高強度聚焦超聲在肝癌治療中的臨床應用*

曾林靜 綜述，鄒建中審校（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

高強度聚焦超聲在肝癌治療中的臨床應用*

曾林靜 綜述，鄒建中△審校
（重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學工程學重點實驗室，重慶400016）

超聲，高強聚焦，經(jīng)腸；肝腫瘤；超聲療法；導管消融術(shù)；放射療法；綜述

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占全世界的55%，其平均發(fā)病年齡為43.7歲，死亡率居我國第二，呈逐年上升趨勢［1］。目前首選的治療方式仍是手術(shù)切除，但由于肝癌的臨床表現(xiàn)極不典型，大多數(shù)患者被確診為肝癌時已發(fā)展為中晚期，能夠手術(shù)切除治愈的不超過25%，即使行外科手術(shù)治療，其術(shù)后復發(fā)率也高達65%［2］。對不能手術(shù)的肝癌患者，治療方式主要有射頻消融、介入治療、微波消融、局部放療及高強度聚焦超聲（HIFU）。其中HIFU是一種無創(chuàng)、有效且安全的治療方式，可局部消融腫瘤、延長生存期，且并發(fā)癥較少。HIFU是一種無創(chuàng)、安全有效的治療實體腫瘤的方法，通過超聲聚焦于人體內(nèi)病變組織，以超聲的熱效應、空化效應及機械效應產(chǎn)生的高溫致使病變組織發(fā)生凝固性壞死。HIFU治療肝癌具有對人體損傷小、并發(fā)癥少、可重復治療的優(yōu)點，現(xiàn)已廣泛應用于肝癌的臨床治療。本文主要對HIFU的作用機制、治療方法、適應證、聯(lián)合其他方法治療、并發(fā)癥及其局限性等方面作一綜述。

1　HIFU治療肝癌的原理

HIFU利用超聲的組織穿透性和能量沉積性，使用特殊的換能器將體外發(fā)出的超聲波聚焦到人體內(nèi)病變組織，通過超聲的熱效應、空化效應及機械效應使組織在幾秒鐘內(nèi)急劇升溫至60～100℃，發(fā)生蛋白質(zhì)變性，導致不可逆的凝固性壞死，其特點是治療區(qū)與非治療區(qū)具有較為明顯的界限。其中熱效應指超聲波在生物媒介中傳播時，其振動能量不斷被媒介吸收轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮芏蛊錅囟壬?，是超聲消融的主要機制。而空化效應則是液態(tài)生物媒介中微小氣泡在超聲波的作用下被激活并相繼發(fā)生的一系列動力學過程，可增強組織的消融。此外，有報道提出，HIFU可以增強機體免疫功能，其機制可能為：（1）空化和機械效應破壞癌細胞后，使得隱蔽的腫瘤抗原暴露和釋放，從而刺激機體的免疫系統(tǒng)；（2）HIFU可促進腫瘤細胞合成熱休克蛋白（HSP），從而促進T細胞免疫反應；（3）HIFU消融癌組織后，降低了癌組織對機體免疫系統(tǒng)的抑制；（4）HIFU導致的高溫可改變靶細胞性狀，或直接作用于免疫系統(tǒng)，促進淋巴細胞增生，增強細胞免疫；（5）HIFU可使細胞因子如IL-2、TNF在癌組織聚集，從而調(diào)節(jié)機體抗腫瘤免疫［3］。

2　HIFU治療肝癌的臨床應用

2.1適應證和治療方法大多數(shù)肝癌均可進行HIFU治療［4］。對手術(shù)不能切除的大肝癌，HIFU可作為手術(shù)治療前的輔助治療，縮小病灶體積，為再次手術(shù)創(chuàng)造條件［5］。對直徑小于3 cm、手術(shù)困難的小肝癌，HIFU可完全覆蓋消融病灶，并優(yōu)于射頻消融［6］。中晚期或伴門靜脈癌栓的肝癌，HIFU可作為一種姑息性治療能減輕患者腫瘤負荷，改善癥狀，并可使癌栓縮小或消失，延長患者的生存期［7］。

