帕金森病抑郁機(jī)制研究進(jìn)展

龍香花綜述，曾可斌審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/重慶市神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

帕金森病抑郁機(jī)制研究進(jìn)展

龍香花綜述，曾可斌△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/重慶市神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

帕金森病；抑郁；綜述

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是一種好發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)；同時(shí)，患者還常伴許多非運(yùn)動(dòng)癥狀。抑郁作為其常見的癥狀之一，不僅給患者帶來情緒困擾，還可加重功能殘疾、加速認(rèn)知功能惡化、降低生活質(zhì)量、提高遠(yuǎn)期死亡率。近年來，對(duì)帕金森病抑郁（depression in Parkinson′s disease，DPD）病因的研究眾多，本文就DPD的機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

1　心理社會(huì)機(jī)制

DPD患者可表現(xiàn)為輕中度抑郁及惡劣心境，少部分人可表現(xiàn)為重度抑郁，現(xiàn)有證據(jù)提示，心理社會(huì)因素可能與此有關(guān)。PD作為一種慢性致殘性疾病，其癥狀會(huì)隨著病程的延長(zhǎng)而逐漸進(jìn)展，社會(huì)功能及社會(huì)地位也會(huì)相應(yīng)地下降，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間的壓力作用可能導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。同時(shí)，患者的人格特點(diǎn)、社會(huì)狀況、可獲得的外界支持及已習(xí)得的防御機(jī)制均可能會(huì)影響他們對(duì)該類事件的反應(yīng)［1］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，PD患者抑郁癥狀出現(xiàn)的時(shí)間與運(yùn)動(dòng)障礙的自然病程并不平行，有的抑郁病程為PD病程的2倍甚至更多，提示神經(jīng)退行性變不僅引發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀，也可能在此之前就已經(jīng)對(duì)情緒存在干擾，抑郁可能是PD的危險(xiǎn)因素之一［2］。

2　生物學(xué)機(jī)制

2.1神經(jīng)解剖改變較主流的抑郁模型認(rèn)為，中腦皮層及中腦邊緣通路多巴胺能神經(jīng)元變性可導(dǎo)致眶額皮層功能障礙，進(jìn)而影響到中縫背核的5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)元；通過溝狀束連接眶額與前顳葉皮層的基底節(jié)-顳葉-邊緣通路及眶額-基底節(jié)-丘腦通路可能與DPD有關(guān)［3］。DPD患者與不伴抑郁的PD（non-depressedParkinson′s disease，nDPD）患者相比，前者存在紋狀體多巴胺（dopamine，DA）轉(zhuǎn)運(yùn)體大量丟失、額葉低灌注及尾狀核-額葉環(huán)路糖代謝降低現(xiàn)象［4］。一項(xiàng)由123I標(biāo)記的DA轉(zhuǎn)運(yùn)體單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）掃描顯示，DPD患者右側(cè)尾狀核DA轉(zhuǎn)運(yùn)體明顯減少，可能與投射至該區(qū)域的腹側(cè)被蓋區(qū)DA能神經(jīng)元變性有關(guān)［5］。體積磁共振成像研究結(jié)果提示，抑郁與皮質(zhì)-邊緣網(wǎng)絡(luò)中的白質(zhì)丟失呈正相關(guān)［6］。大量研究證據(jù)顯示，DPD患者存在多處腦內(nèi)神經(jīng)解剖改變，后續(xù)研究可能會(huì)有更多發(fā)現(xiàn)。

2.2神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常PD的特征性病理改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性及神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的神經(jīng)系統(tǒng)變性遠(yuǎn)在中腦之外且涉及多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-HT及乙酰膽堿能系統(tǒng)等。這些神經(jīng)遞質(zhì)參與情緒的調(diào)節(jié)，其改變與DPD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.2.1DA及NE系統(tǒng)DA參與情緒調(diào)節(jié)的許多環(huán)節(jié)。PD患者黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性，可導(dǎo)致中腦-前額葉及中腦-邊緣系統(tǒng)等多條通路功能障礙。中腦-邊緣及中腦-前額葉DA通路異常與情感、認(rèn)知及行為障礙有關(guān)［7］。中腦-邊緣通路DA功能減退可以引起快感缺失，中腦-前額葉通路DA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一次可導(dǎo)致情感淡漠［8］。來自18F-氟多巴PET研究證實(shí)，紋狀體多巴胺合成減少與未經(jīng)治療的DPD相關(guān)［9］。除此之外，NE在DPD發(fā)病機(jī)制中也有重要作用。腦內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元主要起源于藍(lán)斑，并由此廣泛投射至邊緣系統(tǒng)及其他腦區(qū)。DPD患者藍(lán)斑神經(jīng)元變性明顯，導(dǎo)致NE大量減少，并引起注意力缺陷，影響認(rèn)知、行為及執(zhí)行功能［10］。

