股骨頭壞死的病因學研究現(xiàn)狀

景鵬舉綜述，王勇平審校，王建民

（蘭州大學第一醫(yī)院骨科，甘肅蘭州730000）

股骨頭壞死的病因學研究現(xiàn)狀

景鵬舉綜述，王勇平審校，王建民△

（蘭州大學第一醫(yī)院骨科，甘肅蘭州730000）

股骨頭壞死；骨細胞；關節(jié)；激素；綜述

股骨頭壞死（ONFH），也稱之為股骨頭缺血性壞死，是骨科領域最常見的難治性疾病之一。中華骨科雜志編輯部2006年召集國內從事此領域研究和臨床的專家座談，綜合國際骨循環(huán)學會及美國骨科醫(yī)師學會對骨壞死的定義，對ONFH做出定義：ONFH是指股骨頭血供中斷或受損，引起骨細胞及骨髓成分死亡及隨后的修復，繼而導致股骨頭結構改變、股骨頭塌陷、關節(jié)功能障礙的疾病。

1 ONFH的流行病學

美國每年需要全款關節(jié)置換的患者約有20萬例，其中10%～15%為ONFH，因此，推測每年新發(fā)病例在2～3萬例。在北歐地區(qū)和俄羅斯等地，ONFH已占骨科疾病的30%。我國ONFH的流行病學研究還處于初級階段，大部分是以省市為單位進行的區(qū)域性調查，缺乏全國性的系統(tǒng)性調查及系統(tǒng)性的分析。王鳳儀等[1]在調查山東地區(qū)流行病學時發(fā)現(xiàn)，人口密集、空氣污染相對較重地區(qū)，ONFH的患病率較高。我國每年新發(fā)生的ONFH有10萬～15萬例。實際病例會遠遠高于此，因為我國濫用皮質激素普遍，大量人群酗酒，而且部分人群在患病初期甚至末期都未至醫(yī)院就診。

在2015年的一項多中心研究中發(fā)現(xiàn)，ONFH的發(fā)病年齡在40～50歲者居多，其中男性比女性早3.4年發(fā)病，且男女發(fā)病率之比為7∶3；自身免疫性疾病是激素誘導性ONFH的最主要因素，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最常見[2]。

2 ONFH的病因及發(fā)病機制

ONFH的病因十分復雜，目前已知的約有60種，其發(fā)生機制及病理變化也不盡相同。引起ONFH的病因大體可分為兩大類：創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性。股骨頸骨折、髖關節(jié)脫位等創(chuàng)傷性因素被認為是已經明確的致病原因。在我國，非創(chuàng)傷性ONFH的主要原因為應用皮質類固醇藥物和酗酒。

2.1 創(chuàng)傷性ONFH

2.1.1 股骨頸骨折股骨頸骨折是引起創(chuàng)傷性ONFH的主要原因。股骨頭血供主要來自股深動脈的旋股內動脈分支與來自股動脈的旋股外動脈分支組成的動脈環(huán)，此環(huán)位于轉子間溝，動脈環(huán)圍繞股骨頸等距離發(fā)出許多分支，稱為頸升支。其中營養(yǎng)股骨頭的2支最大動脈為外骺動脈和下骺動脈，前者由股骨頭頸交界后上方進入股骨頭，供應股骨頭外前上1/2～2/3的血供（即負重區(qū)）；后者由股骨頭下后方進入股骨頭，供應股骨頭下1/2的血供（非負重區(qū)）。此外，股骨頸內的髓動脈及圓韌帶動脈也參與股骨頭血供。

有臨床報道顯示，股骨頭、頸移位型骨折的ONFH發(fā)生率為83%；而無移位性骨折的ONFH發(fā)生率為15%～25%[3]。當股骨頸骨折，特別是骨折遠端向上移位時，外骺動脈損傷斷裂的可能性就很大。應用注射技術對尸體股骨頭，股骨頸骨折的患者，僅16%的股骨頭血供正常。股骨頸骨折后ONFH發(fā)生率超過80%，但真正引起股骨頭塌陷約為30%。另外，股骨頭骨折后囊內出血，囊內壓增高，也可能影響股骨頭血運。部分股骨頭可有多處小灶壞死，但不引起塌陷而較長時間保持良好的關節(jié)功能。

