慢性阻塞性肺疾病患者繼發(fā)肺部真菌感染的診治現(xiàn)狀

向金云 綜述，陳虹審校（重慶市大渡口區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科400084）

慢性阻塞性肺疾病患者繼發(fā)肺部真菌感染的診治現(xiàn)狀

向金云 綜述，陳虹△審校
（重慶市大渡口區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科400084）

肺疾病，慢性阻塞性；真菌；感染；抗菌藥；綜述

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一組由氣道慢性炎癥引起的不完全可逆性氣流受限性疾病，其病變主要累及肺部，呈進(jìn)行性發(fā)展。由于COPD患者反復(fù)住院、廣泛應(yīng)用廣譜抗菌藥物和激素類藥物、接受多種有創(chuàng)操作，下呼吸道真菌感染的概率在醫(yī)院內(nèi)明顯增加［1］，臨床上最常見的是念珠菌感染。由于COPD繼發(fā)真菌感染的癥狀多樣，無(wú)特異性，易誤診、漏診，導(dǎo)致延誤治療，造成病死率升高［2］。本文就COPD患者繼發(fā)肺部真菌感染的診治現(xiàn)狀作一綜述。

1　危險(xiǎn)因素

在自然界中廣泛存在真菌，在人體的皮膚和黏膜上均可寄居，引起COPD繼發(fā)真菌感染的致病菌分為致病性真菌和條件致病性真菌，致病性真菌屬原發(fā)性病原菌，常導(dǎo)致原發(fā)性真菌感染，可侵襲免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的COPD患者易導(dǎo)致全身播散。當(dāng)人體自身免疫力低下或菌群失調(diào)時(shí)，條件致病性真菌就成為致病菌，導(dǎo)致皮膚、黏膜、內(nèi)臟、肌肉或骨骼等感染，臨床上主要分為深部真菌病和淺表真菌?。?］。COPD患者因頻發(fā)急性加重長(zhǎng)期反復(fù)使用抗生素，特別是第三代頭孢及碳青霉烯類廣譜抗菌藥物，2種以上抗生素聯(lián)合使用及使用時(shí)間較長(zhǎng)均成為COPD繼發(fā)真菌感染的重要高危因素［4］。正常菌群失調(diào)時(shí)，可促使真菌繁殖。使用糖皮質(zhì)激素雖能有效緩解患者的炎性反應(yīng)，但使用劑量過(guò)大、時(shí)間較長(zhǎng)，會(huì)降低機(jī)體對(duì)病原微生物的抵抗力，導(dǎo)致代謝紊亂，為真菌感染提供機(jī)會(huì)［5］。氣管插管及切開、機(jī)械通氣、創(chuàng)傷性操作等醫(yī)源性因素也增加了繼發(fā)真菌感染率［6］。因此，使用廣譜抗菌藥物尤其2種以上抗菌藥物較長(zhǎng)使用、糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)時(shí)間全身應(yīng)用及低白蛋白血癥是老年COPD患者繼發(fā)肺部真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。

2　病原學(xué)特點(diǎn)

COPD是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，反復(fù)急性加重、住院次數(shù)多，肺功能進(jìn)行性損害，對(duì)病原體感染的易感性更高。病原菌分布特點(diǎn)：主要為革蘭陰性桿菌，其次為革蘭陽(yáng)性菌，然后是真菌，真菌感染中以念珠菌占主要比例，其次是曲霉菌［8］。

3　COPD繼發(fā)肺部真菌感染的診斷

3.1COPD的一般診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡40歲，長(zhǎng)期吸煙史，間斷的慢性咳嗽，痰量增多，持續(xù)性的呼吸困難等［9］。癥狀和體征：COPD急性加重期存在感染，控制感染需使用抗生素，甚至需使用二聯(lián)或三聯(lián)抗生素，如果較長(zhǎng)時(shí)間使用，將造成體內(nèi)菌群失調(diào)，引起真菌大量繁殖，造成二重感染。COPD繼發(fā)肺部真菌感染的繼發(fā)肺部真菌感染的臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多樣，缺乏特異性，易被COPD本身癥狀所掩蓋。常見表現(xiàn)為嚴(yán)重性喘息和氣短，痰液呈黏稠拉絲狀、發(fā)熱、鵝口瘡、胸痛、咯血。體征上不具有特異性，可表現(xiàn)為雙肺呼吸音加粗，或有哮鳴音、濕啰音等［10］。

3.2實(shí)驗(yàn)室診斷

3.2.1鏡檢加培養(yǎng)鏡檢加培養(yǎng)是傳統(tǒng)的檢測(cè)方法，多種標(biāo)本均可培養(yǎng)出真菌，如痰液、血液、糞便、尿液。既要對(duì)菌株進(jìn)行鑒定，還要做相應(yīng)的藥敏試驗(yàn)。涂片鏡檢既可發(fā)現(xiàn)真菌菌絲，也可發(fā)現(xiàn)孢子，主要用于快速檢測(cè)。但需排除真菌污染和定植，至少需要2次以上的真菌培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果。

