GnRH-a與LNG-IUS在內(nèi)異癥治療中的應(yīng)用進展

唐玉蓮 綜述，周勤審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

GnRH-a與LNG-IUS在內(nèi)異癥治療中的應(yīng)用進展

唐玉蓮 綜述，周勤△審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

子宮內(nèi)膜異位癥/治療；促性腺素釋放激素/治療應(yīng)用；左炔諾孕酮/治療應(yīng)用；宮內(nèi)避孕器，銅；綜述

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）在子宮腔被覆蓋內(nèi)膜及子宮以外的部分出現(xiàn)、生長、浸潤，反復出血，繼而引發(fā)疼痛、不孕及結(jié)節(jié)或包塊等［1］。內(nèi)異癥是生育年齡婦女多發(fā)病、常見病，據(jù)統(tǒng)計發(fā)病率高達10%～15%［2］，嚴重影響患者生育能力和生活質(zhì)量。促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRH-a）與左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel-releasingintrauterine system，LNGIUS）在內(nèi)異癥的治療及控制復發(fā)方面應(yīng)用廣泛，且各有特點。

1　GnRH-a、LNG-IUS治療內(nèi)異癥的作用機制

1.1GnRH-a治療內(nèi)異癥的作用機制臨床應(yīng)用的GnRH-a是通過改變天然GnRH第6位或第10位氨基酸，使其活性較天然GnRH高數(shù)倍至百倍；初始使用時刺激下丘腦-垂體-卵巢軸，使雌激素水平升高，一過性可出現(xiàn)原有癥狀加重和陰道流血，稱之為點火效應(yīng)（flareup）。當持續(xù)性應(yīng)用時GnRH受體被耗竭，下丘腦-垂體-卵巢軸功能被抑制，垂體分泌促激素減少，從而卵巢分泌激素隨之下降甚至枯竭，造成體內(nèi)假絕經(jīng)狀態(tài)或所謂藥物性卵巢切除，起到治療作用［3］，引起的假絕經(jīng)狀態(tài)也是其不良反應(yīng)的關(guān)鍵所在。GnRH-a也可促進在位和異位內(nèi)膜細胞凋亡。韓利偉等［4］研究結(jié)果顯示，GnRH-a通過作用于血管內(nèi)皮生長因子使在位內(nèi)膜凋亡。另外有研究表明，應(yīng)用GnRH-a后檢測內(nèi)膜中凋亡相關(guān)蛋白Bax、 Fas和Fas-L mRNA表達具有下降趨勢［5］。

1.2LNG-IUS治療內(nèi)異癥的作用機制左炔諾孕酮是一種全合成高效孕激素，主要作用于下丘腦和垂體，使月經(jīng)中期卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）高峰降低或消失，有明顯的抗雌激素作用，可使子宮內(nèi)膜及腺體萎縮；LNG-IUS通過宮腔局部釋放左炔諾孕酮，使宮腔內(nèi)孕激素水平遠高于血液中左炔諾孕酮的激素環(huán)境，子宮內(nèi)膜及腺體萎縮，子宮內(nèi)膜變??；同時伴炎癥或免疫細胞分布變化及重要活性酶、因子及功能受體改變等，這些觸類旁通的環(huán)節(jié)在發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用［6］，但尚有待于進一步研究證實。郎景和［7］提出有關(guān)內(nèi)異癥病因的理論，即“在位內(nèi)膜決定論”，是指不同人（罹患或不患內(nèi)異癥）逆流經(jīng)血中的內(nèi)膜碎片能否在“異地”黏附、侵襲、生長，在位內(nèi)膜的差異是根本原因，是發(fā)生內(nèi)異癥的決定因素。應(yīng)用LNG-IUS使在位內(nèi)膜萎縮、月經(jīng)量減少，將有力阻止內(nèi)膜碎片的黏附、侵襲、生長，理論上講可從源頭控制內(nèi)異癥。

