預防早產(chǎn)利器：17—己酸清孕酮

盡管新生兒護理已有很大進展，但早產(chǎn)的負擔仍然很重。早產(chǎn)是多個因素造成的，在妊娠早期治療危險因素并不能降低早產(chǎn)率。一項臨床試驗對34%有自發(fā)早產(chǎn)的女性預防性使用17-己酸羥孕酮（17-OHPC）來降低早產(chǎn)的風險。越來越多的證據(jù)表明17-OHPC是有效的。美國匹茲堡大學醫(yī)學院產(chǎn)科的Maisa Feghali等在ELSEVIER上發(fā)表了一篇文章，主要研究17-OHPC的合理性、藥理學、療效以及運用于預防早產(chǎn)時的安全性。

在美國，早產(chǎn)兒的一年死亡率達35%。早產(chǎn)的早期識別和預防的推動，使其峰值從2006 年的12.8%降低到2012年的11.5%。某些因素可增加早產(chǎn)的風險，如多胎妊娠、宮頸長度縮短、生殖道感染、吸煙以及早產(chǎn)史等。不幸的是，盡管產(chǎn)科醫(yī)生在過去40年中大力使用抑制藥物（早產(chǎn)宮縮抑制劑）、增強產(chǎn)前護理、產(chǎn)前教育以及讓患者臥床靜養(yǎng)，但早產(chǎn)率并沒有降低。

然而，一篇報道徹底改變了早產(chǎn)的臨床治療方式。Meis等報道發(fā)現(xiàn)，每周為孕婦注射17-OHPC可使其妊娠37周前早產(chǎn)的發(fā)生率降低34%。試驗表明，17-OHPC可以降低自發(fā)早產(chǎn)率，但是不可以改善由于宮頸長度短縮、多胎妊娠等其他因素導致的早產(chǎn)。

孕激素被認為與妊娠促進和抑制子宮活動相關。許多動物研究支持孕酮在臨產(chǎn)中的重要調節(jié)作用。在哺乳動物中，臨產(chǎn)前血漿中孕酮（P）降低而雌激素（E）增加，孕激素撤退是導致分娩的一個必要的步驟。一些證據(jù)表明，胎盤、蛻膜組織及胎膜中P或P/E比值的局部變化在分娩開始時很重要。孕激素撤退理論仍是一個主要的假設。因此，孕酮是理論化的預防早產(chǎn)的藥物。

1990年，keirse發(fā)表的一項薈萃分析評估了17-OHPC在預防早產(chǎn)中的一系列的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用17-OHPC治療早產(chǎn)的孕婦，其相對危險度（OR）約為0.50。一項多中心隨機對照試驗（包括463名有自發(fā)早產(chǎn)史的孕婦）將每周注射17-OHPC的單胎妊娠女性和對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)17-OHPC可降低早產(chǎn)率。

但在雙胎妊娠中，17-OHPC不能降低早產(chǎn)率且不能治療由于初產(chǎn)婦單胎妊娠和宮頸長度縮短等導致早產(chǎn)的危險因素。因此，目前研究人員僅建議單胎妊娠且有自發(fā)早產(chǎn)史的孕婦使用17-OHPC治療早產(chǎn)。

妊娠時人體內會產(chǎn)生大量的黃體酮及其代謝產(chǎn)物17-羥孕酮。17-OHPC不是通過17-羥孕酮對甲苯磺酸乙?；铣杉核嵩型瑢儆谟H脂性的藥物，在血液中與蛋白高度結合。它主要存在于人類肝臟代謝細胞色素 P450（CYP） 酶中，主要在CYP3A4中，而CYP3A5中較少17-OHPC在肝臟中降解，隨糞便（50%）和尿液（30%）排出，內源性類固醇似乎也會影響17-OHPC的新陳代謝。

研究發(fā)現(xiàn)CYP表達的改變會影響17-OHPC的間隙。每周為不同類型的孕婦注射17-OHPC后，研究人員發(fā)現(xiàn)：單胎妊娠孕婦的藥物濃度不變；與單胎妊娠女性相比，多胎妊娠女性17-OHPC濃度降低40%；女性雙胞胎、三胞胎也表現(xiàn)出稍短的半衰期（10天）。這些結果歸因于17-OHPC的間隙，胎兒數(shù)量與藥物濃度或清除率之間沒有聯(lián)系。血漿中的17-OHPC濃度巨大變化可能與妊娠期生理變化以及孕婦的BMI（身體質量指數(shù)）有關。

盡管大量數(shù)據(jù)支持孕酮在維持人類成功妊娠中的作用，但外源性孕激素療法在治療早產(chǎn)中的效果是不確定的。大多數(shù)研究支持，炎癥反應以及局部孕激素濃度增加可導致早產(chǎn)。

在一項關于宮頸長度與17-OHPC關系的研究中，研究人員在孕婦注射17-OHPC后對宮頸長度進行測量，其結果表明17-OHPC注射組與對照組并無差別。相反，陰道黃體酮的減少可以降低有早產(chǎn)或者早期宮頸短縮史患者的宮頸短縮率。宮頸細胞，蛻膜，胎膜膠原的合成受孕激素的影響。孕激素的活性似乎限制了膠原酶溶解，改變了細胞因子、CO、前列腺素的產(chǎn)生，限制細胞凋亡。而孕激素拮抗作用幫助受損的蛻膜和滋養(yǎng)層細胞恢復其增殖能力及功能，促進宮頸膠原酶成熟。

孕激素受體（PR）是類固醇和甲狀腺家族的一個成員。它主要分布在細胞核中，存在兩種異構體（A和B）。PR-A被認為能抑制孕激素受體基因的轉錄，而PR-B增加孕激素受體基因的轉錄和維持子宮的平靜狀態(tài)。最近的研究描述了不同的單核苷酸多態(tài)性（SNP）的PR基因啟動因子與早產(chǎn)之間的關聯(lián)。

manuck等得出臨床上使用17-OHPC來預防早產(chǎn)復發(fā)，其有效性與PR的多態(tài)性有關。Varma和Morsman在對比150名使用17-OHPC預防先兆流產(chǎn)和150名早期妊娠出血但未使用藥物的患者后，并沒有發(fā)現(xiàn)17-OHPC對胎兒有任何不利影響。

每周注射17-OHPC的治療方式已被證明可以降低復發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生率，降低胎兒和孕婦的風險。然而，其有效性可隨孕婦的 BMI、肝臟代謝以及孕激素受體基因的多態(tài)性改變，而補充孕酮預防早產(chǎn)確切的機制目前仍未明確。使用固定劑量后血液中17-OHPC濃度的巨大變化為提高其有效性提供了支持。產(chǎn)科醫(yī)生可通過改變劑量或使用替代藥物來維持血漿中17-OHPC的高濃度水平以提高其有效性，從而達到預防早產(chǎn)的目的。

來源：丁香園