2.1.2 髖部創(chuàng)傷髖部創(chuàng)傷后，關節(jié)囊血腫，囊內壓力升高，影響或阻斷頸深靜脈血流及靜脈回流，進而影響股骨頭血運。ONFH常發(fā)生于髖關節(jié)損傷后的第1年。由于ONFH可能與髖關節(jié)由損傷到恢復正常解剖關系的時間有關，所以當發(fā)生髖關節(jié)脫位后，應盡快進行復位。

髖臼骨折后，ONFH大多出現(xiàn)在術后2年內，其發(fā)生率不同，差異也較大。髖臼骨折手術治療后發(fā)生ONFH的影響因素主要有：髖臼骨折合并股骨頭脫位，不同的手術入路，傷后脫位的復位時間等[4]。

2.1.3 轉子間骨折轉子間骨折很少發(fā)生ONFH。徐錚宇等[5]曾報道，手術過程中，股骨近端髓內釘（PFN）系統(tǒng)中防旋螺釘的位置安放出現(xiàn)偏差，在患者負重后應力過分集中，導致骨小梁受損，后期微循環(huán)阻斷ONFH。

2.2 非創(chuàng)傷性ONFH非創(chuàng)傷性ONFH可能是由于骨細胞及成骨細胞的凋亡引起的。在臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，骨細胞及成骨細胞的凋亡在激素誘導性ONFH中可以見到，在特發(fā)性ONFH、酒精濫用及創(chuàng)傷性ONFH的患者中也可發(fā)現(xiàn)[6]。非創(chuàng)傷性ONFH病因繁雜。陳玉[7]報道在沈陽680例（1993～2013年）ONFH的患者中，有246例為酒精性，248例為激素性，16例為混合型患者（酒精性+激素性），有70例無明確病因；而且發(fā)現(xiàn)2004～2013年10年間激素性ONFH的發(fā)病率遠遠超過酒精性。非創(chuàng)傷性ONFH最常見的發(fā)病原因為酒精的攝入和激素的使用。非創(chuàng)傷性ONFH在國內外均被列為尚未解決的難題之一。通過對ONFH的深入研究發(fā)現(xiàn)，血管內凝血和微循環(huán)血栓形成為非創(chuàng)傷性ONFH的共同通病。

2.2.1 皮質類固醇的使用臨床上許多疾病治療過程中均會使用皮質類固醇，其中有一部分疾病需要長期服用。糖皮質激素在1948年被Hench用于急性風濕病的治療并收到神奇的療效后，其治療的范圍迅速擴展到多種疾病應用。至今，糖皮質類激素已有60多年的應用歷史。目前，臨床上使用頻率最高的藥物是抗菌藥物、激素和維生素3大類。激素引起ONFH的機制目前尚不明確，主要有以下幾種學說：（1）血管內凝血與血管活性因子學說、脂質代謝紊亂學說及髓內高壓學說、骨髓基質干細胞脂肪分化學說[8]。激素可抑制間充質細胞向成骨細胞分化，而促進其向脂肪細胞分化，導致脂肪細胞數量與成骨細胞增多，激素還可導致脂肪細胞增生肥大，過多的脂質導致髓內壓力增大，而過高的髓內壓力導致股骨頭血運障礙。另外，脂肪細胞的增加也可導致血栓的形成，導致微循環(huán)障礙[9]。（2）骨質疏松學說。激素的使用過程中，會導致新骨的形成受阻礙，活動性成骨細胞減少，骨吸收增加，致骨質疏松。超過50%使用糖皮質激素的患者出現(xiàn)骨質疏松，并導致骨折機會增加。即使停藥后2年，其骨折的概率仍呈增加趨勢。（3）免疫復合物及動脈血管炎學說。激素能夠抑制機體的免疫機制，致使循環(huán)免疫復合物沉積在股骨頭骨髓內骨小梁和小血管基底膜上，引起微循環(huán)障礙，干擾骨細胞的正常代謝，從而提高骨壞死的發(fā)病率[10]。（4）細胞凋亡學說。激素誘導的ONFH中相關的凋亡基因及誘導因子主要有：GR、11β-HSD2、Fas/FasL系統(tǒng)、Bcl-2家族、p53基因、一氧化氮、Caspase、核因子κβ等[11-12]。因此，皮質類固醇是一種細胞凋亡誘導劑。（5）基因多態(tài)性的影響。有研究表明，相同條件下使用皮質類固醇治療，是否發(fā)生ONFH具有個體差異性；對此一些學者提出了激素致ONFH具有遺傳易感性的假說[13]。其基因多態(tài)性可能導致激素在細胞內外分布的差異[14]。（6）激素對骨組織神經的作用。王磊等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)，激素能降低感覺神經肽的表達，導致骨代謝失衡、骨內微循環(huán)紊亂和保護性痛覺傳遞減弱或缺失等，這些因素在ONFH均起到一定的作用。

