新型2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物的合成

吳海建， 孫小強(qiáng)， 王治明

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州　213164)

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通信聯(lián)系人： 王治明，教授，碩士生導(dǎo)師， E-mail: zhiming@cczu.edu.cn

新型2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物的合成

吳海建， 孫小強(qiáng)， 王治明*

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州213164)

摘要：以Pd(PPh3)4為催化劑，Na2CO3為堿，反應(yīng)溫度為90 ℃，在甲苯/乙醇/水混合溶劑中實(shí)現(xiàn)了鄰二溴苯類(lèi)化合物與鄰羥基苯硼酸類(lèi)化合物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，合成了9個(gè)2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物(3a~3i)，其中3b~3i為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

關(guān)鍵詞：雙官能團(tuán)； 2′-溴-2-羥基聯(lián)苯； Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)； 鈀催化； 合成

聯(lián)苯類(lèi)化合物是許多生物活性物質(zhì)[1]、農(nóng)用化學(xué)品、配體[2]以及功能材料[3]的重要骨架，在染料、藥物、半導(dǎo)體以及液晶材料等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用[4]。而Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)[5-6]是這類(lèi)化合物合成的重要方法之一，尤其是在鈀催化劑作用下，苯硼酸與鹵代芳烴發(fā)生交叉偶聯(lián)，構(gòu)建新的碳-碳鍵結(jié)構(gòu)。該反應(yīng)[7-12]具有反應(yīng)條件溫和、底物普適性廣、官能團(tuán)耐受性好以及醛、酮、酯、羥基[13]等官能團(tuán)均不受影響的特點(diǎn)。因此通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化Suzuki反應(yīng)來(lái)合成一系列官能團(tuán)化的聯(lián)苯類(lèi)化合物顯得尤為重要。近年來(lái)，科研人員們致力于官能團(tuán)化的聯(lián)苯化合物的合成研究。2008年，Han等[14]以對(duì)、鄰甲氧基溴苯和取代苯硼酸為原料，Pd-M-T-S為催化劑，碳酸鉀為堿，通過(guò)Suzuki反應(yīng)合成了一系列有甲氧基取代的聯(lián)苯類(lèi)化合物，反應(yīng)收率較高；2013年，Wang等[15]以鄰碘苯甲酸甲酯、對(duì)鹵代苯硼酸為原料，Pd(PPh3)2Cl2為催化劑，通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)以及酸化水解得到一系列官能團(tuán)化的4′-鹵代-2-甲酸聯(lián)苯類(lèi)化合物，并利用該類(lèi)化合物進(jìn)一步合成了一系列含氧雜環(huán)化合物。

本文系統(tǒng)研究了雙官能團(tuán)化的2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物的合成。以溴代芳烴(1a~1d)和取代苯硼酸(2a, 2e, 2g和2h)為原料，Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，甲苯/乙醇/水為溶劑，油浴溫度為90 ℃，高效合成了9個(gè)具有雙官能團(tuán)的2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物(3a[16]~3i, Scheme 1)，其中3b~3i為新的化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1　儀器與試劑

M-565型全自動(dòng)熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Water Quattro Micro API型質(zhì)譜儀。

Pd(PPh3)4，浙江省冶金研究院有限公司；Pd(PPh3)2Cl2， Pd(PhCN)2Cl2， Pd(MeCN)2Cl2， Pd(dppf)2Cl2， 1a~1d, 2a, 2e, 2g和2h，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司；柱層析用硅膠H，安徽良臣硅膠有限公司。

1.2　合成

(1) 3a~3i的合成(以3a為例)

在20 mL反應(yīng)管中依次加入K2CO30.28 g，鄰二溴苯(1a)0.24 g(1 mmol)，鄰羥基苯硼酸(2a)0.16 g(1.1 mmol)， Pd(PPh3)40.12 g，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)混合溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于90 ℃反應(yīng)8 h(反應(yīng)液由黃色渾濁變成黑色渾濁)。冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=6 ∶1]純化得3a。

用類(lèi)似方法合成3b~3i。

3a：無(wú)色油狀液體，收率96%;1H NMRδ: 4.72(s, 1H, OH), 6.98～7.04(m, 2H, ArH), 7.13～7.16(m, 1H, ArH), 7.30～7.32(m, 2H, ArH), 7.35(dd,J=7.6 Hz, 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.42(m, 1H, ArH)， 7.74(dd,J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 115.4, 120.2, 120.8, 124.4, 128.0, 129.5, 129.6, 130.7, 132.0, 133.0, 138.4, 152.8; ESI-MSm/z: 249{[M+H]+}。

