不同劑量糖皮質激素對慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期預后的影響

沈侃+王真+周林水

[摘要] 目的 探討大劑量和小劑量糖皮質激素對慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期預后的影響。 方法 選擇2012年3月～2014年12月我院呼吸科收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者163例，隨機分為小量組55例、大量組54例和對照組54例，對照組不給予糖皮質激素治療，小量組給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注1次/d，劑量40 mg/d。大量組給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注2次/d，劑量80 mg/d。 結果 治療后，小量組和大量組臨床肺部感染及呼吸困難Borg評分明顯低于對照組（P<0.05），大量組評分明顯低于小量組（P<0.05）。小量組和大量組各血清炎癥介質濃度明顯低于對照組（P<0.05），大量組各血清炎癥介質濃度明顯低于小量組（P<0.05）。小量組和大量組改善程度明顯大于對照組（P<0.05），但小量組和大量組之間，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組胃腸道反應、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應及28 d病死率差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 短期內使用80 mg每日劑量的糖皮質激素靜脈滴注可以更好地改善慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期預后，安全性較好。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾?。惶瞧べ|激素；炎癥介質；肺功能

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）25-0070-04

Effect of different dosages of glucocorticoid on the prognosis of acute exacerbation for patients with chronic obstructive pulmonary disease

SHEN Kan1 WANG Zhen2 ZHOU Linshui2

1.Department of Pneumology， Cixi Red Cross Hospital in Zhejiang Province， Cixi 315300， China； 2.Department of Pneumology， Zhejiang Provincial Hospital of TCM， Hangzhou 310006， China

[Abstract] Objective To explore the effect of large dosage and small dosage of glucocorticoid on the prognosis of acute exacerbation for patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods A total of 163 patients with acute exacerbation of COPD who were admitted to the Department of Pneumology in our hospital from March 2012 to December 2014 were selected. They were randomly assigned to the small dosage group of 55 patients， the large dosage group of 54 patients and the control group of 54 patients. The control group was not given the therapy of glucocorticoid， the small dosage group was given intravenous drip of 40 mg of methylprednisolone once a day with the dosage of 40 mg/d， and the large dosage group was given intravenous drip of 40 mg of methylprednisolone twice a day， with the dosage of 80 mg/d. Results The clinical pulmonary infection and dyspnea Borg scores in the small dosage group and large dosage group after treatment were significantly lower than that in the control group（P<0.05）， and the score in the large dosage group was significantly lower than that in the small dosage group（P<0.05）. The concentration of each serum inflammatory mediator in both the small dosage group and large dosage group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）， and the concentration of each serum inflammatory mediator in the large dosage group was significantly lower than that in the small dosage group（P<0.05）. The degree of improvement in the small dosage group and large dosage group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）， but there was no statistically significant difference between the small dosage group and large dosage group（P>0.05）. There were no statistically significant differences between the three groups in terms of adverse effects such as gastrointestinal reactions， gastrointestinal bleeding， anemia， hypernatremia， and superinfection， as well as 28-day mortality rate. Conclusion Intravenous drip of glucocorticoid with a one-day dosage of 80 mg in a short term is able to better improve the prognosis of acute exacerbation for patients with COPD， and the safety is relatively good.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Glucocorticoid； Inflammatory mediators； Pulmonary function

