非洲豬瘟疫苗研究進展

戈勝強，吳曉東，張志誠，張永強，趙永剛，王志亮

(中國動物衛(wèi)生與流行病學中心，青島 266032)

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非洲豬瘟疫苗研究進展

戈勝強#，吳曉東#，張志誠，張永強，趙永剛，王志亮*

(中國動物衛(wèi)生與流行病學中心，青島 266032)

摘要：非洲豬瘟(ASF)是由非洲豬瘟病毒引起的、以軟蜱為傳播媒介的豬的急性、熱性、高度接觸性傳染病。該病毒主要在網狀內皮細胞和單核巨噬細胞中復制，造成細胞凋亡，嚴重影響宿主的免疫系統(tǒng)。該病雖最早見報于1921年，但由于病毒基因組大，基因型多且非常容易變異等客觀原因，造成至今無有效的疫苗面世。國外ASF疫苗研發(fā)一直在開拓前行，而國內大多數(shù)文獻只進行了簡單的描述，沒有全面展示ASF疫苗的研究進展，為此作者就ASF疫苗的相關研究進展進行綜述，以期為我國ASF的疫苗研究提供參考。

關鍵詞：非洲豬瘟；細胞免疫；疫苗

非洲豬瘟(African swine fever，ASF)于1921年在肯尼亞首次報道[1]，但該病毒實際早已在東非和南非的疣豬(warthogs)和波斯銳綠蜱(tampan)中循環(huán)存在許多世紀[2]。自該病公開報道以后，其在非洲大陸快速蔓延，并于1957年首次傳入歐洲的葡萄牙，之后開始在西歐廣泛傳播。西班牙(1960)、法國(1964)、意大利(1967)、前蘇聯(lián)(1977)、馬耳他(1978)、比利時(1985)、荷蘭(1986)等歐洲國家隨后均有疫情報道。2007年，非洲豬瘟傳播至歐亞接壤的高加索地區(qū)并很快傳至格魯吉亞、亞美尼亞、阿塞拜疆以及俄羅斯地區(qū)，且呈現(xiàn)出繼續(xù)蔓延的趨勢。近幾年的疫情監(jiān)測顯示，非洲豬瘟已經在俄羅斯成為地方流行性疾病，特別是俄羅斯境內野豬的潛在感染使得該病在俄羅斯快速根除的可能性很小。由于我國與俄羅斯接壤，且與非洲的人員、貿易交流日益頻繁，此病傳入我國的風險越來越大。雖然國外有根除該病的成功案例，但是面對國內不規(guī)范的養(yǎng)殖環(huán)境，復雜的疫情狀況和落后的飼養(yǎng)管理水平等，使得疫苗仍為我國預防該病的最佳方案。

ASFV是非洲豬瘟病毒科非洲豬瘟病毒屬中的唯一成員，而且是唯一的蟲媒DNA病毒。在1982年的國際病毒分類委員會第4次報告中因ASFV與虹彩病毒科的形態(tài)相似，將ASFV劃至虹彩病毒科。但隨后發(fā)現(xiàn)其DNA結構和復制方式明顯不同于虹彩病毒科內的其他成員，而與痘病毒相似，故在1991年的國際病毒分類委員會第5次報告中將其劃入痘病毒科內，但置于該科的脊椎動物痘病毒亞科及昆蟲痘病毒亞科之外。進一步研究發(fā)現(xiàn)ASFV的復制策略與痘病毒也有差異，且具有介于痘病毒和虹彩病毒之間的特征，所以在2000年的國際病毒分類委員會第7次報告中將其歸屬于非洲豬瘟病毒科，而且是其中唯一的成員。ASFV顆粒直徑約200 nm，衣殼呈二十面體對稱，具有復雜的多層結構。病毒基因組為一條線性雙鏈DNA分子，170～190 kb，可編碼約200種蛋白質。由于ASFV的抗感染機制十分復雜、基因型多(22個基因型)且病毒容易變異，故ASF疫苗一直未研究成功，但國外科學家一直在不斷嘗試。我國已有大量文獻介紹非洲豬瘟及防控[3]，但是針對該病疫苗的介紹還較簡單，沒有全面展示該病疫苗的研究進展，為此作者就ASF疫苗的相關研究進展進行綜述，以期為我國ASF的疫苗研究提供參考。