3b： 白色固體，收率92%, m.p.190.1～190.8 ℃;1H NMRδ: 3.85(s, 3H, CH3), 3.93(s, 3H, CH3), 4.88(s, 1H, OH), 6.82(s, 1H, ArH), 6.93～7.00(m, 2H, ArH), 7.11～7.19(m, 2H, ArH), 7.26～7.37(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 56.1, 56.3, 114.3, 114.8, 115.6, 115.8, 120.4, 127.5, 129.2, 129.7, 130.6, 148.8, 149.6, 152.6; ESI-MSm/z: 310{[M+H]+}。

3c： 白色固體，收率89%, m.p.112.5～112.9 ℃;1H NMRδ: 4.93(s, 1H, OH), 6.83(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.88～6.92(m, 1H, ArH), 7.02(dd,J=8.0 Hz, 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.06～7.11(m, 1H, ArH), 7.18～7.23(m, 1H, ArH), 7.40～7.44(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 115.0, 119.2, 119.4, 119.7, 120.7, 120.9, 125.3, 129.2, 129.6, 131.0, 147.2, 151.3; ESI-MSm/z: 286{[M+H]+}。

3d： 淡黃色油狀液體,收率95%;1H NMRδ: 2.23(s, 3H, CH3), 2.28(s, 3H, CH3), 4.92(s, 1H, OH), 7.03～6.93(m, 2H, ArH), 7.07～7.16(m, 2H, ArH), 7.22～7.33(m, 1H, ArH), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 19.2, 19.5, 115.7, 120.4, 120.9, 127.6, 129.6, 130.0, 133.0, 134.0, 134.7, 136.9, 139.0, 152.5; ESI-MSm/z: 278{[M+H]+}。

3e: 淡黃色油狀液體，收率93%;1H NMRδ: 2.30(s, 3H, CH3), 4.72(s, 1H, OH), 6.86～6.90(m, 1H, ArH), 6.96(dd,J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.16(d,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.21～7.25(m, 1H, ArH), 7.31(dd,J=7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.35～7.39(m, 1H, ArH), 7.69(dd,J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 16.2, 115.3, 120.0, 124.6, 124.8, 127.2, 128.0, 129.8, 131.1, 132.1, 133.4, 138.3, 150.5; ESI-MSm/z: 264{[M+H]+}。

3f： 白色固體，收率94%, m.p.101.2～102.0 ℃;1H NMRδ: 2.22(s, 3H, CH3), 2.29(s, 6H, CH3), 4.95(s, 1H, OH), 6.86(t,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 6.95(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.09 (s, 1H, ArH), 7.15(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.48(s, 1H, ArH);13C NMRδ: 16.2, 19.3, 19.5, 119.8, 121.0, 124.5, 127.1, 128.1, 130.8, 133.0, 134.1, 134.9, 136.7, 138.9, 150.7; ESI-MSm/z: 292 {[M+H]+}。

3g： 白色固體，收率89%, m.p.106.2～107.5 ℃;1H NMRδ: 4.91 (s, 1H, OH), 6.85～6.93(m, 2H, ArH), 7.98～7.03(m, 1H, ArH), 7.25～7.33(m, 2H, ArH), 7.39～7.43(m, 1H, ArH), 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 116.1, 116.3, 116.7, 116.8, 116.9, 128.0, 130.1, 131.8, 133.4, 136.9, 148.5, 155.5; ESI-MSm/z: 268{[M+H]+}。

3h： 白色固體，收率91%, m.p.115.3～116.0 ℃;1H NMRδ: 4.99 (s, 1H, OH), 7.21～7.35(m, 2H, ArH), 7.56～7.64(m, 2H, ArH), 7.72～7.83(m, 2H, ArH), 7.86～7.92(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 118.0, 124.1, 126.9, 127.3, 128.4, 128.8, 129.4, 129.9, 130.6, 132.0, 136.8, 152.6; ESI-MSm/z: 282{[M+H]+}。