2.2.25-HT能系統(tǒng)5-HT是參與調(diào)節(jié)情緒的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其神經(jīng)元胞體主要發(fā)源于中縫核，分泌的5-HT作用在包括基底節(jié)在內(nèi)的整個(gè)腦組織。Tan等［11］報(bào)道了中縫核及中縫背核5-HT能神經(jīng)元軸突及細(xì)體丟失對(duì)PD患者的影響顯著，PD患者的抑郁可能和低水平的5-HT與基底節(jié)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)連接改變有關(guān)。伴重度抑郁的PD與nDPD患者相比，前者腦脊液中5-羥吲哚乙酸含量明顯降低［12］，但后續(xù)有文獻(xiàn)指出，腦脊液中任何生物胺水平的變化與DPD的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。多數(shù)功能PET研究發(fā)現(xiàn)，PD患者紋狀體血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（SERT）有所減少，同時(shí)，在眶額及扣帶回皮層、島葉、杏仁核和海馬等腦區(qū)SERT含量也有所降低，而部分研究也有相反結(jié)果［11］。用于檢測(cè)5-HT1A受體18F-MPPF的PET研究發(fā)現(xiàn)，DPD患者5-HT1A受體在包括右側(cè)島葉、左側(cè)海馬、眶額及溝回等邊緣區(qū)域中均有所減少［13］。但Sharp等［14］發(fā)現(xiàn)，伴抑郁的路易體癡呆患者其顳葉皮層的5-HT1A受體密度較非抑郁患者明顯增高，Scholtissen等［15］的研究還發(fā)現(xiàn)，PD患者運(yùn)動(dòng)前區(qū)5-HT2A受體數(shù)量（促進(jìn)DA釋放的興奮性受體）也有升高，這可能是由于PD患者5-HT活動(dòng)減低繼發(fā)的受體上調(diào)所致。研究結(jié)果的不一致性可能與受試者短期或長(zhǎng)期應(yīng)用抗抑郁藥物治療有關(guān)。

在晚期的PD患者中，中縫-紋狀體5-HT能神經(jīng)元可能與DA的釋放關(guān)系密切。投射到紋狀體的中縫DA能神經(jīng)末梢不僅參與DA的生成（含多巴脫羧酶），還參與DA的再攝取過程，通過這種途徑釋放的DA被人們稱為“假神經(jīng)遞質(zhì)”，其出現(xiàn)可能導(dǎo)致5-HT的移位進(jìn)而使其在該部位含量減低，同時(shí)還影響5-HT的代謝［16-17］。目前多數(shù)研究提示，SERT及5-HT1A、5-HT2A的數(shù)量變化與DPD有關(guān)，但研究結(jié)果不相一致，還需進(jìn)一步探索。

2.2.3膽堿能系統(tǒng)臨床及實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，中樞N型乙酰膽堿受體參與注意力、記憶力、認(rèn)知等復(fù)雜的腦功能活動(dòng)，該受體密度降低可能還參與了阿爾茨海默病和PD的發(fā)病過程。DPD及伴膽堿功能減退的PD患者與認(rèn)知障礙之間的聯(lián)系提示，膽堿能神經(jīng)功能缺陷可能與抑郁有關(guān)。Bohnen等［18］發(fā)現(xiàn)，DPD患者存在與認(rèn)知功能相關(guān)的膽堿能皮層去神經(jīng)現(xiàn)象。目前關(guān)于膽堿能與DPD的研究相對(duì)有限，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3腦深部刺激（deep brain stimulation，DBS）DBS治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀所出現(xiàn)的情緒改變可能為研究抑郁提供了另一個(gè)途徑。晚期PD患者在接受DBS治療后可改善運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量，但自殺、激越、抑郁、躁狂等情感及行為異常并發(fā)癥也常在DBS治療后發(fā)生，相對(duì)于蒼白球或丘腦刺激而言，丘腦下刺激更易出現(xiàn)此類并發(fā)癥［19］。有假說認(rèn)為，丘腦下刺激可能抑制了黑質(zhì)網(wǎng)狀部、內(nèi)側(cè)前額葉皮層及腹側(cè)蒼白球之間的5-HT傳遞［11］。相比于丘腦底核刺激存在加重抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，蒼白球刺激可以改善PD患者的抑郁情緒［20］。

