ANCA相關(guān)性血管炎發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展

王　誠綜述，鐘　清審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶40006；2.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶40006）

ANCA相關(guān)性血管炎發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展

王誠1綜述，鐘清2△審校（1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶400016）

淋巴細(xì)胞；補(bǔ)體系統(tǒng)；抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎；綜述

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitides，AAV）是由ANCA介導(dǎo)的以寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性小血管炎為特征的一組疾病，主要包括顯微鏡下型多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangitis，GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangitis，EGPA）、局限性腎血管炎（renal limited vasculitis，RLV）和特發(fā)性急進(jìn)性腎小球腎炎（idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）［1］。AAV病變可累及腎臟、肺、上呼吸道、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚等多種器官與系統(tǒng)。

ANCA是系統(tǒng)性壞死性血管炎的血清學(xué)特征性抗體之一，其主要靶抗原為蛋白酶-3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO），PR3-ANCA陽性多見于GPA患者，而MPOANCA陽性則多見于MPA、EGPA和RPGN。近期有研究表明，抗人溶菌酶相關(guān)膜蛋白-2（human lysosomal membrane protein-2，hLAMP-2）抗體在體內(nèi)滴度的高低與AAV活動(dòng)程度呈正相關(guān)，但是否具有致病性仍需進(jìn)一步研究［2］。

AAV是西方國家最常見的自身免疫性疾病之一，尤以中老年人多見。我國目前尚無AAV的確切流行病學(xué)資料，北京大學(xué)第一醫(yī)院每年新診斷ANCA陽性小血管炎患者200多例，提示在我國AAV可能并不少見［3］。目前普遍認(rèn)為AAV的發(fā)病與環(huán)境、感染、遺傳、ANCA及細(xì)胞免疫等多個(gè)因素相關(guān)，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，本文結(jié)合國內(nèi)外近幾年相關(guān)研究進(jìn)展，將AAV的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1　環(huán)境因素

1.1藥物有研究表明，多種藥物與AAV的發(fā)病密切相關(guān)，如丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）、肼苯嗪（hydralazine）、含左旋咪唑的可卡因（levamisole-adulterated cocaine）、米諾環(huán)素（minocycline）、異煙肼（isoniazid）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）抑制劑等［4］。有研究報(bào)道，服用PTU抗甲狀腺治療的患者20%～64%可能出現(xiàn)血清ANCA陽性，而通過甲巰咪唑、卡比馬唑及芐硫尿嘧啶抗甲狀腺治療的患者則少有并發(fā)AAV［5］。

PTU為誘導(dǎo)AAV發(fā)生的最常見藥物之一，其主要誘導(dǎo)MPO-ANCA的產(chǎn)生，但具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前已形成的假說有變構(gòu)學(xué)說、半抗原學(xué)說等，同時(shí)PTU可誘發(fā)MPO抗體IgG亞型的差異分布及藥物相關(guān)性自身免疫反應(yīng)，由激活T細(xì)胞、誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生等共同參與所致［6］。

1.2空氣污染目前研究認(rèn)為，硅、石英和硅化物粉塵等空氣污染與AAV的發(fā)病密切相關(guān)，國外流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，22%～46%AAV患者既往有二氧化硅接觸史，經(jīng)常暴露于二氧化硅的觀察組血清ANCA陽性的患者明顯多于對照組［7］，這可能是與二氧化硅粉塵激活T、B細(xì)胞，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放和誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡等相關(guān)。Lane等［8］研究發(fā)現(xiàn)，二氧化硅與核周型ANCA （pANCA）的聯(lián)系較胞漿型ANCA（cANCA）更加密切，更易誘導(dǎo)MPO-AAV的發(fā)生，而且AAV的發(fā)生與二氧化硅的濃度呈正相關(guān)，而與二氧化硅的接觸暴露時(shí)間相關(guān)性不大。