3i： 白色固體，收率93%, m.p.118.4～119.3 ℃;1H NMRδ: 2.36(s, 6H, CH3), 5.07(s, 1H, OH), 7.34(s, 1H, ArH), 7.52(s, 1H, ArH), 7.67～7.72(m, 2H, ArH), 7.81～7.90(m, 1H, ArH);13C NMRδ: 17.8, 18.9, 116.7, 117.5, 126.9, 127.8, 128.6, 129.5, 130.5, 131.8, 132.9, 134.0, 136.8, 155.6; ESI-MSm/z: 310{[M+H]+}。

2結(jié)果與討論

2.1　反應(yīng)條件優(yōu)化

為了尋找2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物的最佳合成條件，以合成3a為例，考察溶劑、催化劑、堿及溫度對(duì)3a收率的影響。

(1) 溶劑

1a 1 mmol，反應(yīng)8 h，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察溶劑對(duì)3a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，以甲苯(3 mL)為溶劑時(shí)，收率45%；以甲苯(1.5 mL)/水(1.5 mL)為混合溶劑時(shí)，收率略有降低(42%)；以甲苯(1.5 mL)/乙醇(1.5 mL)為溶劑時(shí)，收率升高至65%；以甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑時(shí)，收率提高至95%。因此該反應(yīng)以甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑較佳。

(2) 催化劑

甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察催化劑對(duì)3a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，以Pd(PPh3)4為催化劑時(shí)，3a收率最高(95%)；以Pd(PPh3)2Cl2為催化劑時(shí)，收率略有下降(85%)；當(dāng)使用Pd(PhCN)2Cl2， Pd(MeCN)2Cl2或Pd(dppf)2Cl2為催化劑時(shí)，收率進(jìn)一步降低。因此以Pd(PPh3)4為催化劑較佳。

(3) 堿

以Pd(PPh3)4為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.1(2)，考察堿對(duì) 3a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，以K2CO3為堿時(shí)， 3a收率最高(95%)；以Na2CO3為堿時(shí)，收率略有降低(87%)；以K3PO4， NaOAc或KOH為堿時(shí)，收率進(jìn)一步降低；當(dāng)使用Cs2CO3作堿時(shí)， 3a收率最低(38%)。因此該反應(yīng)以K2CO3為堿較佳。

(4) 溫度

K2CO3為堿，其余反應(yīng)條件同2.1(3)，考察溫度對(duì) 3a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表1　溶劑對(duì)3a收率的影響*

**1a 1 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1)

表2　催化劑對(duì)3a收率的影響*

**甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為溶劑,其余同表1

表3堿對(duì) 3a收率的影響*
Table 3Effect of base on the yield of 3a

堿K2CO3Na2CO3K3PO4NaOAcKOHCs2CO3收率/%958779657138

**Pd(PPh3)4為催化劑，其余同表2

由表4可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)，收率為65%；隨著反應(yīng)溫度升高，收率逐漸提高；反應(yīng)溫度升至90 ℃時(shí)，收率最高(95%)；繼續(xù)升高溫度至110 ℃時(shí)，收率反而降低為82%。因此較佳的反應(yīng)溫度為90 ℃。

表4溫度對(duì) 3a收率的影響*
Table 4Effect of temperature on the yield of 3a

反應(yīng)溫度/℃507090110收率/%65889582

**K2CO3為堿，其余同表3

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為混合溶劑，Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，反應(yīng)溫度90 ℃，收率95%。

2.2　底物拓展

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為混合溶劑,反應(yīng)溫度為90 ℃進(jìn)行底物拓展，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)Scheme 1?？梢钥闯?，當(dāng)鄰二溴苯上連有推電子或吸電子基團(tuán)(1b~1d)時(shí)，收率較高；當(dāng)鄰羥基苯硼酸上連有推電子或吸電子基團(tuán)(2e, 2g, 2h)時(shí)，收率也較高。說(shuō)明該反應(yīng)具有很好的底物適用性。

3結(jié)論

以溴代芳烴和取代苯硼酸為原料，高效合成了9個(gè)具有雙官能團(tuán)的2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物(3a~3i)，其中3b~3i為新的化合物。合成3a的最佳反應(yīng)條件為：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，甲苯(1 mL)/乙醇(1 mL)/水(1 mL)為混合溶劑，Pd(PPh3)4為催化劑，K2CO3為堿，反應(yīng)溫度90 ℃，收率95%。

2′-溴-2-羥基聯(lián)苯類(lèi)化合物的高效合成大大豐富了官能團(tuán)化的聯(lián)苯類(lèi)化合物的種類(lèi)，其雙官能團(tuán)取代結(jié)構(gòu)可被進(jìn)一步合成多種復(fù)雜結(jié)構(gòu)的化合物，具有重要的應(yīng)用和科研價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1]Markham A, Goa K L, Valsartan. A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension[J].Drugs,1997,54(2):299-311.