3.2.2血清學(xué)檢查臨床上常用于酵母樣真菌檢測(cè)，常用的有以下幾種：（1）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)；（2）凝集試驗(yàn)；（3）放射免疫測(cè)定；（4）補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，也可檢測(cè)真菌的抗原或抗體。近年來(lái)出現(xiàn)新的血清學(xué)檢測(cè)方法，如真菌1，3-8-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）、曲霉半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)），由于其無(wú)創(chuàng)、敏感、特異等優(yōu)勢(shì)已廣泛應(yīng)用于臨床。譚心娟等［11］研究認(rèn)為，G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)可降低假陽(yáng)性和假陰性發(fā)生率，提高試驗(yàn)結(jié)果的特異性或敏感性。

3.2.3病理組織活檢即在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌孢子和菌絲，作為真菌感染確診依據(jù)。

3.2.4分子生物學(xué)技術(shù)有以下幾種方法：（1）分子探針，（2）限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析，（3）聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等，主要應(yīng)用于深部真菌的診斷和分型研究。研究表明，PCR技術(shù)較傳統(tǒng)方法具有更高的特異性和敏感性［12］。

3.2.5影像學(xué)檢查病變可表現(xiàn)為單個(gè)病灶或多個(gè)病灶，結(jié)節(jié)型或腫塊型，周圍可見暈輪征。也有的表現(xiàn)為肺內(nèi)磨玻璃影或不規(guī)則片狀高密度影，也可表現(xiàn)為融合成蜂窩狀，與大葉性肺炎極其相似，主要病理基礎(chǔ)是真菌導(dǎo)致肺組織炎性滲出及破壞肺內(nèi)小血管導(dǎo)致出血［13］。

4　COPD繼發(fā)肺部真菌感染的治療

主要是早期認(rèn)識(shí)及預(yù)防該病，尤其是對(duì)存在高危因素COPD患者需及早預(yù)防及早發(fā)現(xiàn)，對(duì)通過(guò)普通抗感染、平喘等治療效果差，且出現(xiàn)新呼吸道癥狀，如喘息、鵝口瘡、咳黏稠拉絲狀痰，應(yīng)考慮COPD繼發(fā)真菌感染的可能，并積極完善相關(guān)輔助檢查早期診斷，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療［14］。

4.1控制及治療基礎(chǔ)疾?。?）首先需評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)差的患者進(jìn)行合理營(yíng)養(yǎng)支持；（2）需評(píng)估患者的免疫功能，可使用提高免疫力藥物，如胸腺五肽、丙種球蛋白等［15］。而COPD的治療藥物主要有以下幾種。

4.1.1支氣管舒張藥目前認(rèn)為該藥是控制COPD癥狀的主要藥物，主要包括β受體激動(dòng)藥、抗膽堿能藥物及茶堿類藥物，短期應(yīng)用可緩解癥狀，但并不能改善預(yù)后。

4.1.2抗炎藥COPD的異常炎性反應(yīng)是COPD疾病進(jìn)展的重要驅(qū)動(dòng)因素。曲榮廣［16］的研究顯示，長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素能夠延緩患者肺功能進(jìn)行性下降、減少急性加重次數(shù)。吸入糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致口腔霉菌感染，故使用后必須嚴(yán)格漱口。Burge等［17］研究也證實(shí)氟替卡松顯著減少了COPD急性發(fā)作次數(shù)。

4.1.3穩(wěn)定期長(zhǎng)期家庭氧療可改善生活質(zhì)量、改善肺功能。燕書琴［18］研究顯示通過(guò)康復(fù)治療可改善肺功能、改善生活質(zhì)量。其包括營(yíng)養(yǎng)支持、肌肉訓(xùn)練、呼吸生理治療、教育與精神治療等多方面措施。如進(jìn)行縮唇呼吸、步行、踏車等呼吸肌鍛煉與全身性運(yùn)動(dòng)。

4.1.4AECOPD期抗菌藥物應(yīng)用指征咳痰量增多，痰液變黃、膿性，喘息、呼吸困難加重，需機(jī)械通氣治療（包括無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣）［19］。根據(jù)菌種選用合適且有效的窄譜抗生素，控制抗生素使用時(shí)間，控制住院時(shí)間，以避免繼發(fā)真菌感染。

4.2合并呼吸衰竭的臨床搶救AECOPD合并呼吸衰竭時(shí)，通過(guò)普通鼻導(dǎo)管吸氧或面罩吸氧及藥物治療無(wú)法改善癥狀時(shí)，需要實(shí)施機(jī)械通氣治療。對(duì)無(wú)創(chuàng)正壓通氣治療無(wú)禁忌證患者首先選用無(wú)創(chuàng)正壓通氣，能夠有效緩解患者的呼吸肌疲勞現(xiàn)象，增加患者的肺通氣量、改善氧和，促進(jìn)二氧化碳排出、糾正Ⅱ型呼吸衰竭，治療效果顯著，可縮短住院時(shí)間［20］。但對(duì)于基礎(chǔ)疾病重，且合并意識(shí)障礙、咳嗽無(wú)力、咳痰能力差、痰液黏稠、分泌物較多引流不暢的重癥患者主張氣管插管，甚至氣管切開，以便于氣道管理，引流分泌物，有利于控制感染，因氣管插管或氣管切開為有創(chuàng)操作，并發(fā)癥較多，可增加真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握氣管插管及氣管切開指征。