1.3微生物感染微生物感染，尤其是金黃色葡萄球菌及革蘭陰性菌感染與AAV的發(fā)病密切相關(guān)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)GPA患者中鼻腔內(nèi)攜帶慢性金黃色葡萄球菌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，同時(shí)有研究證實(shí)，對GPA患者予以復(fù)方新諾明［磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）的復(fù)方制劑］960 mg，每天2次，維持治療可大大降低呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且GPA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也可減少60%［9］。Chen等［10］研究認(rèn)為，金黃色葡萄球菌在AAV中的作用機(jī)制可能與其超抗原刺激B、T細(xì)胞，促進(jìn)ANCA產(chǎn)生相關(guān)，同時(shí)金黃色葡萄球菌也可直接作用中性粒細(xì)胞從而誘導(dǎo)PR3的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)PR3-ANCA的產(chǎn)生。另外，有研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌存在一段多肽序列與互補(bǔ)PR3（cPR3）的多肽序列具備高度同源性，金黃色葡萄球菌可通過分子擬態(tài)誘導(dǎo)抗cPR3抗體產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)抗PR3抗體產(chǎn)生，引起PR3-AAV發(fā)?。?1-12］。

2　基因和遺傳

不同區(qū)域AAV的類型、發(fā)病率甚至臨床特征都有明顯不同，2012年Lyons等［13］通過一個(gè)關(guān)于AAV的大型全基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)了遺傳因素在AAV的發(fā)病過程中起著重要作用，其研究發(fā)現(xiàn)，GPA和MPA在遺傳學(xué)上的表現(xiàn)截然不同，GPA的PR3-ANCA與人類白細(xì)胞抗原DP區(qū)域（HLA-DP）、重組人α-1抗胰蛋白酶基因（SERPINA1）和PRNT3（編碼PR3的基因）的特定位點(diǎn)及位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNP）密切相關(guān)，其中 HLA-DP（6號染色體，SNP rs3117242）、SERPINA 1（14號染色體，SNP rs7151526）及PRTN3（19號染色體，SNP rs62132295）與GPA中的PR3-ANCA有關(guān)，而HLA-DP（6號染色體，SNPrs5000634）與MPA中的MPO-ANCA有關(guān)，且遺傳關(guān)聯(lián)性上ANCA特異性明顯強(qiáng)于AAV的臨床表現(xiàn)。最近有研究顯示，蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22（PTPN22）620W等位基因與白種人的GPA和MPA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［14］。

3　細(xì)胞因子

白介素（IL）、TNF-α、干擾素α（INF-α）等多種細(xì)胞因子均參與了AAV的發(fā)病過程。這些細(xì)胞因子在炎性病變中可能產(chǎn)生有害影響，有研究發(fā)現(xiàn)，AAV患者體內(nèi)存在內(nèi)源性抗菌肽LL37α和INF-α，其血清學(xué)水平在ANCA相關(guān)性腎小球腎炎患者中明顯升高，且LL37α也參與了自身免疫過程，這從側(cè)面證實(shí)細(xì)胞因子參與了AAV的發(fā)病過程［15］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，GPA患者單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）表達(dá)增加［16］，鼻腔中攜帶金黃色葡萄球菌患者的單核細(xì)胞內(nèi)TLR9表達(dá)水平明顯升高。細(xì)菌的DNA是TLR9的配體，并且包含許多CpG二核苷酸序列，其具備免疫刺激性。CpG結(jié)合IL-2能激活自身免疫性B細(xì)胞，引起PR3-ANCAs的生成［17］。Summers等［18］研究發(fā)現(xiàn)，TLR2與TLR9配體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過程是完全不同的，TLR2配體通過產(chǎn)生IL-17來促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，而TLR9配體通過增加IFN-γ的生產(chǎn)來誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答。此外，在GPA活動(dòng)期的患者外周血IL-6、IL-17、IL-21、IL-23、INF-α等細(xì)胞因子均明顯增加［19］。有研究報(bào)道，TNF-α啟動(dòng)后能增加中性粒細(xì)胞表面PR3-ANCA的表達(dá)，還能激活中性粒細(xì)胞的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，加重抗中性粒細(xì)胞的免疫反應(yīng)和延長炎癥的持續(xù)時(shí)間［20］。同時(shí)，TNF-α引起較弱的脫顆粒作用、氧化反應(yīng)及黏附作用可使其對后續(xù)免疫復(fù)合物級化學(xué)物質(zhì)等產(chǎn)生高反應(yīng)性，TNF-α還能啟動(dòng)整合素αMβ2構(gòu)象活化，使其連接到細(xì)胞間黏附分子3（ICAM-3）上，促進(jìn)中性粒細(xì)胞間的相互作用［21］。