治療時一般采用全身麻醉，個別不能耐受全身麻醉的患者可采用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的方式，根據(jù)病灶位置不同，患者可取不同臥位，聚焦超聲通過脫氣水，穿過皮膚進入人體，根據(jù)超聲顯像定位于肝癌病灶再進行消融。其中，鄰近膈頂?shù)牟≡钣捎诜谓M織的影響，術(shù)前需注入人工胸腔積液構(gòu)建良好的聲通道。因肋骨對超聲有衰減作用，個別被肋骨遮擋的右葉腫瘤在調(diào)換患者體位后仍無法獲得有效聲通道時，可通過控制呼吸或行肋骨部分切除術(shù)創(chuàng)造相對較好的聲通道［8］。由于肝臟周圍臨近較多重要臟器如膽囊、胃腸道等，為避免超聲能量損傷鄰近器官，治療毗鄰膽囊或胃腸道的患者時，治療范圍的邊界需與相鄰器官保留至少15mm，而重要血管血液流速很快，超聲能量很快就被血流帶走，不易沉積，故HIFU不易損傷毗鄰的大血管［9］。

2.2HIFU聯(lián)合介入治療肝癌肝動脈栓塞術(shù)（TAE）

和肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）目前被廣泛應用于中晚期肝癌的治療。但治療后多數(shù)病灶仍有腫瘤組織殘存，是術(shù)后腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因。但HIFU聯(lián)合治療則可以明顯延長患者生存期，并優(yōu)于單獨的介入栓塞治療。葉欣等［10］將106例肝癌患者分為單純TACE及TACE+ HIFU治療兩組，對比后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組術(shù)后甲胎蛋白（AFP）降低率及3年生存期明顯優(yōu)于單純TACE組。Cui等［11］提出，TAE碘油栓塞可增大治療區(qū)的聲阻抗差和聲吸收系數(shù)，提高HIFU的熱效應；并且由于TAE截斷了腫瘤的主要供血動脈，減少了肝癌內(nèi)血管的流量及流速，使HIFU治療時被血流帶走的能量減少，更有利于能量沉積；同時HIFU對TACE的化療藥物也具有增敏作用，二者協(xié)同作用可明顯提高療效。但對于腫瘤占全肝比例大于或等于70%癌灶，或門靜脈主干完全被癌栓栓塞且側(cè)支血管形成少的肝癌，為避免肝功能衰竭，不建議行TAE或TACE術(shù)［12］。此外，朱輝等［13］報道了18例HIFU聯(lián)合TAE治療手術(shù)難切除的小肝癌，4年生存率及肝內(nèi)累計復發(fā)率為72.73%和34.07%，同外科切除的效果相同，并不會增加腫瘤復發(fā)率，說明HIFU聯(lián)合TAE有可能替代手術(shù)難切除的小肝癌。