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，我國40歲以上人群發(fā)病率約8.2%，可誘發(fā)或加重多系統(tǒng)疾病，是全球第3位死亡原因[1]。病毒、細菌感染是引起COPD急性加重（AECOPD）的主要原因，可加劇呼吸困難、氣道炎癥反應甚至導致呼吸衰竭。糖皮質激素具有強大抗炎作用，可緩解AECOPD氣道炎癥、改善臨床癥狀，由于存在消化道出血、水鈉潴留、免疫抑制等副作用，可能產生嚴重不良反應，國內外劑型、劑量和時間相關研究結果存在較大差異[2，3]。研究顯示，短期大劑量糖皮質激素可提高臨床效果，并不會明顯增加不良反應[4]，本研究將對小劑量和大劑量糖皮質激素（甲潑尼龍）靜脈滴注對AECOPD臨床效果、肺功能、炎癥介質的影響進行分析，并觀察安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～2014年12月我院呼吸科收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，納入標準：符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中關于急性加重期的診斷標準[5]；年齡30～70歲；患者及家屬對病情和治療知情同意。排除標準：呼吸衰竭、充血性心力衰竭、肺炎、支氣管哮喘、氣胸、胸腔積液、肺栓塞、心律失常、肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾??；長期局部或全身使用糖皮質激素；免疫缺陷、自身免疫等免疫功能嚴重紊亂疾?。恍铏C械通氣；精神疾病史；糖皮質激素禁忌證。納入163例，男88例，女75例，年齡30～68歲，中位年齡54歲，COPD病程2～10年，中位病程4年，病情嚴重程度Ⅰ級25例，Ⅱ級82例，Ⅲ級56例，合并高血壓41例，血脂異常33例，糖尿病21例，按隨機數字表法分為小量組55例、大量組54例和對照組54例，三組性別、年齡、病程、病情嚴重程度、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者根據臨床表現及嚴重程度給予氧療、抗菌藥、支氣管擴張劑、霧化吸入等治療和其他支持治療。對照組不給予糖皮質激素治療，若病情未得到控制或加重，加用潑尼松40 mg口服或等劑量甲潑尼龍靜脈滴注治療并退出研究。小量組給予甲潑尼龍（輝瑞制藥有限公司，批準文號H20080284）40 mg靜脈滴注1次/d，劑量40 mg/d。大量組給予甲潑尼龍40 mg靜脈滴注2次/d，劑量80 mg/d。連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標

觀察治療前和治療7 d患者肺功能（FEV1%、FEV1/FVC）、動脈血氣分析（PaO2、PaCO2）、臨床肺部感染評分及呼吸困難Borg評分，采用酶聯免疫吸附法檢測血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT。臨床肺部感染評分：0～12分，得分越高病情越嚴重[6]。呼吸困難Borg評分：0～4分，得分越高癥狀越嚴重[7]。治療期間胃腸道反應、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應，并連續(xù)觀察治療28 d預后。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理，計量資料用（x±s）表示，采用配對t檢驗、單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后臨床療效比較

對照組8例加用糖皮質激素治療退出研究，治療前各組臨床肺部感染和呼吸困難Borg評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后三組評分均較治療前顯著降低（P<0.05），小量組和大量組評分明顯低于對照組（P<0.05），大量組評分明顯低于小量組（P<0.05），見表1。

表1 各組治療前后臨床肺部感染評分及呼吸困難Borg評分比較

（x±s，分）

注：*對照組與小量組比較；**對照組與大量組比較；***小量組與大量組比較；對照組治療前后比較，at=4.738、aat=5.732，P<0.05；小量組治療前后比較，bt=5.372、bbt=6.218，P<0.05；大量組治療前后比較，ct=5.923、cct=6.983，P<0.05

2.2 各組治療前后炎癥介質比較

治療前各組血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后三組各血清炎癥介質濃度均較治療前明顯降低，小量組和大量組各血清炎癥介質濃度明顯低于對照組（P<0.05），大量組各血清炎癥介質濃度明顯低于小量組（P<0.05），見表2。

2.3 各組治療前后肺功能及動脈血氣分析比較

治療前各組FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后三組FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2均較治療前明顯改善（P<0.05），小量組和大量組改善程度明顯高于對照組（P<0.05），但小量組和大量組之間，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 各組預后比較

三組胃腸道反應、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應及28 d病死率差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3討論