4　ANCA的作用

雖然目前AAV的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但ANCA幾乎存在于所有AAV患者，且大量動(dòng)物模型的體內(nèi)外研究和臨床研究均證實(shí)了ANCA在AAV的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

體外研究表明，ANCA起著刺激中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的作用，從而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒作用，促使氧自由基和裂解酶的釋放，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的裂解和破壞［22］。同時(shí)，活化的中性粒細(xì)胞也能加強(qiáng)細(xì)胞表面PR3和MPO的表達(dá)誘導(dǎo)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外捕網(wǎng)（neutrophilextracellular traps，NETs）形成，NETs一方面可黏附并破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，另一方面可激活漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDC），刺激B、T細(xì)胞，從而促進(jìn)自身免疫反應(yīng)［23］。有研究表明，辛伐他汀（一種3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A抑制劑）可以抑制ANCA介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞脫粒，因此，對于AAV患者來說，其可能成為一個(gè)潛在的治療選擇［24］。

對多個(gè)動(dòng)物模型的體內(nèi)研究證明了ANCA的致病性。這些模型通過把小鼠抗MPO免疫球蛋白G（IgG）注入免疫功能正常的野生型小鼠或免疫缺陷的Rag2-/-小鼠（缺乏成熟B、T細(xì)胞）發(fā)現(xiàn)其可能導(dǎo)致壞死性新月體性腎小球腎炎（NCGN）［25］。關(guān)于GPA的PR3-ANCA動(dòng)物模型一直不太成功。在小鼠體內(nèi)注入人類PR3-ANCA和脂多糖導(dǎo)致NCGN和肺毛細(xì)管炎較少，且肉芽腫性炎癥和人類特征性GPA并未發(fā)現(xiàn)［26］。以上體內(nèi)研究證明了MPO-ANCA在AAV的發(fā)病機(jī)制中的重要作用，但PR3-ANCA的作用尚不完全明確。

臨床研究方面，也有報(bào)道指出經(jīng)胎盤從母體轉(zhuǎn)移的抗MPO-ANCA抗體導(dǎo)致新生兒腎小球腎炎的發(fā)展和肺出血［25］。

5　補(bǔ)體系統(tǒng)的作用

近年來，越來越多的研究證實(shí)了補(bǔ)體系統(tǒng)在AAV的免疫發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，并且ANCA刺激中性粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子參與該補(bǔ)體系統(tǒng)激活。Cartin-Ceba等［27］發(fā)現(xiàn)，在抗MPO抗體移植的小鼠模型中壞死性腎小球腎炎的發(fā)生是依賴于補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，病變的發(fā)展可以通過一種抑制補(bǔ)體因子C5激活的抗體來預(yù)防和治療。血清補(bǔ)體B因子（一種補(bǔ)體系統(tǒng)激活后產(chǎn)物）和C5aR缺陷的小鼠同樣不會(huì)發(fā)展成AAV［25］。而且有研究在給予轉(zhuǎn)基因小鼠一種稱名為CCX168的人類C5aR小分子拮抗劑后成功阻止了疾病的發(fā)展［28］。同時(shí)，由ANCA刺激中性粒細(xì)胞釋放的B因子、裂解素和C3，可導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)激活，進(jìn)而導(dǎo)致C5a的產(chǎn)生，C5a是中性粒細(xì)胞的一種強(qiáng)力趨化因子，同時(shí)也能與細(xì)胞表面的C5aR結(jié)合，進(jìn)一步致敏中性粒細(xì)胞，形成中性粒細(xì)胞招募和激活的級聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致小血管壁發(fā)生嚴(yán)重的壞死性炎癥［29］。