2.3HIFU聯(lián)合放療肝癌由于肝癌對傳統(tǒng)的放射治療不敏感，一直以來放療都很少用于肝癌的治療。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)報道采用現(xiàn)代精確放療技術(shù)如三維適形放療治療病灶局限但不能行手術(shù)切除的肝癌，放療后3年生存率可達25%～30%［14］。吳闊［15］報道，HIFU與放療聯(lián)合應用可以起到協(xié)同增敏作用，因為HIFU的熱效應可增加肝癌內(nèi)部及周邊的血流量，改善腫瘤細胞的缺氧狀態(tài)，增加放療敏感性。同時，HIFU抑制了腫瘤細胞對放療的亞致死性損傷修復和潛在致死性損傷修復，并對S期細胞有直接殺滅和致敏的作用。但目前并無相關(guān)文獻將HIFU聯(lián)合放療與其他聯(lián)合治療方式的療效進行對比，且放療的放射性損傷也較大，故目前在臨床上很少開展。另一種方式是125I放射性粒子植入聯(lián)合HIFU治療肝癌，在臨床上應用更為廣泛。125I粒子半衰期長、能量較低，其有效半徑為1.7 cm，能持續(xù)釋放射線，殺傷敏感和非敏感時的腫瘤細胞［16］，與HIFU聯(lián)合可減少術(shù)后局部復發(fā)率。淦宇等［17］報道了10例原發(fā)性肝癌及術(shù)后復發(fā)者，利用125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合HIFU治療后，腫瘤大小均有不同程度的縮小。另有報道放射性粒子植入聯(lián)合HIFU治療肝癌門靜脈癌栓，術(shù)后癌栓不同程度縮小，1、2年生存率分別為47.4%、7.9%［18］。但粒子植入為有創(chuàng)操作，存在出血、感染等風險，而為了盡可能避免出血，穿刺針需經(jīng)過一段正常肝組織，存在針道種植轉(zhuǎn)移的風險，而對于肝內(nèi)彌漫性癌灶則很難找到安全的穿刺通道。

2.4HIFU聯(lián)合無水乙醇注入術(shù)（PEI）治療肝癌PEI可使癌細胞及腫瘤血管內(nèi)皮細胞脫水、蛋白凝固，使癌細胞變性壞死，癌灶周邊的血管閉塞，從而使腫瘤缺血壞死。主要適用于直徑小于或等于3 cm的小肝癌及復發(fā)小肝癌的治療，對大于3 cm且不適合手術(shù)的腫瘤也可起到姑息治療的作用［19］。PEI聯(lián)合HIFU可有效破壞腫瘤血供，消融病灶，并優(yōu)于單獨的HIFU治療。吳光平等［20］選取36例不能手術(shù)切除的中晚期肝癌，分為單純HIFU治療和PEI+HIFU治療兩組，通過對比兩組患者的消融能效因子（EEF）及輻照時間，發(fā)現(xiàn)PEI能有效增強HIFU的能量沉積，提高治療效率。這可能是因為彌散在癌組織中的無水乙醇改變了組織的聲學環(huán)境（AET），降低了HIFU消融腫瘤需要的EEF，故有利于能量沉積［21］。但當腫瘤體積較大時，注入的無水乙醇可能不能均勻彌漫在整個腫瘤，而注入量太大又會引起肝功能嚴重受損，故PEI更適用于直徑小于3 cm的病灶［14］。乙醇過敏者也禁止行PEI。

2.5HIFU聯(lián)合全身化療治療肝癌晚期肝癌往往伴其他部位的轉(zhuǎn)移，全身化療可延長患者總生存時間。目前原發(fā)性肝癌對奧沙利鉑（OXA）具有一定的敏感性，F(xiàn)OLFOX4方案已證明可控制肝癌患者病情，延長生存期［14］。有動物實驗顯示，HIFU可以增強化療藥物的腫瘤靶向治療，其作用機制有：（1）HIFU的熱效應及空化效應增加了血管內(nèi)皮細胞的通透性，促使化療藥物進入血管間隙；（2）超聲波輻射力可輔助增敏化療藥物對腫瘤的作用［22］。故HIFU治療后給予全身化療可有效控制腫瘤擴散，從而延長生存期。但化療僅能控制腫瘤擴散作用，不能根治腫瘤，故不能替代其他治療方式，往往作為其他治療后鞏固治療的手段。