4.3確診患者的治療對(duì)于確立COPD繼發(fā)肺部真菌患者應(yīng)及早使用抗真菌藥。根據(jù)臨床表現(xiàn)、痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)及影像學(xué)資料等綜合判斷真菌類型，合理選用抗真菌藥物。主要有如下幾種抗真菌藥。

4.3.1氟康唑根據(jù)病原學(xué)特點(diǎn)，目前念珠菌占主要比例，多數(shù)念珠菌有抗菌活性，肝、腎毒性較低，耐受性好，但氟康唑?qū)巳峒俳z酵母菌及曲霉菌無(wú)效。

4.3.2伊曲康唑伊曲康唑是一種合成的三唑類抗真菌藥，抗真菌譜廣，主要用于對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌。因其具有嗜角質(zhì)性及嗜脂性，適用于治療各類真菌感染［21］。

4.3.3伏立康唑伏立康唑是近年來(lái)較新的一類三唑類抗真菌藥物，其抗真菌譜廣、抗真菌作用強(qiáng)，主要對(duì)曲霉屬、酵母菌、新生隱球菌等致病真菌均有較強(qiáng)的抗菌作用。徐浩等［22］研究顯示，COPD繼發(fā)真菌感染使用伏立康唑效果好，其主要不良反應(yīng)為肝功能異常，老年患者應(yīng)用過(guò)程中腎臟具有較高的安全性。出現(xiàn)視覺障礙、皮疹、腹部不適、頭痛等不良反應(yīng)均為一過(guò)性。

4.3.4棘白菌素類主要是抑制真菌細(xì)胞壁葡聚糖合成酶，導(dǎo)致真菌細(xì)胞壁合成障礙。該類藥對(duì)念珠菌有殺菌作用，對(duì)曲霉菌有抑制作用。如卡泊芬凈，不良反應(yīng)小、抗菌譜廣，但因價(jià)格昂貴限制了臨床使用。

4.3.5二性霉素B適用于敏感真菌所致的深部真菌感染，如敗血癥、腦膜炎（隱球菌及其他真菌），心內(nèi)膜炎、肺部感染、尿路感染、眼部感染，腹腔感染（包括與透析相關(guān)者）等病情較重者。針對(duì)應(yīng)用于新型隱球菌時(shí)，宜聯(lián)合唑類抗真菌藥物，會(huì)提高療效。常見不良反應(yīng)有：（1）寒戰(zhàn)、高熱；（2）惡心、嘔吐；（3）肝腎功能損害；（4）頑固性低血鉀等。二性霉素B也是治療COPD繼發(fā)真菌感染病情較重者的首選藥，其療效肯定，但可損傷肝、腎、心等器官，臨床使用受限［23］。

4.3.6二性霉素B脂質(zhì)體（LAmB）是用脂質(zhì)體將二性霉素B（AMB）包裹而成的藥物，LAmB具有AMB相似的抗真菌療效，且可減少不良反應(yīng)。LAmB是目前臨床上抗真菌譜廣、療效穩(wěn)定且具有不易誘導(dǎo)真菌耐藥的一代新抗真菌藥物，可用于念珠菌病，曲霉、隱球菌病，毛霉病，馬爾尼菲青霉病等多種真菌病的治療，尤其適于重癥患者，不適合使用AMB的患者。臨床上作為經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，以及高危人群真菌感染的預(yù)防性用藥，未見明顯不良反應(yīng)。LAmB價(jià)格昂貴，限制了臨床的使用和推廣［24］。

4.3.7卡式肺孢子菌主要發(fā)生于免疫力低下COPD患者，對(duì)所有抗真菌藥不敏感，首先甲氧芐啶-磺胺甲噁唑，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似［25］。

5　小結(jié)

COPD繼發(fā)真菌感染呈逐年增多趨勢(shì)，在臨床死亡率中占較大比例。臨床醫(yī)生對(duì)存在高危因素患者應(yīng)該高度警惕，盡量早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，一旦診斷明確，立即選用合理抗真菌藥物；并盡可能去除誘發(fā)因素，如合理使用抗生素、激素及免疫抑制劑，維持COPD患者胃腸道內(nèi)的菌群平衡，嚴(yán)格掌握侵入性操作指征，糾正低蛋白血癥、糾正貧血，針對(duì)免疫力低下者，適當(dāng)選用提高免疫功能的藥物。

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（2016-01-12）