2　GnRH-a治療內(nèi)異癥的臨床應(yīng)用情況

2.1GnRH-a治療內(nèi)異癥的有效性內(nèi)異癥的主要臨床癥狀是盆腔疼痛，發(fā)生率為70.00%～80.00%，表現(xiàn)為進行性痛經(jīng)、性交痛、慢性盆腔疼痛、肛門墜痛等［1］，局部炎性反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)是內(nèi)異癥盆腔疼痛的主要原因。GnRH-a可減輕炎性反應(yīng)，使盆腔疼痛等癥狀迅速緩解，同時可抑制卵巢功能，可用于控制術(shù)后病灶復發(fā)。張團英等［8］對39例中重度內(nèi)異癥患者進行保守手術(shù)治療后GnRH-a聯(lián)合反向添加療法組13例患者中術(shù)后疼痛癥狀完全緩解12例，復發(fā)1例；GnRH-a單藥組14例患者中疼痛癥狀完全緩解12例，部分緩解1例，復發(fā)1例；對照組12例患者中疼痛癥狀完全緩解6例，部分緩解2例，復發(fā)4例。表明應(yīng)用GnRH-a治療盆腔疼痛療效顯著，同時說明因藥物不良反應(yīng)給予反向添加不影響GnRH-a療效。在治療內(nèi)異癥引起的不孕方面GnRH-a可能是通過改善患者盆腔內(nèi)環(huán)境，抑制炎性細胞因子實現(xiàn)的。有研究顯示，對比重度內(nèi)異癥患者中應(yīng)用GnRH-a3個月者和未應(yīng)用者的腹腔沖洗液顯示，應(yīng)用GnRH-a者腹腔沖洗液中炎性細胞因子——白介素-8、PAPP-A、glycodelin-A和肝素結(jié)合細胞因子明顯降低［9］；解釋了GnRH-a促進懷孕的部分原因。有臨床試驗表明，229例內(nèi)異癥伴不孕患者均行腹腔鏡保守治療，術(shù)后給予GnRH-a組妊娠率為69.70%，空白組為52.70%［10］。表明了GnRH-a治療內(nèi)異癥引起不孕的有效性。在治療內(nèi)異癥盆腔包塊方面術(shù)前給予GnRH-a通過抑制體內(nèi)女性激素，達到藥物絕經(jīng)狀態(tài)，縮小內(nèi)異癥包塊、結(jié)節(jié)，減輕內(nèi)異癥引起的盆腔粘連，從而使內(nèi)異癥病灶更易完全切除，同時有利于降低手術(shù)難度，減少對正常卵巢組織及其他組織的破壞，減少術(shù)中出血及縮短手術(shù)時間，患者術(shù)后恢復更快，損傷更小，因內(nèi)異癥引起的各種癥狀緩解更顯著。葉麗虹等［11］對117例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者術(shù)前給予GnRH-a 2個周期后行腹腔鏡內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)，其手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后排氣時間、術(shù)后6個月復發(fā)率較對照組低，且術(shù)后卵巢儲備功能、卵巢體積較對照組好；另外劉木彪等［12］也對58例內(nèi)異癥Ⅳ期患者進行了手術(shù)治療，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予GnRH-a治療3個月后手術(shù)者妊娠率、復發(fā)率、盆腔疼痛緩解率均高于未應(yīng)用者。

