評(píng)估相關(guān)，并且優(yōu)于現(xiàn)有的技術(shù)算法。但該自動(dòng)分類模型是基于第4版BI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)，并未體現(xiàn)最新的第5版分類中所強(qiáng)調(diào)的遮蔽效應(yīng)。依照第5版BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)，不同臨床經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對(duì)乳腺密度的分類存在差異，特別是對(duì)于中等密度的乳腺，其可能歸類為散在纖維腺體或不均勻致密類。為此Mohamed等[14]利用深度學(xué)習(xí)自動(dòng)區(qū)分散在纖維腺體及不均勻致密類，以保持乳腺密度評(píng)估的一致性和準(zhǔn)確性，減少放射科醫(yī)師在乳腺密度評(píng)估中的可變性。

3 致密型乳腺的影像篩查技術(shù)

3.1 數(shù)字乳腺X線攝影 乳腺X線攝影是乳腺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)手段，但其對(duì)于致密型乳腺篩查的敏感性及特異性是有限的。研究[15-16]發(fā)現(xiàn)無(wú)論年齡、絕經(jīng)狀態(tài)和激素使用如何，放射科醫(yī)師檢出乳腺癌的敏感度隨著MD的增加而降低，低乳腺密度乳腺癌檢出率為80%~98%，而高乳腺密度的檢出率下降到30%~64.4%。Rosenberg等[17]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于未使用激素治療的女性，低年齡組中致密型比脂肪型乳腺乳腺癌診斷的敏感度下降了19%；高年齡組中致密型比脂肪型乳腺乳腺癌診斷的敏感度僅降低8%。表明激素替代治療與乳腺密度均為降低敏感度的因素，在絕經(jīng)前的低年齡組中，乳腺密度因素尤為重要。Mandelson等[15]對(duì)比研究間期癌及篩查發(fā)現(xiàn)的乳腺癌病例，認(rèn)為乳腺密度是乳腺癌篩查的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，對(duì)于脂肪型乳腺，診斷乳腺癌的敏感度為80%，而對(duì)于致密型乳腺敏感度只有30%。Carney等[16]結(jié)合年齡、乳腺密度和激素使用，探討乳腺密度與乳腺癌診斷敏感度的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于脂肪型乳腺，診斷為乳腺癌的敏感度為87.0%，而對(duì)于致密型乳腺則降至62.9%。特異度作為判斷乳腺X線攝影診斷乳腺癌的另一指標(biāo)。有研究[16,18]顯示密度較高乳腺的診斷特異度降低，對(duì)于脂肪型乳腺的診斷特異度從93.5%~96.5%下降為致密型乳腺的89.6%~89.9%，且該特異度的變化不隨年齡的增長(zhǎng)而變化。Carney等[16]研究發(fā)現(xiàn)脂肪型乳腺檢出病灶的特異度最高至96.9%而致密型低至89.1%。Cook等[19]研究發(fā)現(xiàn)高乳腺密度女性召回率高，優(yōu)勢(shì)比從脂肪型乳腺的1.85下降到致密型乳腺的0.86。乳腺癌檢出的敏感度及特異度隨著乳腺密度的增高有不同程度的下降，因此提高致密型乳腺病人的診斷率尤為重要。乳腺X線攝影結(jié)合其他影像檢查可有效提高高密度乳腺的乳腺癌診斷率，目前仍是乳腺癌篩查最常用且有效的方法[20]。

3.2 超聲 乳腺超聲具有廣泛的適用性，費(fèi)用低廉，而且不受腺體致密程度的影響。Hooley等[21]研究顯示對(duì)于致密型乳腺，當(dāng)X線攝影無(wú)法發(fā)現(xiàn)乳腺癌時(shí)，超聲對(duì)其的額外檢出率為0.32%，同單獨(dú)乳腺X線攝影篩查結(jié)果相當(dāng)。研究表明盡管總體陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（5.6%）較低，但對(duì)于致密型乳腺女性進(jìn)行超聲檢查仍有助于檢出X線不能發(fā)現(xiàn)的小乳腺癌。