COPD是導致患者健康惡化的重要風險，發(fā)病率和病死率較高，造成嚴重的經濟和社會負擔，并隨著環(huán)境污染增加呈持續(xù)加重的趨勢[1]。COPD氣流受限呈進行性加重，存在持續(xù)的局部炎癥反應，臨床表現為反復咳嗽、咯痰、呼吸困難等，呼吸道免疫功能受損，抵抗力下降，氣道高敏感性，極易受到外界污染物煙霧、顆粒、病原微生物等刺激誘發(fā)急性加重，肺氧合下降，呈現明顯的缺氧狀態(tài)，出現發(fā)紺、下肢水腫、胸腹矛盾呼吸甚至意識障礙、昏迷，重度和極重度患者可并發(fā)Ⅱ型呼吸衰竭需要進行機械輔助通氣[5]。全身糖皮質激素和抗菌藥物應用可有效改善肺功能縮短治療時間，減少早期復發(fā)[8]。糖皮質激素通過穩(wěn)定溶酶體膜減少炎癥介質釋放、抑制中性粒細胞等免疫細胞募集、抑制炎癥細胞因子合成和釋放、抑制花生四烯酸生成減少炎癥介質合成發(fā)揮強大的抗炎作用，在COPD及AECOPD治療中可快速緩解局部炎癥反應，解除氣道痙攣改善呼吸道癥狀，并減輕全身性炎癥反應、應激反應導致的急性狀態(tài)，有利于患者早期恢復[9]；但其對造血系統(tǒng)、胃酸分泌造成不良影響及免疫抑制作用可能導致不同程度的不良反應，臨床應用方案選擇需謹慎。

糖皮質激素在AECOPD中應用包括吸入、口服和靜脈給藥等方式，最新的AECOPD中國專家共識推薦口服為首選給藥途徑，不能耐受口服給藥者可給予靜脈滴注，吸入糖皮質激素不宜單獨用藥[10]，并可能增加口腔、咽喉感染或不適。本研究選擇采用甲潑尼龍靜脈滴注進行治療，對照組密切觀察病情及時加用糖皮質激素治療改善癥狀。結果顯示，兩組靜脈滴注給藥患者與對照組比較，三組胃腸道反應、消化道出血、失眠、高鈉血癥、二重感染等不良反應發(fā)生率略高，病死率略低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義，提示糖皮質激素靜脈給藥在安全性尚可，短期內加大劑量并不會增加不良反應，并有利于減少病情惡化導致不良預后。甲潑尼龍是中效糖皮質激素，抗炎強度高且平穩(wěn)，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用較弱可用于短期和長期給藥，對肝功能損害較小。在AECOPD治療中糖皮質激素需與足量抗生素配合應用，控制原有感染并減少二重感染可能[11]。

IL-6、IL-8、TNF-α是參與COPD炎癥反應的主要炎癥細胞因子。IL-6可激活巨噬細胞，促進其他炎癥細胞因子釋放，誘導中性粒細胞向氣道募集，從而使炎癥持續(xù)和放大，加重對氣道黏膜內皮、微血管內皮、肺組織的損害[12]。IL-8持續(xù)抑制中性粒細胞凋亡，TNF-α介導炎癥反應，并促進IL-8的促炎作用[13，14]。PCT是高靈敏度高特異性的嚴重感染標志物，在感染發(fā)生早期即可迅速升高并為此高水平，可以反應全身炎癥程度，在重癥感染評估中有重要作用[15]。治療后三組血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT濃度均明顯降低，炎癥狀態(tài)緩解，其中應用糖皮質激素的患者改善尤為明顯，大量組血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT濃度降低最為顯著，大劑量甲潑尼龍靜脈滴注可強效控制炎癥反應。與相關研究相一致[16]。

AECOPD患者肺氧合功能嚴重下降，FEV1%、FEV1/FVC水平低，缺氧狀態(tài)持續(xù)由于CO2潴留血液酸化出現酸中毒可加重整體病情影響全身代謝和電解質平衡，誘發(fā)多器官功能障礙[17]。治療后三組肺功能改善，糖皮質激素抗炎作用有利于氣道和肺組織修復，解除平滑肌痙攣狀態(tài)，緩解缺氧狀態(tài)，從而使小量組和大量組臨床肺部感染和呼吸困難Borg評分顯著降低，雖然小量組和大兩組肺功能和動脈血氣分析指標無顯著差異，但大量組肺部感染癥狀和呼吸癥狀改善效果最為顯著，提示短期大劑量糖皮質激素靜脈滴注可獲得強大平穩(wěn)的抗炎效果抑制炎癥介質及細胞因子合成和釋放，迅速控制肺部和（或）全身炎癥反應，減輕呼吸系統(tǒng)局部損傷，促進肺通氣和氧合功能恢復，提高臨床療效。