1滅活疫苗

滅活疫苗作為最經典的疫苗研制方式，在非洲豬瘟發(fā)現(xiàn)之后即已開始研發(fā)，但早期落后的滅活工藝無法取得滿意的制苗效果。如經加熱[1]、復方碘溶液、甲苯、福爾馬林[4]、結晶紫[5-6]、β-丙內酯[7-8]、乙酰氮丙啶和縮水甘油醛[8]處理的ASF滅活疫苗雖部分能刺激豬產生抗體，但即使借助佐劑仍無法抵御ASFV的攻擊。20世紀60年代后的研究也證實ASF滅活疫苗作用微弱[8-9]或僅在某些病例中發(fā)揮部分保護作用[7]，如用ASFV接種的肺泡巨噬細胞懸浮液制備的滅活疫苗免疫后無保護作用[10]，ASFV感染豬的脾組織勻漿經弗氏完全佐劑乳化制備的滅活疫苗僅可以使ASF同源毒株的攻毒保護率達到70%，且所有存活豬都表現(xiàn)出臨床癥狀[11]，該試驗的第二次驗證仍只能達到50%以上的保護率[12]。由于滅活疫苗自身固有的缺陷，很難刺激先天免疫系統(tǒng)誘導產生高水平的細胞免疫，而隨著ASF研究的不斷深入，科學家逐漸認識到細胞免疫對于ASFV感染的重要作用，因此科學家又希望通過添加佐劑或免疫增強劑來提高ASF滅活疫苗的功效，刺激機體產生合適的細胞免疫反應[12]。但最新的研究結果證實，即使使用最新的佐劑，如PolygenTM或Emulsigen?-D等，ASF滅活疫苗仍無法達到有效保護的目的[13]。

2弱毒疫苗

早在1957年，科學家即認識到感染低毒力ASFV存活下來的豬可以抵御同基因型強毒株的攻擊[5]。隨后，在20世紀60年代，大量的試驗證實ASFV經細胞多次傳代培養(yǎng)后可以使其毒力下降[14-18]，接種家豬不再產生致死性感染，這使得人們相信制備ASF弱毒疫苗的可能性很大。1963年，R.J.Manso等證實通過豬骨髓細胞傳代致弱的ASF弱毒疫苗可以抵御強毒株攻擊[15]。此弱毒疫苗隨后在葡萄牙和西班牙進行田間試驗，但卻造成了災難性的后果，免疫后的許多豬出現(xiàn)了肺炎、運動障礙、皮膚潰瘍、流產和死亡等疫苗免疫副作用。特別是在葡萄牙，550 000頭豬免疫后有128 684頭出現(xiàn)免疫副作用，且出現(xiàn)大量病毒攜帶豬。據推測，隨后出現(xiàn)的ASF疫情中分離的弱毒株可能也來自此次疫苗接種[19-20]。 這種現(xiàn)象也與相關實驗室報道的攻毒結果相似[19]，后者證實ASF弱毒疫苗接種后，即使沒有接種強毒株，大多數(shù)的免疫動物仍會出現(xiàn)慢性感染，且最終死亡率達到10%～50%。很多病毒攜帶者雖能在長時間內保持健康狀態(tài)，但大多數(shù)最終發(fā)展為慢性肺炎或因急性發(fā)作而死亡。最終的死亡率與弱毒返強的程度、實驗動物的敏感程度和接種動物的壓力狀況等有密切關系。有試驗發(fā)現(xiàn)，當ASF弱毒疫苗接種豬暴露于口蹄疫、牛瘟或豬瘟的環(huán)境壓力下時，相比較無此壓力的ASF弱毒疫苗接種豬，在面對強毒攻擊時暴露在壓力之下的豬更易死亡[21]。