3　HIFU治療肝癌的并發(fā)癥

由于HIFU是一種無創(chuàng)治療，一般術(shù)后并發(fā)癥較少。最常見的并發(fā)癥為治療區(qū)皮膚灼傷，以Ⅰ、Ⅱ度燒傷為主，一般可在短時間內(nèi)自行恢復；較為常見的并發(fā)癥還有治療區(qū)疼痛及感覺麻木、肌肉損傷、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高；比較少見的并發(fā)癥有術(shù)后低熱、感染、血尿、肝功能衰竭、惡性心律失常、造影劑導致的腎功能衰竭、治療盤推擠導致的肋骨骨折等極為少見，毗鄰器官如膽囊、胃腸道、椎體損傷在嚴格規(guī)范化治療的情況下也極少出現(xiàn)?；加懈哐獕旱幕颊咝g(shù)中、術(shù)后可能出現(xiàn)血壓升高，術(shù)前行人工胸腔積液注入術(shù)可能出現(xiàn)氣胸，而反復多次的HIFU治療可導致肋骨損傷［4，23］。

4　優(yōu)點及不足

HIFU作為一種非侵入性的治療方式，具有以下優(yōu)點：（1）通過對焦點的控制，可較為精確地控制消融區(qū)域，實現(xiàn)三維適形治療；（2）HIFU是無創(chuàng)治療手段，對機體創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥少，并且可重復多次治療；（3）因治療區(qū)與非治療區(qū)界限明顯，可最大限度地保護非治療區(qū)組織，維護肝功能，對于伴嚴重肝硬化的肝癌可作為首選治療方式。

盡管HIFU已廣泛應用于臨床，由于設(shè)備本身的局限性及病灶的位置限制，仍具有一些不足：（1）一些位于肝臟右葉的病灶由于肋骨的遮擋，影響超聲波能量傳遞，可能無法治療或僅有小部分消融，而肋骨切除為有創(chuàng)操作，目前臨床開展較少。（2）由于肝臟周圍毗鄰各種重要器官如膽囊、胃腸道等，為避免重要臟器損傷，個別臨近臟器的病灶也不能達到理想消融。（3）由于換能器焦距的限制，對一些較肥胖的患者，其位置較深的肝癌如肝尾葉病灶，可能因超聲不能抵達而無法治療。（4）HIFU僅能對機載超聲可見的腫瘤進行準確定位，對直徑小于1 cm的微小病灶，機載超聲可能無法顯像，這就需要手術(shù)醫(yī)生根據(jù)患者的影像學資料進行定位，對醫(yī)生的影像學知識水平要求較高，而且對病灶的定位也不準確。（5）HIFU術(shù)中一般采用全身麻醉，對一些不能耐受的患者可采取鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的方式，此種狀態(tài)下患者可能因疼痛變換體位，甚至因不能耐受疼痛而被迫中止治療，無法達到滿意消融。

綜上所述，HIFU能完全或局部消融大部分肝癌，降低血清AFP，減輕患者癥狀，增強機體免疫，延長患者生存期，在臨床上已廣泛應用，雖然尚具有一些不足之處，但相信通過不斷研究與改進，HIFU定能在治療肝癌上發(fā)揮更大優(yōu)勢。

［1］Fang JY，Wu KS，Zeng Y，etal.Liver cancermortality characteristicsand trends in China from 1991 to 2012［J］.Asian Pac JCancer Prev，2015，16（5）：1959-1964.

［2］Yang JD，Robert LR.Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma［J］．Infect Dis Clin North Am，2010，24（4）：899-919．

［3］汪偉民，李生偉.聚焦超聲治療肝細胞肝癌的免疫學機制及進展［J］.國際外科學雜志，2010，37（8）：562-565.

［4］葉明新，龔建平.HIFU治療原發(fā)性肝癌的臨床應用［J］.國際外科學雜志，2014，41（4）：219-221.

［5］伍烽，王智彪，陳文直，等.高強度聚焦超聲在大肝癌縮小治療中的作用［C］//陜西省醫(yī)學會腫瘤分會.2001′全國腫瘤外科學術(shù)會議論文匯編.西安：陜西省醫(yī)學會腫瘤分會，2001：123-124.

