中藥活性成分防治放化療后骨髓抑制研究進(jìn)展

王玲潔，劉天亮，唐　旭，宋宗輝，甘　萍，于波濤

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中藥活性成分防治放化療后骨髓抑制研究進(jìn)展

王玲潔，劉天亮，唐旭，宋宗輝，甘萍，于波濤

中藥；活性成分；骨髓抑制；放化療

針對(duì)放化療后骨髓抑制，現(xiàn)代西醫(yī)多采用粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等改善骨髓抑制情況，但其療效欠佳，價(jià)格昂貴使患者難以承擔(dān)。而中醫(yī)藥防治放化療后骨髓抑制由來已久。近年來，中藥活性成分防治放化療后骨髓抑制的作用及其機(jī)制也日漸被現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究所揭示，因其在防治放化療后骨髓抑制中療效顯著、毒副作用小，作用多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)等突出優(yōu)勢(shì)，引起國(guó)內(nèi)外廣泛的關(guān)注。筆者查閱近年來中藥活性成分在防治放化療后骨髓抑制的最新研究進(jìn)展，對(duì)其防治化療后骨髓抑制的作用及其機(jī)制綜述如下，旨在為探尋高效、低毒的抗骨髓抑制新藥提供參考。

1　苷類

1.1紅景天苷紅景天苷（salidroside）是一種具有多種生物活性的天然單體化合物。研究發(fā)現(xiàn)[1]，給予骨髓抑制貧血小鼠及造血祖母細(xì)胞一定量的紅景天苷后，均可顯著增加骨髓有核細(xì)胞數(shù)、促進(jìn)粒單系祖細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞集落形成。均提示紅景天苷可直接或間接刺激造血祖細(xì)胞的增殖，促進(jìn)骨髓抑制貧血小鼠造血功能修復(fù)。

P物質(zhì)（substance P,SP）作為一種神經(jīng)肽，可通過與其受體NK-1R相互作用，共同發(fā)揮其刺激造血的功能[2]。而紅景天苷促進(jìn)骨髓抑制小鼠外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板以及骨髓造血功能的恢復(fù)的作用，可能與上調(diào)骨髓細(xì)胞中SP和NK-1R蛋白及mRNA的表達(dá)有關(guān)[3]。

1.2人參皂苷人參皂苷（ginsenoside,GS）包括Rb1、Rg1、Rg3等多種單體，是人參促進(jìn)造血的主要活性成分。研究顯示，GS通過增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ROS活性，上調(diào)caspase-3表達(dá)，減少NrF-2的表達(dá)，對(duì)電離輻射下的人骨髓造血干細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用[4]。另外，關(guān)于GS單體促進(jìn)骨髓造血的研究也取得了一定的進(jìn)展，其中Rg1、Rg3均具有促進(jìn)環(huán)磷酰胺致骨髓損傷小鼠骨髓造血功能修復(fù)的作用[5]。

1.3地榆皂苷地榆皂苷作為中藥地榆的主要化學(xué)成分，能有效升高環(huán)磷酰胺致骨髓抑制小鼠的骨髓有核細(xì)胞、外周血細(xì)胞數(shù)量。鄒文俊等[6]研究發(fā)現(xiàn)，地榆皂苷具有單獨(dú)或協(xié)同細(xì)胞因子促進(jìn)Baf3/Mpl細(xì)胞增殖的作用，這種作用可能與上調(diào)促紅素（EPO）受體表達(dá)有關(guān)。代燕平等[7]發(fā)現(xiàn)地榆皂苷通過上調(diào)IL-3受體和c-kit表達(dá)水平，來促進(jìn)Baf3和32D兩種巨核祖細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)骨髓造血。

1.4三七皂苷三七皂苷（notoginseng triterpenes,PNS）主要包括Rb1、Rg1、Re+等多種單體活性成分。研究顯示，PNS不僅能夠促進(jìn)輻射骨髓損傷小鼠造血功能的修復(fù)，還能刺激人骨髓CD34+造血干/祖細(xì)胞顯著增殖，誘導(dǎo)其向粒系細(xì)胞定向分化[8]。此外，PNS在一定程度上抑制凋亡蛋白Fas的表達(dá)，能調(diào)控GATA家族（GATA-1、GATA-2）、AP-1家族(NF-E2、c-jun）等多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖[9]。

1.5芍藥苷芍藥苷(paeoniflorin,PF)，能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌IL-6水平和基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)造血細(xì)胞的造血功能修復(fù)[10]。郭平等[11]采用射線照射構(gòu)建小鼠血虛證模型，給予PF治療后，發(fā)現(xiàn)其能升高外周血白細(xì)胞和骨髓造血細(xì)胞數(shù)，上調(diào)骨髓細(xì)胞造血生長(zhǎng)因子Epo、G-CSF，以及IL-6、IL-4R和IL-7R的mRNA表達(dá)，從蛋白質(zhì)和mRNA水平闡明PF促進(jìn)骨髓造血的機(jī)理。

1.6黃芪皂苷黃芪皂苷具有提升免疫低下小鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善化療藥物導(dǎo)致骨髓造血功能低下的作用[12]。梁可等[13]研究顯示，黃芪皂苷能通過升高化療后貧血小鼠血清中IL-4、IL-2含量，降低IL-6含量，改善環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)小鼠骨髓抑制和免疫低下的情況。

