中醫(yī)藥防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展*

段連香，鄭　堅(jiān)，朱曉虹，陶　麗，郭曉靜上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科，上海200032

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中醫(yī)藥防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展*

段連香，鄭堅(jiān)，朱曉虹，陶麗，郭曉靜
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科，上海200032

從中醫(yī)病因病機(jī)及臨床和實(shí)驗(yàn)研究等方面論述大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中醫(yī)藥防治研究，指出大腸癌中醫(yī)診療方法研究的日漸深入對降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長患者生存期、提高患者生活質(zhì)量有重要意義。

中醫(yī)藥；大腸癌；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；綜述

大腸癌是常見的惡性腫瘤，中醫(yī)古代并無“大腸癌”之病名，亦無明確的關(guān)于癌轉(zhuǎn)移的記載，僅有相關(guān)癥狀及體征，與“積聚”“臟毒”“腸澼”“鎖肛痔”“癥瘕”“腸覃”等類似。大腸癌是死亡率居于第4位的惡性腫瘤，預(yù)計(jì)2015年美國大腸癌新發(fā)病例數(shù)將達(dá)132 700［1］，是嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一。如今大腸癌的綜合治療模式早已取代了單純輔助化療、放療及各種生物、免疫治療，但效果仍不理想，仍有62.4%的患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［2］。近年來中醫(yī)藥在提高患者生活質(zhì)量，延長生存期等方面取得了不少成績，然而關(guān)于大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究相對較少，現(xiàn)綜述如下：

1　大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中醫(yī)病因病機(jī)學(xué)研究

現(xiàn)代中醫(yī)關(guān)于大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病機(jī)的認(rèn)識，不外乎虛、實(shí)兩個方面，虛包括臟腑虛損及精氣血津液的虛損，實(shí)則可歸結(jié)為痰、瘀、毒等方面，痰、瘀既是病理因素，又是病理產(chǎn)物，毒邪則專指癌毒。張宇翔［3］總結(jié)了張東岳教授從醫(yī)40余年治療肛管直腸癌的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為腫瘤不外乎邪毒蘊(yùn)聚、氣滯血瘀、痰聚食傷、憂思郁結(jié)。腫瘤作為一種致病產(chǎn)物易致虛，而虛又可作為致病因素助長癌毒的肆虐，加速病情惡化和腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)鍵在于“正氣內(nèi)虛”的內(nèi)環(huán)境，而機(jī)體某一局部的痰凝、氣滯、血瘀、毒均為癌毒擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移提供了適宜土壤這一外環(huán)境。

1.1正氣虧虛是大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的內(nèi)在因素腫瘤的形成和發(fā)展過程中始終伴隨轉(zhuǎn)移和耗散?！夺t(yī)宗必讀》中云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！蹦[瘤作為一種毒邪，人體正氣在攻伐的過程中必然大量耗損，正所謂“邪之所湊，其氣必虛。”正氣虛導(dǎo)致氣機(jī)不暢，升降失調(diào)，以致癌毒停留郁結(jié)，反過來又可流竄停留于他臟，引起腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。趙景芳［4］獨(dú)創(chuàng)微調(diào)平衡治癌法，運(yùn)用益氣健脾法治療大腸癌收效甚佳。樸炳奎、蔣益蘭、應(yīng)榮花、尤建良等諸多名老中醫(yī)均認(rèn)為大腸癌以虛為疾病的始終［5-8］，治病不忘益氣健脾，方能達(dá)到延緩其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的目的。

正氣虧虛導(dǎo)致大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，益氣養(yǎng)陰類中藥可通過多種途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移，包括提高宿主的免疫系統(tǒng)功能、降低血液粘度、調(diào)節(jié)癌基因、抑制血管生成、影響腫瘤細(xì)胞周期以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡等方式［9］。殷曉聆等［10］臨床觀察發(fā)現(xiàn)健脾中藥配合化療能夠穩(wěn)定腫瘤、提高患者的生存質(zhì)量并改善免疫功能，證實(shí)腫瘤的復(fù)發(fā)與脾氣虛相關(guān)。錢垠等［11］研究70例住院患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間，證實(shí)健脾中藥配合化療可起到減毒增效的作用，且中藥治療的優(yōu)勢在提高2年生存率方面更加突出?？梢?，益氣健脾法應(yīng)伴隨防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的始終。