有實驗研究發(fā)現(xiàn)，使用激素的早期有可能引起髖關節(jié)周圍軟組織的增生水腫，壓迫髖關節(jié)周圍的血管，引起髖關節(jié)周圍軟組織及股骨頭的壞死，進而出現(xiàn)修復增生，加重血管壓迫，最終導致ONFH的結局，早期出現(xiàn)的髖關節(jié)周圍軟組織的水腫很有可能是激素性ONFH發(fā)生的始動機制[16]。有關激素性ONFH的機制學說紛雜，目前尚未明了，有關影響原因有待進一步探討。

2.2.2 酒精的攝入酒精是引起ONFH的另一個重要原因，但其原因尚未明確。酒精代謝酶的基因多態(tài)性可影響飲酒者是否發(fā)生ONFH。對肝臟中酒精脫氫酶的等位基因ADH2-1及ADH2-2進行評估，發(fā)現(xiàn)ADH2-1在 ONFH組中明顯降低。

2.2.3 脂質代謝與酒精性ONFH石少輝等[17]經過試驗表明，酒精性ONFH患者血三酰甘油升高率、血低密度脂蛋白降低率明顯高于激素性、創(chuàng)傷性ONFH患者；與激素性ONFH患者比較，酒精性ONFH患者脂肪細胞面積和脂肪細胞直徑增大，由此推測脂質代謝紊亂在酒精性ONFH晚期起重要作用。

2.2.4 持續(xù)負重對酒精性ONFH的作用李鴻帥等[18]通過建立三足負重犬動物模型，然后局部注射酒精致犬發(fā)生ONFH，壞死骨質的吸收將導致骨小梁力學強度的下降，而持續(xù)的生物應力將阻礙壞死后的修復反應，影像學及病理學上均表現(xiàn)為股骨頭關節(jié)面的塌陷。

2.2.5 酒精性ONFH患者晚期相關基因的表達配體激活轉錄因子PPAR-γ在酒精性ONFH患者的病程發(fā)展中起重要作用。PPAR-γ作為一種成脂轉錄因子，骨髓基質細胞的成脂分化必須有PPAR-γ的參與。另外，骨形態(tài)發(fā)生蛋白對骨的修復有明顯的促進作用，Runx-2是促進骨髓基質細胞向成骨細胞分化的關鍵轉錄因子[19]，二者在酒精性骨壞死患者中表達均下降。晚期酒精性ONFH患者骨組織中骨保護蛋白/護骨素（OPG）表達降低，而OPG則有抑制破骨細胞分化及骨吸收的作用[20]。酒精性ONFH患者骨質疏松較明顯，可能是由于酒精在局部直接或間接地對破骨細胞異常調節(jié)造成的[21]。

2.2.6 氧自由基（OFR）代謝異常乙醇在體內代謝過程中可使OFR代謝增加，而OFR可使超氧化物歧化酶（SOD）大量消耗，導致OFR在體內堆積，從而引發(fā)強烈的脂質過氧化反應，使內皮細胞受損，激活凝血機制，導致ONFH[22]。此外，相關研究表明，骨質疏松學說、髓內高壓學說、骨細胞凋亡學說、ON代謝異常學說等在酒精性ONFH發(fā)病機制研究中也起重要作用[23]。

2.2.7 其他

2.2.7.1 髖關節(jié)骨性關節(jié)炎髖關節(jié)發(fā)育不良、股骨頭骺滑脫、Perthes病及創(chuàng)傷是公認的導致髖關節(jié)骨性關節(jié)炎的原因[24]。髖關節(jié)骨關節(jié)炎（OA）在臨床上易于與缺血性ONFH骨關節(jié)炎相混淆。路玉峰等[25]對1 007例髖關節(jié)骨性關節(jié)炎切除的股骨頭研究發(fā)現(xiàn)，有385個存在骨壞死，OA與骨壞死的關系尚不清楚。