隨著超聲診斷技術(shù)的發(fā)展，自動(dòng)乳腺容積超聲（automated breast ultrasound system，ABUS）作為一種新型的乳腺三維超聲成像技術(shù)，因能有效地獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面影像，因此顯著提高了診斷質(zhì)量，其用于早期診斷致密型乳腺乳腺癌的作用越來(lái)越大。Vourtsis等[22]研究表明ABUS可以成功地實(shí)現(xiàn)乳腺病變的可視化和獲取表征，對(duì)檢測(cè)冠狀面上的結(jié)構(gòu)扭曲優(yōu)于手持式超聲，并且可以補(bǔ)充X線篩查而對(duì)致密型乳腺中的非鈣化癌灶進(jìn)行檢測(cè)。有研究[23]證實(shí)與單獨(dú)采用全數(shù)字化乳腺攝影（full-field digital mammography,FFDM）相比，ABUS聯(lián)合FFDM的乳腺癌檢出率從0.19%增加到0.77%，另外ABUS輔助篩查FFDM使召回率加倍，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值降低。Wilczek等[24]對(duì)1 668例無(wú)癥狀致密型乳腺女性進(jìn)行ABUS和FFDM篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)FFDM組的乳腺癌檢出率為0.42%，F(xiàn)FDM聯(lián)合ABUS組的檢出率為0.66%。FFDM組的召回率為1.38%，而FFDM聯(lián)合ABUS組的召回率為2.28%。Giger等[25]研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用FFDM的敏感度為57.5%，而聯(lián)合ABUS的敏感度為74.1%。單獨(dú)FFDM的總體特異度為78.1%，聯(lián)合ABUS的特異度為76.1%。研究表明，ABUS比單獨(dú)的FFDM顯著改善了閱片者對(duì)致密型乳腺乳腺癌的檢測(cè)，而不會(huì)顯著影響特異性。

雖然ABUS解決了手持式超聲對(duì)操作者的依賴性和影像可變性的問(wèn)題，使其成為傳統(tǒng)手持超聲的潛在替代方案。但其掃描整個(gè)乳腺的能力有限，特別是對(duì)較大乳腺的后部區(qū)域。另外，放射科醫(yī)師回顧影像的時(shí)間消耗，以及需要召回病人進(jìn)行手持超聲檢查以重新評(píng)估不確定發(fā)現(xiàn)也是其局限性。總的來(lái)說(shuō)，在X線的基礎(chǔ)上，ABUS與手持超聲檢查能夠增加致密型乳腺乳腺癌的檢出率，但也增加了假陽(yáng)性率。因此應(yīng)用于乳腺癌篩查工作中的潛力值得期待，但是否為臨床醫(yī)生廣泛接受，尚需要長(zhǎng)期的隨機(jī)篩查試驗(yàn)。

3.3 DBT DBT作為一種新興乳腺攝影技術(shù)，在乳腺疾病的檢出及診斷中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，其三維重建薄層的原理減少了致密組織與病變的重疊以及正常組織間的重疊，使得病變的影像征象更加明確，可減少漏診導(dǎo)致的假陰性及重疊導(dǎo)致的假陽(yáng)性，從而降低了召回率且增加了檢出率。Sharpe等[26]比較DBT篩查和FFDM在癌癥召回率和檢出率中的差異，發(fā)現(xiàn)將DBT應(yīng)用于乳腺癌篩查項(xiàng)目中顯著降低了50~60歲和70~80歲致密型乳腺的總體召回率并顯著提高了檢出率。一項(xiàng)大樣本研究[27]對(duì)來(lái)自3個(gè)篩查中心的40~74歲共198 881例女性進(jìn)行篩查（142 883例行FFDM，55 998例行DBT），表明DBT的召回率明顯低于 FFDM（8.7%和10.4%），癌癥檢出率明顯高于FFDM（0.59%和0.44%）。

雖然DBT在乳腺篩查及診斷評(píng)估中較FFDM具有優(yōu)勢(shì)，但DBT作為篩查工具仍存在一些不足，如增加輻射劑量、增加相關(guān)成本、延長(zhǎng)判讀時(shí)間[28]，但相對(duì)于FFDM召回所花費(fèi)的時(shí)間和費(fèi)用，DBT所增加的時(shí)間和費(fèi)用是可以接受的；另外，單憑DBT不足以判斷病灶性質(zhì)，放射科醫(yī)師仍需要結(jié)合FFDM影像來(lái)共同判讀。