1.2癌毒是大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的外在因素癌毒是針對腫瘤特異性的毒邪，程海波［12］秉承周仲瑛教授，指出癌毒是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，是導(dǎo)致癌病的一類特異性致病因子，腫瘤的形成，體內(nèi)必然有癌毒存在。索鳳茹［13］闡述了癌毒搏結(jié)體內(nèi)，邪毒互結(jié)，加之正氣虧耗，邪毒擴(kuò)散，進(jìn)而發(fā)生傳舍，從而發(fā)生腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。葉乃菁等［14］亦認(rèn)為癌毒是惡性腫瘤的致病因素，體內(nèi)癌毒的轉(zhuǎn)移造成了惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。徐力［15］認(rèn)為“瘀毒”留滯具有強(qiáng)侵襲性、快進(jìn)展性、易轉(zhuǎn)移性等特點(diǎn)，是腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移的直接病理基礎(chǔ)。癌毒正是“在至虛之處留著而滋生”從而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1.3痰凝及氣滯血瘀是大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素賴象權(quán)等［16］認(rèn)為痰為有形之邪，可作為載體兼夾他邪，是形成大腸癌的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，而大腸癌局部浸潤、轉(zhuǎn)移亦是因痰易行的特性所引起。王文萍等［17］提出腫瘤轉(zhuǎn)移的“痰毒流注”理論，腫瘤患者正氣虧虛，痰濕內(nèi)生與腫瘤邪毒互結(jié)，痰善流竄，痰毒流注于臟腑絡(luò)脈，絡(luò)損血瘀而致轉(zhuǎn)移。針對痰凝這一致病因素，化痰散結(jié)法應(yīng)運(yùn)而生。孫宏新等［18］證實(shí)化痰藥物可以通過影響癌細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，達(dá)到減少腫瘤的生長和侵襲轉(zhuǎn)移的目的。

魏星等［19］通過中醫(yī)宏觀辨證證實(shí)了血瘀證是淋巴轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，指出腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài)，這種濃、黏、聚、凝的狀態(tài)貫穿于腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的各個階段。Yamashita H1等［20］通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿纖維蛋白原水平與腫瘤復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。楊早［21］認(rèn)為在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中黏附分子可使局部微循環(huán)呈高凝狀態(tài)，誘發(fā)腫瘤血管的形成，與瘀血致病極其相似。尤建良教授［22］臨床上治療中晚期大腸癌運(yùn)用調(diào)氣以化瘀，使氣血得和的腫瘤三號方改善患者體內(nèi)的高黏高凝狀態(tài)達(dá)到無腫瘤脫落擴(kuò)散之虞。

由此可見，腫瘤的形成及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可因多種因素所致，而脾氣虛證伴隨始終。

2　大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的中醫(yī)證候?qū)W研究

目前各種治療手段如手術(shù)、放療、化療等均可削弱體內(nèi)正氣，降低免疫功能。吳靜芳等［23］觀察了228例大腸癌手術(shù)患者手術(shù)前后的臨床癥狀、舌象，總結(jié)其中醫(yī)辨證及證候變化，發(fā)現(xiàn)大腸癌患者術(shù)后早期（術(shù)后1周）虛性證候明顯增加，其中氣血兩虛證最多（17.1%）。胡慧菁等［24］對146例大腸癌病例進(jìn)行手術(shù)前后的中醫(yī)辨證分型，術(shù)后以脾虛氣滯為最多，中晚期主要表現(xiàn)為虛證，提出大腸癌在術(shù)前、術(shù)后均應(yīng)重視健運(yùn)脾胃、扶助正氣。屠德敬等［25］通過研究75例大腸癌患者化療前后中醫(yī)證候的變化，得出化療會損傷脾腎兩臟的功能，最終引起正氣虧虛。由此可見，大腸癌患者多學(xué)科治療在殺傷腫瘤的同時(shí)，正氣也得以損傷，尤以脾氣虛為主。

3　中醫(yī)藥防治大腸癌轉(zhuǎn)移的臨床研究

楊宇飛等［26］采用隊(duì)列研究，觀察了222例根治術(shù)后的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者，分別采用中藥聯(lián)合化療及單純化療的療效，發(fā)現(xiàn)第二年復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率2組之間存在顯著差異（P＜0.0001），證實(shí)了中醫(yī)藥防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無論是試驗(yàn)研究還是臨床研究均有著比較確切的療效，