2.2GnRH-a治療內(nèi)異癥的局限性GnRH-a的局限性在于隨著應(yīng)用的停止激素水平恢復正常，內(nèi)膜復蘇，月經(jīng)復潮，患者癥狀將再次出現(xiàn)，除非是部分圍絕經(jīng)期女性應(yīng)用后加速進入絕經(jīng)期才能長久控制內(nèi)異癥。Fedele等［13］對13例深部浸潤型內(nèi)異癥（deep infiltrating endometriosis，DIE）患者給予6個月的GnRH-a治療，患者盆腔疼痛癥狀明顯緩解，但停用時患者疼痛復發(fā)，停用超過6個月經(jīng)陰道超聲檢查病灶回復至用藥前大小。另外GnRH-a存在一系列不良反應(yīng)，如潮熱、陰道干燥、性欲下降、失眠、抑郁、長期使用則有骨質(zhì)丟失的可能等，盡管這些不良反應(yīng)中有部分可通過反向添加治療方案加以解決，但必須說明反向添加療法的作用是有限的，正是這些不良反應(yīng)限制了GnRH-a的長期應(yīng)用。孫愛軍等［14］對30例因內(nèi)異癥術(shù)后應(yīng)用GnRH-a過程中發(fā)生潮熱、出汗患者接受持續(xù)1～8周的反向添加治療，其中有效21例，有效率達70.00%；但11例因使用GnRH-a發(fā)生骨痛患者接受同樣的治療，其中緩解2例，有效性為18.18%。此外GnRH-a可能存在導致不可逆骨質(zhì)疏松的風險。國外有文獻報道，49例因內(nèi)異癥給予GnRH-a治療6～24個月的婦女，每隔6個月進行一次腰椎和股骨的骨密度檢測，隨訪6年，最終隨訪到的45例婦女的骨密度結(jié)果提示，無論是否進行反向添加治療方案骨密度均下降，且下降程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［15］。因此，目前建議GnRH-a的應(yīng)用不超過6個月。

3　LNG-IUS治療內(nèi)異癥的臨床應(yīng)用情況

3.1LNG-IUS治療內(nèi)異癥的有效性LNG-IUS通過使宮內(nèi)形成高水平孕激素環(huán)境，抑制子宮內(nèi)膜生長，從而控制內(nèi)異癥，在治療手術(shù)難度大、有手術(shù)禁忌證或無手術(shù)意愿患者的盆腔疼痛方面應(yīng)用廣泛?？诜茉兴?、雄激素衍生物等也是通過抑制內(nèi)膜達到治療內(nèi)異癥的作用，雄激素衍生物因諸多不良反應(yīng)目前應(yīng)用已減少，與口服避孕藥比較，LNG-IUS具有明顯優(yōu)勢。Xu等［16］研究結(jié)果顯示，48例復發(fā)性卵巢型內(nèi)異癥患者中24例給予LNG-IUS處理者較24例給予口服避孕藥處理者卵巢異位囊腫消失所用時間更少，消失率更高，血清癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）下降程度更為顯著。另外LNG-IUS在DIE應(yīng)用中也有其獨到之處。DIE是內(nèi)異癥的一種，也稱為陰道直腸隔內(nèi)異癥，病灶深在，粘連致密，術(shù)中損傷周圍組織、器官的可能性大，病灶切除率低，術(shù)后復發(fā)率高。對DIE的治療LNG-IUS效果尚可，國內(nèi)外均有報道。Fedele等［17］對11例DIE患者給予安置LNG-IUS 12個月處理，比較應(yīng)用LNG-IUS前后的癥狀包括嚴重痛經(jīng)、盆腔疼痛、性交困難等及經(jīng)陰道或直腸超聲檢查病灶大小，結(jié)果顯示，應(yīng)用LNG-IUS后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。另外宋楠等［18］對19例經(jīng)病理檢查證實并結(jié)合“三合診”提示DIE患者應(yīng)用LNG-IUS后隨訪病灶結(jié)節(jié)大小、CA125、各種疼痛癥狀均有明顯改善，甚至在痛經(jīng)、性交痛等方面緩解率可高達100.00%。