2.2.7.2 發(fā)育性髖關節(jié)發(fā)育不良髖臼發(fā)育不良并發(fā)脫位時，承重面積縮小，單位面積承重區(qū)承受的壓力增大，長期巨大的機械壓迫，必將打破骨組織平衡，致關節(jié)軟骨變性壞死。負重區(qū)骨小梁不同程度的損傷，以及髓內壓的升高，最終導致ONFH[26]。

2.2.7.3 鐮狀細胞貧血（SCD）及地中海貧血SCD及地中海貧血引起的ONFH在我國較少見，在地中海沿岸國家，如法國，其發(fā)病率超過激素性、酒精性ONFH。其發(fā)病機制尚不明確，據推測是由于異形細胞引起動脈栓塞而引起ONFN。

2.2.7.4 自身免疫性疾病自身免疫性疾病是激素性ONFH最主要的原因。SLE患者是血管炎為主要臨床表現(xiàn)者或凝血功能障礙者，其脈管系統(tǒng)對激素敏感性增加，大劑量激素沖擊治療容易并發(fā)ONFH[27]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者中，外顯子NOS3[Asp258Asp和Glu298Asp（G894T）]的基因多態(tài)性能夠增加患者發(fā)生ONFH的風險[28]。

類風濕性關節(jié)炎本身就會引起ONFH，再加上服用激素，導致ONFH的風險更高；此類患者骨質較差，活動不便，更易跌倒受傷，創(chuàng)傷會引起ONFH[29]。

強直性脊柱炎（AS）患者較常侵犯髖關節(jié)（多發(fā)生在5年內），有報道稱156例AS患者有31.4%發(fā)生ONFH。AS并發(fā)ONFH的機制尚不清，不同于SLE患者長期應用激素及血管炎的發(fā)生等危險因素[30]。AS外周病理改變：滑膜炎是AS受累關節(jié)最早出現(xiàn)的病理改變，炎癥改變可以釋放炎癥介質、多種酶類，導致關節(jié)疼痛及關節(jié)軟骨和骨組織的破壞；在AS中，韌帶、肌腱及關節(jié)囊附著部位常發(fā)生無菌性炎癥，早期炎癥過程中的肉芽組織可破壞松質骨引起髖關節(jié)的病變。所以，發(fā)病年齡早、病程短、病情進展快、以外周關節(jié)起病伴全身癥狀者易發(fā)生髖關節(jié)破壞[31]。

2.2.7.5 減壓病或潛水病ONFH在經常從事潛水的患者中有較高的發(fā)病率，不同的工作時間、工作條件其發(fā)病率差異較大。我國從事海軍的潛水員中，ONFH的發(fā)病率約為2.1%[32]。潛水造成ONFH的病因及發(fā)病機制目前尚不明確。比較被認可的學說是氣泡致病學說；當機體外壓力急劇變化時，體內的氮氣會過飽合而快速釋放，形成氣泡；在股骨頭骨組織內，氣泡能夠引起廣泛的骨髓小動脈血管梗死和受壓，導致骨組織缺血壞死[33]。

2.2.7.6 原發(fā)性或特發(fā)性ONFH的病因尚未完全明了，機制不清。缺血被認為是其始動因素，是由于缺血導致股骨頭軟骨下骨壞死的結果[34]。皮質類固醇的廣泛應用及酗酒是造成特發(fā)性ONFH的2個主要因素。在日本的一項調查中發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性ONFH的發(fā)病人群中，全身使用激素的約占51%，習慣性酗酒的約占31%；＜40歲患者中，激素性的占大多數（60%），有約45%的患者實施了髖關節(jié)置換術；65歲以上的患者中，即沒有激素使用史，也沒有習慣性酗酒史的占41%[35]。

2.2.7.7 其他與ONFH可能相關的因素還有醫(yī)源性（如透析、器官移植、激光手術、高活性抗病毒治療等）、感染（如骨髓炎、人類免疫缺陷病毒、腦膜炎等）、動脈硬化閉塞癥、彌散性血管內凝血、血友病、白血病、慢性腎衰竭、慢性胰腺炎、糖尿病、痛風及高尿酸血癥、甲狀旁腺功能亢進、腫瘤、妊娠、股骨頭骨骺炎、輻射、吸煙、戈謝病等。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.23.021

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1009-5519（2016）23-3640-04

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