3.1專方驗(yàn)方在臨床上應(yīng)用經(jīng)方取得了良好效果，與此同時(shí)總結(jié)出的許多專方驗(yàn)方也使患者受益頗多。單飛瑜等［27］總結(jié)吳良村教授運(yùn)用四君子湯治療大腸癌脾虛證的中醫(yī)證候療效，120例患者總有效率為90.8%，其中臨床控制4例，顯效33例，有效72例。儲水鑫［28］應(yīng)用《傷寒論》中理中湯加味，治療直腸癌切除術(shù)后辨為脾胃虛寒者10年而身體健康如常。樸炳奎教授［29］以益氣消瘤方為主方臨證治療大腸癌，扶正培本調(diào)整機(jī)體的氣血陰陽及臟腑功能，使機(jī)體維持正氣內(nèi)守，陰平陽秘，同時(shí)兼顧解毒抗癌，殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到延緩其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果。胡兵等［30］臨床觀察發(fā)現(xiàn)藤龍補(bǔ)中湯可增強(qiáng)Th1型免疫反應(yīng)，影響大腸癌患者的預(yù)后，可能與升高促使Th1細(xì)胞分化的I L-12，分泌Th1型細(xì)胞因子，能促進(jìn)C D8+T執(zhí)行細(xì)胞免疫功能等相關(guān)。蔣益蘭等［31］證實(shí)了健脾消癌飲配合化療能降低大腸癌術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，并延長生存期，同時(shí)在降低癌胚抗原、改善臨床癥狀、增強(qiáng)患者的免疫功能、提高生活質(zhì)量等方面均有較好的作用。劉云霞等［32］臨床證實(shí)益氣補(bǔ)腎方（黃芪、茯苓、豬苓、薏苡仁、女貞子、枸杞子、半枝蓮、獼猴桃根、莪術(shù)、八月札、紅棗、炙甘草）能夠調(diào)節(jié)和調(diào)動腫瘤患者機(jī)體的防御體系，有效抑制腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3.2中藥成藥雒琳等［33］實(shí)驗(yàn)證實(shí)在Ⅱ、Ⅲ期大腸癌患者根治術(shù)后的后續(xù)治療中，扶正膠囊和祛邪膠囊有減緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和改善生活質(zhì)量的作用。孫建紅［34］觀察發(fā)現(xiàn)貞茂扶正膠囊不僅可以提高患者的免疫力，改善患者的愈后，還能提高其生存質(zhì)量，最終減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)。陶峰［35］觀察發(fā)現(xiàn)大腸癌根除術(shù)患者中口服華蟾素的2、3年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間較對照組延長，同期比較2組KPS評分、CD4/CD8及B細(xì)胞，華蟾素組較對照組各項(xiàng)均有明顯增加趨勢。王曉青等［36］用康萊特注射液配合FOLFOX4治療晚期大腸癌患者36例，觀察組采用康萊特注射液配合FOLFOX4聯(lián)合治療，對照組單純應(yīng)用FOLFOX4治療，結(jié)果顯示對照組T輔助、NK細(xì)胞水平、T淋巴細(xì)胞等較觀察組各項(xiàng)指標(biāo)明顯提高，證明采用康萊特注射液聯(lián)合FOLFOX4在治療晚期大腸癌上有較好的臨床療效。盧艷琳等［37］臨床觀察發(fā)現(xiàn)胃腸安可以提高大腸癌術(shù)后化療患者的免疫功能及生活質(zhì)量，與免疫制劑胸腺肽α1（邁普新）合用有一定的協(xié)同作用。