［6］Cheung TT，F(xiàn)an ST，Chu FS，etal.Survival analysis of high-intensity focused ultrasound ablation in patients with smallhepato cellular carcinoma［J］. HPB（Oxford），2013，15（8）：567-573.

［7］黨亞正，揚潔，費晉秀，等.高強度聚焦超聲治療門靜脈癌栓40例［J］.第四軍醫(yī)大學學報，2008，29（22）：2092-2094.

［8］Chen L，Wang K，Chen Z，et al.High intensity focused ultrasound ablation for patients with inoperable liver cancer［J］.Hepatoga-stroenterology，2015，62（137）：140-143.

［9］Zhang L，Zhu H，Jin C，etal.High-intensity focused ultrasound（HIFU）：effective and safe therapy for hepatocellular carcinoma adjacent tomajor hepatic vein［J］.EurRadiol，2009，19（2）：437-445.

［10］葉欣，葛忠民，費興波，等.高強度聚焦超聲聯(lián)合肝動脈栓塞治療原發(fā)性肝癌56例［J］.腫瘤研究與臨床，2008（4）：268-271.

［11］Cui L，Liu XX，Jiang Y，etal.Comparative study on transcatheter arterial chemoembolization，portal vein embolization and high intensity focused ultrasound sequential therapy for patients［J］.Asian Pac JCancer Prev，2012，13（12）：6257-6261.

［12］趙英超.高能超聲聚焦刀聯(lián)合動脈栓塞治療小肝癌［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2015，28（2）：127-128.

［13］朱輝，陳文直，王智彪，等.高強度聚焦超聲治療不能手術(shù)切除的小肝癌［J］.臨床腫瘤學雜志，2004，9：90.

［14］中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）［J］.臨床肝膽病雜志，2011，27（11）：1141-1159.

［15］吳闊.HIFU聯(lián)合三維適形放療治療原發(fā)性肝癌臨床分析［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志，2011，43（4）：466-467.

［16］Zhang FJ，LiCX，Wu PH，etal.Radioactive seed125Iimplantation in treating recurrence and metastasis after liver transplantation in hepatoma［J］. Zhonghua YiXue Za Zhi，2007，87（14）：956-959.

［17］淦宇，李寧，潘明志.放射性粒子125I聯(lián)合高強度聚焦超聲治療肝癌的臨床療效［J］.國際外科學雜志，2008，35（12）：800-803.

［18］楊鑫，袁耿彪，王玉嬋，等.125I粒子植入聯(lián)合高強度聚焦超聲治療肝癌門靜脈癌栓的臨床價值［J］.中華核醫(yī)學與分子影像雜志，2015，35（3）：182-185.

［19］AnsariD，Andersson R.Radi of requency ablation or percutaneousethanol injection for the treatment of liver tumors［J］.World JGastroenterol，2012，18（10）：1003-1008.

［20］吳光平，蒲元芳，田闐，等.PEI聯(lián)合HIFU治療不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］.重慶醫(yī)學，2015，44（10）：1367-1369.

［21］Dromi S，F(xiàn)renkel V，Luk A，etal.Pulsed-high intensity focused ultrasound and low temperature-sensitive liposomes for enhanced targeted drug delivery and antitumoreffect［J］.Clin Cancer Res，2007，13（9）：2722-2727.

［22］Hoang NH，Murad HY，Ratnayaka SH，etal.Synergistic ablation of liver tissue and liver cancer cells with high-intensity focused ultrasound and ethanol［J］.Ultrasound Med Biol，2014，40（8）：1869-1881.

［23］黎建軍，徐國良，羅廣裕，等.原發(fā)性肝癌經(jīng)高強度聚焦超聲治療后并發(fā)癥分析［J］.中華超聲影像學雜志，2006，15（9）：668-670.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.019

A

1009-5519（2016）10-1490-03

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（2011CB707900）；重慶市科委項目（KJ120319）。

△，E-mail：1109905304@qq.com。

（2016-01-28）