由于此次失敗的臨床經驗，ASF再無弱毒疫苗進行過田間試驗[22]。雖然ASF弱毒疫苗的田間試驗停滯不前，但是關于此方向的研究仍在繼續(xù)。通過自然篩選或細胞傳代致弱技術，P.J.Wilkinson(1981年)[23]，G.F.Ruiz等(1986年)[24]，A.Leit?o等(2001年)[25]，F(xiàn).S.Boinas等(2004年)[26]和K.King等(2011年)[27]均證實ASF弱毒疫苗可以抵御強毒株的攻擊。為進一步研究ASFV致弱的分子機制，D.A.Chapman等[28]對葡萄牙分離的基因Ⅰ型自然弱毒株OURT88/3進行了全基因測序，經與西非強毒株Benin 97/1和西班牙Vero細胞傳代適應株BA71V對比分析后發(fā)現(xiàn)，OURT88/3和BA71V均出現(xiàn)了8～10 kb大小片段的基因丟失。這個片段可以表達5個拷貝的多基因家族(multigene family，MGF)360和2個拷貝的多基因家族505/530。這2個多基因家族的丟失可以增加Ⅰ型干擾素的產生和增強干擾素的反應強度[29]。OURT88/3同時還在EP402R和EP153R基因處發(fā)生移碼突變，這2個基因表達的蛋白質經證實也與免疫逃避有關[30-31]。這些基因的丟失和中斷可能在ASFV致弱或增強機體免疫水平方面發(fā)揮重要作用。

隨著全基因測序技術的不斷成熟以及ASFV基因功能的不斷探索，通過基因敲除的方式制備ASF弱毒疫苗的可能性越來越大。目前最常用的技術手段是利用溶斑識別和篩選技術(lysis plaque identification and selection)進行基因突變[32]。由于基因敲除的變化不是點突變，因此毒力更穩(wěn)定，毒力返強概率也更小。對于ASFV，目前備受關注的基因主要是那些刪除后會導致病毒毒力降低或增加機體免疫反應的功能基因[33]。例如，多基因家族360和530里面的基因[29]，參與到核苷酸代謝的胸苷激酶基因(thymidine kinase，TK)[33]和B119L或9GL基因[34]。這些基因刪除后通過降低病毒在巨噬細胞的繁殖能力進而達到降低病毒毒力的目的。還有些基因雖然刪除后不能降低病毒在巨噬細胞的繁殖能力，但也能減低病毒在豬體內的毒力。例如，刪除DP71L基因(也命名為114L、NL、NLS)和DP96R(也命名為UK)毒力基因也可以降低病毒的毒力[35-36]。相反，有一些涉及免疫逃避的基因被刪除后不能降低病毒毒力。例如，編碼 A238L蛋白[37]、CD2v 蛋白[30]、C-型凝集素(C-type lectin)[38]和細胞凋亡抑制因子的基因被刪除后并沒有降低病毒在豬體內的毒力，但仍有希望作為弱毒疫苗的刪除基因，因為這些基因刪除后可能會對豬產生適當?shù)谋Ｗo反應。

3亞單位疫苗

ASF亞單位疫苗的研究策略主要是將具有中和表位的非洲豬瘟病毒保護性抗原基因在原核或真核細胞中表達，并將產生的蛋白質或多肽遞呈給抗原遞呈細胞，以誘導產生高滴度的抗非洲豬瘟病毒的中和抗體。ASFV編碼的結構蛋白很多，但恢復期豬血清顯示P72、P30和P54為感染過程中引起體液免疫應答最重要的3個抗原蛋白[39-44]。針對P72和P54的抗體可以阻止病毒吸附，針對P30的抗體可以阻止病毒內吞[42]。目前大量的研究已經證實將這三個蛋白質作為ASF亞單位疫苗具有一定的局限性。P.Gómez-Puertas等采用重組桿狀病毒表達的P30和P54蛋白制備的疫苗僅能提供50%的保護[45]，M.G.Barderas等表達的P54/30重組蛋白質僅可以延緩臨床癥狀的出現(xiàn)和降低病毒血癥的滴度[46]，J.G.Neilan等證實將P30、P54和P72免疫后不能提供免疫保護，僅能延緩臨床癥狀出現(xiàn)時間和降低病毒血癥水平[47]。針對其他ASFV蛋白質的研究也證實了單純的將蛋白質作為疫苗使用的不足，如將2只ASFV血凝素蛋白免疫豬與ASFV強毒感染豬混合飼養(yǎng)，1只死亡，1只存活[48]；桿狀病毒表達的CD2v蛋白只能提供部分保護[49]；經抗原分析后人工合成的ASFV肽段只能延緩病程[50]；病毒結合蛋白P12的抗血清在體外試驗中不能降低病毒感染[42]，不能阻止ASFV與易感細胞結合或中和病毒等[51-52]。這些試驗說明面對ASFV眾多的抗原結構蛋白和復雜的免疫刺激過程，單純依靠一種或幾種蛋白質很難達到免疫預防效果。