[2]Hiroshi T, Joseph M, Stephen L,etal. An improved synthesis of functionalized biphenyl-based phosphine ligands[J].J Org Chem,2000,65(17):5334-5341.

[3]Tetsuaki F, Shohei Y, Jun T,etal. A triarylphosphine ligand bearing dodeca(ethylene glycol) chains:Enhanced efficiency in the palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling reaction[J].Org Lett,2009,11(10):2121-2124.

[4]李文艷,趙冬梅,熊緒瓊,等. 聯(lián)苯類(lèi)化合物的合成[J].有機(jī)化學(xué),2011,31(6):784-790.

[5]Miyaura N, Suzuki A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds[J].Chem Rev,1995,95(7):2457-2483.

[6]Suzuki A. Recent advances in the cross-coupling reaction of organoboron derivatives with organic electronphiles[J].J Organomet Chem,1999,576(1):147-168.

[7]Saambasivarao K, Kakali L, Dhurke K. Recent applications of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in organic synthesis[J].Tetrahedron,2002,58:9633-9695.

[8]Robert F, Xu Y J. Review on green chemistry-Suzuki cross coupling in aqueous media[J].Can J Chem,2005,83:266-272.

[9]Henri D. Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of alkylboronic acid derivatives or alkyltrifluoroborates with aryl,alkenyl or alkyl halides and triflates[J].Eur J Org Chem,2008,12:2013-2030

[10]Nobuaki K, Takanori I, Jun T. Pd-catalyzed cross-coupling reactions of alkyl halides[J].Chem Soc Rev,2011,40:4937-4947.

[11]Majid M H, Elaheh H. Recent advances in application of intramolecular Suzuki cross-coupling in cyclization and heterocyclization[J].Monatsh Chem,2012,143:861-880.

[12]Marco B, Heléna R, Cristina P,etal.Suzuki-Miyaura cross-coupling in acylation reactions[J].Molecules,2013,18:1188-1213.

[13]Bernd S, Martin R. Suzuki-Miyaura coupling of halophenols and phenol boronic acids:Systematic investigation of positional isomer effects and conclusions for the synthesis of phytoalexins from pyrinae[J].J Org Chem,2014,79(9):4104-4118.

[14]Han P, Zhang H G, Ji X L,etal. Palladium within ionic liquid functionalized mesoporous silica SBA-15 and its catalytic application in room temperature Suzuki coupling reaction[J].J Mol Catal A:Chem,2008,295:57-67.

[15]Wang Y, Anton V, Vladimir G. General and practical carboxyl-group-directed remote C-H oxygenation reactions of arenes[J].Chem Eur J,2013,19(47):15836-15840.

[16]Xiao B, Gong T J, Liu Z J,etal. Synthesis of dibenzofurans via palladium-catalyzed C-H activation/C-O cyclization[J].J Am Chem Soc,2011,133(24): 9250-9253.

Synthesis of Novel 2′-Bromo-biphenyl-2-ol Compounds

WU Hai-jian, SUN Xiao-qiang, WANG Zhi-ming*

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

Abstract：A series of 2′-bromo-biphenyl-2-ol compounds(3a~3i) were synthesized by Suzuki coupling reaction of 2-hydroxyphenylboronic acid compounds with dibromobenzen compounds at 90 ℃ in the mixtures of toluene/ethanol/water, using Pd(PPh3)4as the catalyst and Na2CO3as the base. 3b~3i were new compounds. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and ESI-MS.

Keywords：difunctional group; 2′-bromo-biphenyl-2-ol; Suzuki coupling reaction; palladium-catalysis; synthesis

中圖分類(lèi)號(hào)：O625

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.01.15045

作者簡(jiǎn)介：吳海建(1987-)，男，漢族，江蘇南通人，碩士研究生，主要從事有機(jī)合成研究。 E-mail: andy-mentu@qq.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué) 資助(21372033)； 江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目資助(12KJA150002, 14KJA150002)

收稿日期：2015-03-10;

修訂日期：2015-10-03