3.2LNG-IUS治療內(nèi)異癥的局限性LNG-IUS雖在長期控制內(nèi)異癥方面較GnRH-a更具有優(yōu)勢，但局限性在于迅速控制癥狀方面。Bayoqlu-Tekin等［19］進行了一項關(guān)于內(nèi)異癥引起慢性疼痛的對比研究，隨訪3、6、12個月觀察視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）變化，結(jié)果顯示，單純應(yīng)用LNG-IUS患者VAS無明顯變化，而單純應(yīng)用GnRH-a 4個周期患者VAS評分明顯降低。充分說明LNG-IUS在迅速控制癥狀方面較GnRH-a弱。另外局限LNG-IUS臨床應(yīng)用的還有其不良反應(yīng)，如陰道點滴出血、閉經(jīng)、卵巢性囊腫、痤瘡、體質(zhì)量增加、陰道排液、LNG-IUS移位及脫落、子宮穿孔等［20］。其中表現(xiàn)得尤為突出是置環(huán)最初3～6個月陰道點滴出血，且目前尚未找到針對該項癥狀的特效藥物，只有隨安置時間延長癥狀會逐漸緩解，部分患者因而終止應(yīng)用。LNG-IUS安置后出現(xiàn)閉經(jīng)也較為常見，Baldaszti等［21］的一項關(guān)于LNGIUS可接受性的為期3年的研究結(jié)果顯示，從165例應(yīng)用LNG-IUS患者中調(diào)查到至少56.00%患者出現(xiàn)過暫時性閉經(jīng)，部分患者因此終止LNG-IUS的應(yīng)用。

4　展望

在內(nèi)異癥治療中GnRH-a與LNG-IUS均有不可替代的作用，且二者作用機制不盡相同，如Yamaguti等［22］進行的一項關(guān)于內(nèi)異癥宮內(nèi)止血效果對比研究結(jié)果顯示，LNG-IUS通過顯著減少凝血因子FⅧ引起出血，GnRH-a通過抗凝血酶（應(yīng)用醋酸亮丙瑞林）增加引起出血，作用機制截然不同。如將二者聯(lián)合應(yīng)用會擦出怎樣的火花呢？是否會出現(xiàn)增效效應(yīng)呢？已有不少研究表明，內(nèi)異癥保守手術(shù)治療后二者聯(lián)合應(yīng)用對控制盆腔疼痛和術(shù)后復發(fā)較單一用藥更有效。方明珠等［23］對117例行腹腔鏡巧克力囊腫剝除術(shù)、腹腔內(nèi)異癥病灶切除術(shù)、盆腔粘連分離術(shù)患者隨訪2年，術(shù)后單純應(yīng)用GnRH-a 6個周期患者復發(fā)率為33.33%，術(shù)后立即安置LNG-IUS患者復發(fā)率為9.30%，術(shù)后給予GnRH-a 6個周期后安置LNG-IUS患者復發(fā)率為9.09%，提示LNG-IUS能有效控制復發(fā)，且效果較單用GnRH-a更佳；但應(yīng)用GnRH-a患者痛經(jīng)的VAS較單用LNG-IUS更低，充分說明GnRH-a可迅速控制癥狀，且說明了二者聯(lián)合的優(yōu)勢，既避免了長期應(yīng)用GnRH-a帶來的不良反應(yīng)，也避免了單獨應(yīng)用LNG-IUS作用緩慢的劣勢。

目前，內(nèi)異癥保守手術(shù)治療后GnRH-a聯(lián)合LNGIUS應(yīng)用效果肯定，可否繼續(xù)擴大這種聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)證，如應(yīng)用于以下情況：存在手術(shù)禁忌證患者，有手術(shù)指征而無手術(shù)意愿患者，病灶范圍較大、手術(shù)難度較大患者，病灶較小手術(shù)指征不強烈患者，既往因內(nèi)異癥多次進行手術(shù)治療患者，暫無生育要求患者，已處于圍絕經(jīng)期即將絕經(jīng)患者等。這樣可緩解甚至完全緩解因內(nèi)異癥帶來的各種疼痛不適，提高患者生活質(zhì)量，同時使許多內(nèi)異癥患者避免手術(shù)或多次手術(shù)，降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，減輕患者經(jīng)濟負擔。雖然目前尚缺乏對以上幾種情況采用GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療方面的相關(guān)研究，但作者認為，GnRH-a與LNG-IUS聯(lián)合用于以上類型患者將取得較好的臨床效果，至于其有效性高低方面，如病灶是否繼續(xù)生長及生長快慢、盆腔疼痛是否緩解及緩解程度、是否能安全度過圍絕經(jīng)期而避免手術(shù)等尚需臨床不斷探索。

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（2015-12-17）