6　B、T細(xì)胞的作用

6.1B細(xì)胞在過去的幾年里，隨著B細(xì)胞抑制劑利妥昔單抗在AAV患者中的療效被逐步證實(shí)，人們對B細(xì)胞的興趣顯著增加。B細(xì)胞不僅是分泌ANCA的漿細(xì)胞前體，而且是參與免疫調(diào)節(jié)（如抗原呈遞、分泌細(xì)胞因子）的細(xì)胞，但與T細(xì)胞相比，對于B細(xì)胞在GPA中作用的了解仍十分有限，B細(xì)胞在GPA的明確作用仍需進(jìn)一步闡明。Bunch等［30］通過對54例活動(dòng)期（或靜止期）ANCA相關(guān)血管炎患者與68例健康人（對照組）進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于外周血B細(xì)胞表型的為期4～99個(gè)月的縱向研究發(fā)現(xiàn)，AAV活動(dòng)期患者CD5+B細(xì)胞占比較緩解期患者及對照組降低。此外，在利妥昔單抗治療的患者中，短期免疫抑制或無免疫抑制的患者CD5+B細(xì)胞的恢復(fù)早于持續(xù)免疫抑制的患者，進(jìn)一步證明了B細(xì)胞在AAV的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。近年來也有一些研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞存在于GPA的炎癥病變?nèi)缛庋磕[和ANCA相關(guān)性腎炎中。已經(jīng)有研究證實(shí)，正常免疫系統(tǒng)中存在一類Breg細(xì)胞的特殊亞群，其所產(chǎn)生的IL-10可能有助于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（包括Treg細(xì)胞和Th1細(xì)胞）的活動(dòng)［25］。此外，B細(xì)胞刺激因子［BLyS，也被稱為B細(xì)胞活性因子（BAFF）］能促進(jìn)B細(xì)胞生存、分化和增殖，并且有研究發(fā)現(xiàn)其在活動(dòng)期AAV中血清水平有所升高［27］。

6.2T細(xì)胞T細(xì)胞通常是在AAV的肉芽腫和其他病變組織中被發(fā)現(xiàn)。T細(xì)胞在AAV發(fā)病過程中起著重要作用，但目前發(fā)病機(jī)制仍尚未闡明。Free等［31］通過對62例AAV患者和19例對照組受試者的CD4+T細(xì)胞數(shù)進(jìn)行對比分析證實(shí)了T細(xì)胞失調(diào)參與了AAV的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)，效應(yīng)T細(xì)胞亞族Th17細(xì)胞可能參與了AAV的發(fā)病機(jī)制。Th17細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-17和IL-23。IL-17能作用于內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞，誘導(dǎo)其釋放IL-8和CXCL-1等趨化因子，IL-17也能作用于巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)IL1-β和TNF-α的產(chǎn)生和釋放，且這些細(xì)胞因子可促進(jìn)ANCA靶抗原在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞表面表達(dá)［27］。此外，伴新月體性腎小球腎炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠）證明，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)和組織損傷是受microRNA-155（miR-155）刺激的，且ANCA相關(guān)性腎炎患者腎臟中miR-155的表達(dá)明顯增強(qiáng)［25］。而在抗MPO腎小球腎炎動(dòng)物模型中，IL-17缺陷對小鼠起保護(hù)作用［32］。

7　結(jié)　語

AAV的發(fā)病受環(huán)境、基因與表觀、細(xì)胞因子、補(bǔ)體、ANCA、免疫細(xì)胞（B、T細(xì)胞）等多種因素影響，環(huán)境因素諸如藥物（PTU、肼苯嗪等）、空氣污染（硅、石英和硅作物粉塵等）、微生物感染（尤其是金黃色葡萄球菌及革蘭陰性菌感染）等可能是AAV發(fā)病的重要誘因之一，基因與表觀則可能是AAV發(fā)病的基礎(chǔ)，細(xì)胞因子、ANCA、補(bǔ)體及免疫細(xì)胞等則相互作用形成一個(gè)復(fù)雜而關(guān)系緊密的網(wǎng)絡(luò)，共同引導(dǎo)疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。目前已有研究證實(shí)，C5aR小分子拮抗劑在MPO-ANCA動(dòng)物模型中的療效，隨著研究的深入，對參與AAV發(fā)病過程的細(xì)胞或分子的特異性阻斷可能成為未來的治療靶點(diǎn)。

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A

1009-5519（2016）15-2339-04

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（2016-02-17）