2.4α-突觸核蛋白及路易小體（Lewy body，LB）病變

目前認(rèn)為，α-突觸核蛋白基因突變與家族性早發(fā)性PA關(guān)系密切；在散發(fā)性PA，纖維化的α-突觸核蛋白是LB的主要成分。海馬、基底核、中縫核及藍(lán)斑的神經(jīng)元丟失均可導(dǎo)致抑郁的發(fā)生，LB廣泛存在于PD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，相關(guān)研究顯示其可能與DPD有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于老年抑郁患者神經(jīng)病理改變的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在排除血管病變及癡呆后的153例老年抑郁癥患者中，其黑質(zhì)及藍(lán)斑內(nèi)發(fā)現(xiàn)了LB病變，其中所有中、重度黑質(zhì)LB病變及存在藍(lán)斑受累的患者均罹患抑郁，提示這些部位的LB改變與抑郁相關(guān)［21］。PD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在LB病變，但老年抑郁及DPD相關(guān)的病理基礎(chǔ)目前研究較少。

2.5基因PD患者一級(jí)親屬患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，提示抑郁可能與家族易感性有關(guān)。目前尚未發(fā)現(xiàn)PD或抑郁相關(guān)的突變基因與DPD有特定關(guān)系。早期的一些小樣本研究指出，SLC6A4基因（5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因）可能與抑郁有一定關(guān)系，隨后的一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，5-HT或DA轉(zhuǎn)運(yùn)基因與DPD無(wú)關(guān)［22］，提示基因變異在PD的抑郁發(fā)病中可能并未發(fā)揮顯著作用。

2.6炎癥與應(yīng)激、神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子新近的研究證據(jù)表明，炎癥遞質(zhì)、皮質(zhì)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等均參與了抑郁的病理、生理過程，這也可能與PD相關(guān)。Anderson等［23］發(fā)現(xiàn)，胃腸道及中樞性炎癥可能是PD病因及臨床表現(xiàn)的一部分，TNF-α and IL-1β等周圍性炎癥介質(zhì)可使血腦屏障通透性增加，進(jìn)而促進(jìn)炎癥介質(zhì)及炎癥細(xì)胞向中樞移位，激活膠質(zhì)細(xì)胞、肥大細(xì)胞及一系列免疫炎性反應(yīng)，促使DA及NE能神經(jīng)元凋亡。持續(xù)的應(yīng)激可通過糖皮質(zhì)激素及其受體對(duì)細(xì)胞重塑、恢復(fù)能力及神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)作用，并參與抑郁的病理生理過程。重度抑郁與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度激活及負(fù)反饋調(diào)節(jié)減弱有關(guān)。HPA軸過度激活也出現(xiàn)在PD患者，但HPA軸在抑郁尤其是DPD患者中的具體作用還需進(jìn)一步探討［24］。

成人海馬齒狀回、腦室下區(qū)/嗅球系統(tǒng)的新生神經(jīng)元受多種因素的調(diào)控并參與記憶和嗅覺形成，神經(jīng)發(fā)生過程受損與PD的常見癥狀相關(guān)，也參與PD的抑郁過程［25］。通過對(duì)長(zhǎng)時(shí)間承受壓力、炎癥患者的觀察發(fā)現(xiàn)，以上因素可以通過激活轉(zhuǎn)錄因子如糖皮質(zhì)激素受體及核因子κB從而使成年患者海馬區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生降低［26］。目前相關(guān)研究較少，需進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophicfactor，BDNF）與PD及抑郁的病理生理也有一定關(guān)系。PD患者黑質(zhì)中BDNF水平降低，抑郁患者海馬及血清也有同樣表現(xiàn)。Ricci等［27］發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是與非抑郁患者還是健康對(duì)照組相比，DPD患者血漿BDNF水平均是減低的，經(jīng)過抗抑郁治療后抑郁患者體內(nèi)的BDNF水平可回復(fù)到正常水平。雖然目前相關(guān)的研究證據(jù)有限，但給作者對(duì)DPD的機(jī)制及治療研究提供了線索，后續(xù)還需進(jìn)一步研究。

3　小結(jié)

抑郁在PD患者中非常常見，其可早于、同時(shí)或晚于PD的運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，雖然關(guān)于DPD的確切病因尚不明確，但神經(jīng)解剖、神經(jīng)遞質(zhì)異常、炎癥、心理社會(huì)因素等均可能與DPD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，更多的潛在機(jī)制有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，以更好地為臨床治療提供依據(jù)。

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（2015-12-17）