4DNA疫苗

DNA疫苗又稱核酸疫苗，是指將編碼某種抗原蛋白質的重組真核表達載體直接注射到動物體內，使外源基因在宿主細胞的表達系統(tǒng)內合成抗原蛋白質，誘導宿主產生針對該抗原蛋白質的特異性的體液免疫和細胞免疫應答，以達到預防和治療疫病的目的。作為新一代的疫苗研制方向，ASFV的相關研究也已經開始。J.M.Argilaguet等將 P30和P54連入真核表達質粒pCMV-PQ，結果該DNA疫苗免疫豬后無法抵御強毒株的攻擊[53]。隨后，該實驗室又進一步將ASFV血凝素蛋白基因和泛素基因(ubiquitin)連入上述DNA疫苗中，結果仍不能達到完全保護的功效[54]。為進一步研究能刺激CD8+T細胞的潛在免疫保護區(qū)，A.Lacasta等通過表達文庫(expression library)構建了4 029個表達質粒(ASFVUblib)并對其進行了免疫攻毒保護試驗，結果保護率仍只達到60%[55]。雖然目前研制的DNA疫苗還不能抵御強毒攻擊，但ASFVUblib免疫攻毒后存活的豬無排毒現(xiàn)象，這個研究結果標志著距離開發(fā)出有效的ASF疫苗又邁出了一大步。相信隨著ASFV基因組及保護性抗原的不斷深入研究以及表達載體的不斷改造優(yōu)化，DNA疫苗一定會在未來ASF疫苗市場上占據一席之地。

5其他新型疫苗

復制缺陷型病毒疫苗是近些年倍受關注的新型疫苗研制方向。ASF復制缺陷型疫苗是采用基因工程方法，將非洲豬瘟弱毒株復制過程中的一些必需基因進行缺失，使其只有在提供復制必需基因的輔助細胞系中才能進行有效復制，在感染動物后不能進行有效復制，故該疫苗毒株最大程度保留了病毒的原始狀態(tài)，保持了完整病毒顆粒所具有的免疫原性且在感染動物中不會產生排毒等免疫副作用。雖然目前還無更詳細的專業(yè)報道，但有報道稱西班牙馬德里Severo Ochoa分子生物學中心(CBMSO)的研究人員已經開始研發(fā)[56]，其實驗室也于2012年將通過抑制pp220、pp62和pB438L基因產生ASF復制缺陷性病毒的研究申請專利[57]。

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(編輯白永平)

Progress in Development of African Swine Fever Vaccine

GE Sheng-qiang#，WU Xiao-dong#，ZHANG Zhi-cheng，ZHANG Yong-qiang，ZHAO Yong-gang，WANG Zhi-liang*

(ChinaAnimalHealthandEpidemiologyCenter，Qingdao266032，China)

Key words:African swine fever；cellular immunity；vaccine

Abstract:African swine fever(ASF) is an acute，febrile，highly contagious，tick borne disease caused by African swine fever virus.The virus mainly replicate in the reticuloendothelial cells and mononuclear macrophage，resulting in cell apoptosis and causing serious impact on the immune system of the host.Even though the disease was first described in 1921，there is still no efficient vaccine available in the market because of the big virus genome，multi genotype and easily mutation.Even so，foreign scientists keep researching on the development of ASF vaccine.Although there are Chinese articles on ASF had been published，most of these articles provided brief introductions of the disease without fully discussed the development associated with ASF vaccine.Here，in order to provide reference to the research of ASF vaccine，we reviewed the current research progress of ASF vaccine.

doi:10.11843/j.issn.0366-6964.2016.01.002

收稿日期：2015-03-04

作者簡介：戈勝強(1982-)，男，山東青島人，博士，主要從事動物疫病病原分子生物學研究，E-mail：geshengqiang@cahec.cn；吳曉東，Tel：0532-87839188。二人并列第一作者 *通信作者：王志亮，研究員，E-mail：wangzhiliang@cahec.cn

中圖分類號：S858.285.3

文獻標志碼：A

文章編號:0366-6964(2016)01-0010-06