綜上所述，短期給予80 mg每日劑量甲潑尼龍靜脈滴注可以更好地改善慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期患者炎癥狀態(tài)、肺功能，促進臨床癥狀緩解，且未明顯增加不良反應發(fā)生率，安全性較好。COPD穩(wěn)定期仍應減少或避免長期糖皮質激素的應用，避免真菌感染及其他不良反應對患者長期預后造成不良影響。

[參考文獻]

[1] 蔡柏薔. 慢性阻塞性肺疾病急性加重的治療[J]. 中華全科醫(yī)師雜志，2014，13（3）：169-172.

[2] D Brask-Lindemann，P Eiken，P Eskildsen，et al. Time trends for alendronate prescription practices in women with chronic obstructive pulmonary disease and women exposed to systemic glucocorticoids[J]. Osteoporosis International，2013，24（6）：1891-1897.

[3] 嚴峻海，周曦，李鏞，等. 糖皮質激素序貫孟魯司特治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導刊，2014，34（4）：689-690.

[4] 劉霞，田景倫，閆芳. 糖皮質激素短期干預對AECOPD患者清晨空腹皮質醇的影響[J]. 四川醫(yī)學，2014，45（9）：1113-1115.

[5] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J]. 中華結核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[6] 蔡柏薔. 慢性阻塞性肺疾病的評估和穩(wěn)定期治療[J]. 中華全科醫(yī)師雜志，2013，12（7）：497-498.

[7] 陳珊珊，陳平. 慢性阻塞性肺疾病急性加重的預防對策[J].中南大學學報，2014，39（8）：861-867.

[8] 史家欣，李家樹. 糖皮質激素抗炎作用機制的研究進展[J].實用醫(yī)學雜志，2014，30（6）：983-984.

[9] Alaina J Ammit. Glucocorticoid insensitivity as a source of drug targets for respiratory disease[J]. Current Opinion In Pharmacology，2013，13（3）：370-376.

[10] 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組. 慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）[J]. 國際呼吸雜志，2014，34（1）：1-11.

[11] 喻文，羅紅敏. 吸入糖皮質激素的撤離不會增加慢性阻塞性肺疾病急性加重的風險，但后期肺功能下降更明顯[J]. 中華危重病急救醫(yī)學，2014，38（12）：859.

[12] 廖茜. TNF-α、sTREM-1、IL-6、PCT在慢性阻塞性肺疾病伴肺炎診斷中的應用[J]. 臨床肺科雜志，2015，35（3）：530-532，535.

[13] 余桂東. 糖皮質激素對慢性阻塞性肺疾病患者TNF-α及IL-8的作用[J]. 實用醫(yī)學雜志，2014，30（2）：330-331.

[14] 尹義平，周琴，劉曉帆，等. 糖皮質激素兩種給藥方法治療急性加重期慢性阻塞性肺疾病62例[J]. 醫(yī)藥導報，2014，33（4）：461-463.

[15] 楊晶，鄺相如. 慢性阻塞性肺疾病患者激素抵抗的相關性研究[J]. 現代中西醫(yī)結合雜志，2014，23（13）：1422-1423.

[16] 袁光雄，付林，孫衛(wèi)平，等. 小劑量糖皮質激素對皮質醇不足的慢性阻塞性肺病急性加重期患者的影響[J]. 中華急診醫(yī)學雜志，2014，23（5）：543-548.

[17] 蔡柏薔. 慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預防全球策略（2011年修訂版）解讀[J]. 中華結核和呼吸雜志，2012， 35（4）：249-256.

（收稿日期：2015-03-17）