4　中醫(yī)防治大腸癌轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究

多玥荷等［38］建立人結(jié)腸癌裸鼠皮下移植瘤模型，通過觀察西黃丸對裸鼠致瘤的影響，發(fā)現(xiàn)西黃丸能夠延緩腫瘤的生長，抑制p-ERK1/2蛋白表達(dá)，并提出此機(jī)制可能與ERK/MAPK信號通路有關(guān)。陶麗等［39］運(yùn)用人大腸癌HCT116細(xì)胞制作原位移植瘤模型，證實(shí)復(fù)方胃腸安具有一定的抑制人大腸癌裸鼠原位腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移的作用，在配合化療使用后效果較為顯著。王毅等［40］實(shí)驗(yàn)證實(shí)腸復(fù)康能通過促進(jìn)N O的生成、線粒體凋亡途徑激活caspase-3來誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HT-29裸小鼠移植瘤細(xì)胞凋亡。許建華等［41］通過建立C57B L/6小鼠肺部轉(zhuǎn)移的模型，發(fā)現(xiàn)腸胃清（黃芪、白術(shù)、八月扎、薏苡仁、石見穿、野葡萄藤等）處理組癌細(xì)胞的運(yùn)動能力明顯小于陰性對照組，相對于低劑量組所顯示的較小的抑制效果，高劑量組則顯示71.7%的抑制效果，證實(shí)腸胃清口服液可抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，主要機(jī)制為抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的黏附、運(yùn)動、浸潤能力以及控制MM P-2、MM P-9的分泌等。王飛等［42］將結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞注入裸鼠脾臟從而建立結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型證實(shí)了康萊特可以抑制裸鼠結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移，且康萊特聯(lián)合CTX具有協(xié)同作用（P=0.176）。趙穎等［43］從基因和蛋白水平研究消痰通腑方，結(jié)果示中藥組抑瘤率為52.3%，中藥組的瘤質(zhì)量、肝轉(zhuǎn)移灶、肝質(zhì)量及肝臟指數(shù)均明顯小于模型組，發(fā)現(xiàn)消痰通腑方可以調(diào)節(jié)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中IGF-I、IGF-I R及IGFB P-3蛋白的表達(dá)。

5　總結(jié)與展望

大腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素不外乎虛實(shí)兩方面，正氣虧虛在先，癌毒趁虛而入，夾之氣滯血瘀，痰凝內(nèi)阻遂致病。中醫(yī)藥在防治大腸癌方面多采用益氣健脾，佐以清熱利濕、化瘀解毒的方法，在增效減毒、提高機(jī)體免疫功能、降低大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長生存期及提高患者生活質(zhì)量等方面取得了不少成績［44-47］。許多專家、學(xué)者也己充分認(rèn)識到中醫(yī)防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究的重要性，深入開展了大腸癌證候的特征及標(biāo)準(zhǔn)化方法研究、大腸癌臨床與實(shí)驗(yàn)研究，從多個領(lǐng)域?yàn)橹兴幏乐未竽c癌提供了可靠依據(jù)。

然而有關(guān)大腸癌中醫(yī)藥防治的基礎(chǔ)研究則相對滯后，大多由臨床觀察指導(dǎo)試驗(yàn)研究，同時(shí)缺少長期觀察的大樣本試驗(yàn)，臨床有效的中藥復(fù)方機(jī)理研究尚不足，因此對于臨床療效確切的中藥復(fù)方還望進(jìn)行更為深入的研究，同時(shí)若能試驗(yàn)與臨床相結(jié)合，并從中總結(jié)出基礎(chǔ)理論，不僅對大腸癌的診療規(guī)范有積極的幫助，對提高中醫(yī)藥防治大腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果有極其重要的意義。

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Research Progressof TCM in Preventing and Treating the Recrudescence and MetastasisofColon Cancer

DUAN Lianxiang，ZHENG Jian，ZHU Xiaohong，TAO Li，GUO Xiaojing
The First Oncology Department of Longhua Hospital Shanghai University of TCM，Shanghai200032，China

The study about TCM prevention and treatment for the recrudescence and metastasisof colon cancer is stated from the cause，etiology，clinical and experimental aspects，The further studies about TCM diagnostic and therapeuticmethods for colon cancerare significant for decreasing the recrudescenceandmetastasis，prolonging survival period and improving quality of life of the patients.

TCM；colon cancer；the recrudescenceandmetastasis；the review

R256.3

A

1004-6852（2016）03-0132-04

2015-02-20

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會青年科研項(xiàng)目（編號2013y141）。

段連香（1991—），女，在讀碩士研究生。研究方向：消化道腫瘤疾病的中西醫(yī)結(jié)合診治。

△鄭堅(jiān)（1958—），男，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：消化道腫瘤疾病的中西醫(yī)結(jié)合診治。