創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖干預(yù)現(xiàn)狀及進(jìn)展

周濤綜述，唐召力審校

（柳州市中心醫(yī)院急診科，廣西545007）

創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖干預(yù)現(xiàn)狀及進(jìn)展

周濤綜述，唐召力審校

（柳州市中心醫(yī)院急診科，廣西545007）

創(chuàng)傷和損傷；應(yīng)激；高血糖癥；綜述

應(yīng)激性高血糖在創(chuàng)傷患者中非常普遍，有研究表明94%的創(chuàng)傷患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖癥［1］，而顯著的應(yīng)激性高血糖與創(chuàng)傷患者的預(yù)后明顯相關(guān)［2］，是導(dǎo)致患者殘廢或早期死亡的重要原因之一。在創(chuàng)傷救治臨床工作中對(duì)血糖的積極干預(yù)可以有效減少感染，降低炎癥遞質(zhì)水平，改善患者預(yù)后，降低死亡率已形成一定的共識(shí)。本研究就創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖進(jìn)行血糖干預(yù)的現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

1　應(yīng)激性高血糖的產(chǎn)生機(jī)制

目前，對(duì)于應(yīng)激性高血糖的共識(shí)為：無(wú)糖尿病病史患者在應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)高血糖被稱為應(yīng)激性高血糖。國(guó)內(nèi)常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：空腹血糖大于7.0 mmoL/L，或隨機(jī)血糖大于或等于11.1 mmol/L，排除藥物性高血糖、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、急性胰腺炎引起的一過(guò)性高血糖、內(nèi)分泌腫瘤、放療等因素引起的高血糖。其實(shí)質(zhì)是應(yīng)激情況下神經(jīng)內(nèi)分泌激素、炎癥遞質(zhì)釋放、胰島素抵抗而造成的代謝紊亂狀態(tài)［3］。

1.1神經(jīng)內(nèi)分泌因素來(lái)自于創(chuàng)傷部位的傳入神經(jīng)信號(hào)激活免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸、交感-腎上腺髓質(zhì)軸等通路，引起兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、促生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等水平升高血糖激素分泌增多；同時(shí)這些激素抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）功能（如抑制骨骼肌細(xì)胞GLUT 4的移位而抑制胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取及處理），減少外周組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而導(dǎo)致血糖升高［4-5］。

1.2細(xì)胞因子在嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下，來(lái)自單核細(xì)胞和不同組織的多種細(xì)胞因子對(duì)應(yīng)激性高血糖的產(chǎn)生具有重要作用［6］。通過(guò)各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起代謝反應(yīng)紊亂，參與到其中的細(xì)胞因子除了國(guó)內(nèi)外各類研究所明確的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、IL-6等，還有近年來(lái)的脂聯(lián)素、瘦素等熱點(diǎn)研究。其中Karaoglan等［7］的研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平與促炎性細(xì)胞因子水平相關(guān)。Gupta等［8］的研究則闡明瘦素可影響神經(jīng)元細(xì)胞GLUT4膜轉(zhuǎn)位，下調(diào)GLUT4mRNA和蛋白表達(dá)，抑制葡萄糖的攝取，減少周?chē)M織對(duì)葡萄糖的敏感性；而脂聯(lián)素似乎通過(guò)刺激肌細(xì)胞中乙酚輔酶A羥化酶合成酶的磷酸化，在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的介導(dǎo)下，增加胰島素受體酪氨酸激酶和P38 AMPK的活性（與TNF-α的作用相反），加速胰島素受體底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化，從而改善葡萄糖的攝取與利用，可能是有利因子［9］。

1.3胰島素抵抗（IR）IR是2001年Vanden berghe針對(duì)強(qiáng)化胰島素治療降低重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）死亡率的相關(guān)研究是開(kāi)啟應(yīng)激性高血糖控制臨床思路以來(lái)研究最為廣泛的因素，并被國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)為應(yīng)激性高血糖難治的主要原因［10］。其產(chǎn)生的機(jī)制非常復(fù)雜，具體機(jī)制至今仍存爭(zhēng)議，但大體上從分子層面分為受體前、受體水平和受體后水平。受體前機(jī)制主要為此前描述的神經(jīng)內(nèi)分泌因素。受體水平有別于糖尿病患者，創(chuàng)傷后主要在于受體信號(hào)通路異常，一些實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后，胰島素-受體復(fù)合體自身磷酸化出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為p-IRS-1（Ser307）明顯增高95%，而p-IRS-1（Tyr612）衰減38%，導(dǎo)致MAPK通路和PI3K通道受阻，佐證了IRS-1磷酸化及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與創(chuàng)傷后IR密切相關(guān)［11］。受體后機(jī)制也與信號(hào)通路相關(guān)，導(dǎo)致糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，比如在炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞分化凋亡過(guò)程中起中轉(zhuǎn)站作用的p38MAPK信號(hào)通路的激活啟動(dòng)ErbB受體信號(hào)，導(dǎo)致IRS蛋白的絲氨酸磷酸化，損害胰島素的細(xì)胞應(yīng)答［12］。而此前有敘述的GLUT在創(chuàng)傷后的異常導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)受阻，這也是近年來(lái)各種研究所驗(yàn)證的創(chuàng)傷后IR的主要發(fā)生部位是在外周骨骼肌組織的分子基礎(chǔ)。對(duì)于IR并非一邊倒的認(rèn)為有害，國(guó)內(nèi)李波等［13］的一項(xiàng)研究提出，應(yīng)激性高血糖屬于一種可控“良性應(yīng)激”保護(hù)機(jī)制，IR使血糖維持一個(gè)較高水平，能給損傷部位的炎癥組織和組織修復(fù)提供能量底物外，還有利于抗感染和創(chuàng)傷的愈合，且能在一定程度上保證機(jī)體防御和生命活動(dòng)功能的正常進(jìn)行。