斷層合成重建產(chǎn)生的合成二維（s2D）乳腺X線攝影在不明顯增加劑量的基礎(chǔ)上同時(shí)獲得3D和2D的影像，不僅解決了輻射劑量增加的問(wèn)題而且提高了判讀的準(zhǔn)確率，因此已被美國(guó)批準(zhǔn)為乳腺篩查中的乳腺X線攝影的替代方法。Aujero等[29]通過(guò)比較DBT-s2D、DBT-FFDM和FFDM的臨床診斷效能發(fā)現(xiàn)，在大規(guī)模社區(qū)篩查中使用DBT-s2D進(jìn)行篩查可以改善召回率和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，而且較其他2種方法沒(méi)有降低檢出率；其中，F(xiàn)FDM、DBT-FFDM和DBT-s2D的腫瘤檢出率分別為0.53%、0.64%和0.61%，其差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？傊?，s2D可代替FFDM及其與DBT結(jié)合，能夠在不增加輻射劑量的前提下滿足臨床篩查的需求。應(yīng)用DBT技術(shù)進(jìn)行小范圍高危人群的篩查是可行的，但進(jìn)行大范圍人群的篩查仍尚待研究[28]。

3.4 乳腺M(fèi)RI 乳腺M(fèi)RI作為美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)批準(zhǔn)的高危人群乳腺癌普查時(shí)乳腺X線攝影的補(bǔ)充手段，在無(wú)鈣化及原位癌的診斷中具有重要意義。同時(shí)乳腺M(fèi)RI對(duì)于特定人群如年輕高危人群、致密型乳腺人群、假體植入術(shù)后人群、乳腺較小人群的乳腺癌篩查更具優(yōu)勢(shì)[30]。關(guān)于乳腺M(fèi)RI篩查的研究主要推薦用于基因檢測(cè)或遺傳學(xué)評(píng)估為高危人群的篩查，作為乳腺X線攝影篩查的補(bǔ)充手段，尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)致密型乳腺的MRI篩查試驗(yàn)。

研究證實(shí)MRI對(duì)于浸潤(rùn)性乳腺癌的敏感性非常高，美國(guó)放射學(xué)影像網(wǎng)6666號(hào)臨床試驗(yàn)[31]研究顯示，單一MRI篩檢發(fā)現(xiàn)乳腺X線攝影或超聲檢查未能檢出的病灶的比例為1.47%，但篩查MRI也顯示出高的假陽(yáng)性率。研究中7%根據(jù)MRI檢查建議活檢的女性中僅18.6%診斷有乳腺癌。雖然已有文獻(xiàn)證明對(duì)于乳腺癌的鑒別，乳腺M(fèi)RI優(yōu)于乳腺X線攝影和超聲檢查，但MRI的廣泛應(yīng)用仍受限于它的高成本和適用的局限性，不建議對(duì)乳腺癌中低風(fēng)險(xiǎn)的女性使用乳腺M(fèi)RI檢查，廣泛或無(wú)限制地使用MRI會(huì)導(dǎo)致更高的假陽(yáng)性率且增加成本。另外，上述研究還發(fā)現(xiàn)接受MRI篩查的有中度風(fēng)險(xiǎn)的女性中有58%不愿意承擔(dān)額外的自付費(fèi)用。

4 小結(jié)

乳腺X線密度作為乳腺癌遺漏風(fēng)險(xiǎn)的替代生物標(biāo)志物，是乳腺癌篩查關(guān)注的重點(diǎn)。FFDM對(duì)于致密型乳腺的篩查能力受限，各種新的影像技術(shù)為致密型乳腺女性提供了更多的補(bǔ)充篩查選擇，但各有利弊。隨著乳腺密度評(píng)估技術(shù)的進(jìn)步以及個(gè)性化乳腺篩查模式的轉(zhuǎn)變，需要針對(duì)不同乳腺影像篩查技術(shù)對(duì)致密型乳腺女性的影響，選擇合適的篩查手段，以期減少早期乳腺癌病灶的遺漏。