2　多糖

2.1枸杞多糖（LBP）LBP能刺激小鼠骨髓造血干細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其造血功能。龔海洋等[14]采用射線放療和卡鉑化療構(gòu)建小鼠骨髓抑制模型，在觀察LBP對(duì)放化療所致骨髓抑制的治療作用中，發(fā)現(xiàn)LBP具有升高外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板數(shù)，促進(jìn)放化療骨髓抑制小鼠的造血功能恢復(fù)的作用。

2.2黃芪多糖黃芪多糖能顯著提高環(huán)磷酰胺致骨髓抑制小鼠外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞數(shù)，促進(jìn)骨髓抑制小鼠造血功能的修復(fù)[15]，且該作用與粒細(xì)胞集落因子相比更為緩和、持久[16]。

2.3當(dāng)歸多糖當(dāng)歸多糖能增加電離輻射骨髓損傷小鼠的外周血細(xì)胞和骨髓有核細(xì)胞數(shù)，降低G0/G1期細(xì)胞比率和凋亡率，促進(jìn)骨髓造血[17]。對(duì)當(dāng)歸多糖調(diào)控造血機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖不僅具有促進(jìn)髓系多向造血祖細(xì)胞增殖分化，上調(diào)骨髓基質(zhì)細(xì)胞GM-CSF、IL-3mRNA表達(dá)的作用，還可協(xié)同EPO通過JAK2/STAT5信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)造血細(xì)胞增殖分化[18]。

此外，具有改善放化療后骨髓抑制，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的多糖還有首烏多糖、白芨多糖及人參多糖等。

3　生物堿

3.1千金藤堿千金藤堿(cepharanthine,CEH)是一種雙芐基異喹啉類生物堿。研究顯示[19]，CHE具有逆轉(zhuǎn)放化療小鼠白細(xì)胞減少癥，促進(jìn)骨髓損傷修復(fù)的作用。而CEH具有促進(jìn)骨髓CD34+造血干細(xì)胞增殖的作用，這可能是其防治放化療后白細(xì)胞減少，促進(jìn)骨髓造血的最重要的機(jī)制。

3.2川芎嗪川芎嗪(ligustrazine)屬于吡嗪類生物堿。研究顯示,川芎嗪可促進(jìn)BMSCs中VEGF的表達(dá)，通過VEGF/flk-1途徑改善放射損傷小鼠骨髓微環(huán)境，是其促進(jìn)造血功能恢復(fù)的機(jī)制之一[20]。劉順根等[21]發(fā)現(xiàn)，川芎嗪具有動(dòng)員BALB/c小鼠外周血（WBC）和骨髓造血干細(xì)胞的作用，該作用可能與其增加骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附分子表達(dá)有關(guān)。

4　酚類

4.1白藜蘆醇白藜蘆醇(resveratrol,RES)是一種生物活性很強(qiáng)的天然多酚類單體化合物。馬征等[22]發(fā)現(xiàn)，RES可通過促進(jìn)輻射損傷小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)和骨髓有核細(xì)胞增殖、增加血清超氧化物歧化酶活性，對(duì)輻射骨髓損傷修復(fù)具有一定保護(hù)作用。此外研究證實(shí)[23]，RES可促進(jìn)造血系統(tǒng)損傷小鼠骨髓單核細(xì)胞數(shù)，使骨髓細(xì)胞DNA含量顯著回升，這與馬征等的研究結(jié)果不謀而合，均提示RES對(duì)放化療骨髓抑制具有保護(hù)作用。

4.2兒茶素兒茶素屬于黃烷醇類化合物。研究顯示[24]，兒茶素能顯著增加經(jīng)輻射后小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)和骨髓細(xì)胞DNA的含量，對(duì)小鼠輻射損傷起到保護(hù)作用。此外，兒茶素促進(jìn)依托泊苷化療后骨髓損傷修復(fù)的作用，可能與其抑制骨髓細(xì)胞DNA氧化損傷有關(guān)[25]。

此外，多酚類化合物丹參素亦具有上調(diào)小鼠外周血細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)、促進(jìn)造血的作用[26]。

5　大黃素

大黃素是從虎杖、何首烏等提取分離的一種蒽醌類化合物。研究發(fā)現(xiàn)[27]，大黃素、補(bǔ)骨脂素可在一定程度上提高輻射小鼠外周血白細(xì)胞、血紅蛋白的含量，促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞/祖母細(xì)胞以及骨髓CD34+細(xì)胞增殖。此外，大黃素促進(jìn)骨髓造血的作用，可能與其影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的細(xì)胞周期和凋亡，以及上調(diào)BMSCs中造血因子TPO的表達(dá)有關(guān)[28]。

6　展望

目前，中藥有效成分防治放化療骨髓抑制及其機(jī)制的研究，雖然取得了顯著進(jìn)步，但還存在一些不足之處：（1）因中藥活性成分復(fù)雜，種類繁多，增加了中藥活性成分遴選難度。（2）中藥活性成分抗骨髓抑制的研究多集中在治療作用的研究，對(duì)于預(yù)防性研究相對(duì)較少。（3）因部分實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選取及造模構(gòu)建尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可重復(fù)性比較差。針對(duì)以上問題，為研究和開發(fā)更多具有抗骨髓抑制的中藥活性成分，應(yīng)加強(qiáng)植化、藥理、藥劑與臨床的相互配合，深入探討單味中藥及復(fù)方的有效成分，尤其是活性單體，加強(qiáng)機(jī)理研究，研發(fā)更安全、有效的抗骨髓抑制中藥新藥。

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R 284.2

A

1004-0188（2016）03-0330-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.03.040

四川省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2014SZ0141)

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（2015-12-28）