2　創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖進(jìn)行血糖干預(yù)的時(shí)機(jī)與血糖目標(biāo)值

出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖后，何時(shí)開(kāi)始血糖干預(yù)，尚沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Malhotra于2006年的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示應(yīng)激狀態(tài)胰島素水平的波動(dòng)始于早期0.5 h［14］。國(guó)內(nèi)何朝暉等［15］觀察到腦損傷后血糖升高在30 s即出現(xiàn)，提示臨床工作中進(jìn)行血糖干預(yù)的時(shí)間或許能夠較目前的研究資料早，而應(yīng)激性高血糖相關(guān)的各種臨床研究；其初次血糖測(cè)試時(shí)間、監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間及進(jìn)行干預(yù)時(shí)間不全一致，大多為入院后0、1、2、3、4 d，每1～2小時(shí)1次，能查詢到的血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間及進(jìn)行干預(yù)較早的資料的一項(xiàng)研究，其資料于院前傷后20 min即可開(kāi)始［16］，而監(jiān)測(cè)間隔較為激進(jìn)的是每小時(shí)1～4次［17］。無(wú)論如何，絕大多數(shù)研究表明，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖即進(jìn)行早期血糖干預(yù)是有益的。

血糖控制目標(biāo)水平同樣爭(zhēng)論不斷，leuven方案在4.4～6.1 mmol/L［18］；國(guó)內(nèi)徐芬娟等［19］提出在6.2～8.9 mmol/L；美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)聯(lián)合提出的適當(dāng)控制住院患者高血糖水平指南中建議血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，雖然不是應(yīng)激性高血糖控制建議，但國(guó)內(nèi)很多相關(guān)研究設(shè)計(jì)、控制標(biāo)準(zhǔn)都以此為依據(jù)，具備一定參考價(jià)值。

3　胰島素強(qiáng)化（IIT）治療與低血糖

國(guó)內(nèi)外對(duì)應(yīng)激性高血糖的IIT研究非常多，無(wú)論是隨機(jī)，雙盲，對(duì)照，單、多中心動(dòng)物、臨床研究均存在爭(zhēng)議，主流思想還是認(rèn)為IIT能有效降低ICU中危重患者死亡率，并減少感染、臟器功能不全等并發(fā)癥出現(xiàn)；對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖后即給予胰島素強(qiáng)化治療以減少多臟器功能障礙發(fā)生率及凝血系統(tǒng)功能障礙［20］。但對(duì)IIT的血糖嚴(yán)格控制的質(zhì)疑并沒(méi)有中斷，不是質(zhì)疑血糖干預(yù)，而在于血糖的控制水平，Graffargnino等［21］的研究結(jié)論提示IIT并不優(yōu)于血糖相對(duì)控制。

雖然IIT的作用很明顯，但在國(guó)內(nèi)臨床真正推廣不太如意，主要是血糖監(jiān)控，防控低血糖發(fā)生等需要投入較多人力、物力等醫(yī)療資源；在沒(méi)有確切的、指南性質(zhì)的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，加上各家研究的條件、控制因素、觀察指標(biāo)不一，結(jié)論存在差異，導(dǎo)致臨床中進(jìn)行IIT，且預(yù)防低血糖的工作操作性較差。

4創(chuàng)傷后應(yīng)激性高血糖進(jìn)行血糖干預(yù)的思考

隨著對(duì)應(yīng)激性高血糖研究的深入，能夠明確的是外傷患者可以從使用胰島素為主的血糖控制中獲益，對(duì)于干預(yù)時(shí)機(jī)及血糖控制目標(biāo)值存在爭(zhēng)議。在創(chuàng)傷救治時(shí)間窗愈發(fā)提前的今天，就國(guó)內(nèi)條件而言，常常難以在黃金1 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行有效救治，而關(guān)于對(duì)應(yīng)激性高血糖進(jìn)行干預(yù)的臨床研究多為入院后進(jìn)行，缺乏院前干預(yù)救治資料，血糖干預(yù)可能進(jìn)一步提前，對(duì)急救工作中很重要，能評(píng)估患者轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的“改良早期預(yù)警評(píng)分（MEWS）［22］”或創(chuàng)傷評(píng)分（TS）等其他評(píng)分系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生什么樣的影響，患者預(yù)后是否能改善，期待更多研究讓患者更好地從血糖干預(yù)中獲益。

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