Ranibizumab治療病理性近視黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管療效臨床觀察

吳越，袁建樹，王育文

Ranibizumab治療病理性近視黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管療效臨床觀察

吳越，袁建樹，王育文

目的評(píng)價(jià)Ranibizumab治療病理性近視黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管（CNV）的療效。方法收集臨床確診病理性CNV患者49例（49只眼），采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表、糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯浚‥TDRS）視力表測(cè)量矯正視力，同時(shí)行眼壓、檢眼鏡、眼底照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）及三面鏡檢查。所有患眼行玻璃體腔注射Ranibizumab 0.05 ml，每一個(gè)月隨訪，共隨訪12個(gè)月，對(duì)比分析治療前后矯正視力、黃斑中心凹厚度（CRT）及黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（SFCT）變化情況。結(jié)果所有患者平均玻璃體腔注射（1.81±0.81）次；末次隨訪時(shí)平均矯正視力與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；CRT與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；治療后1個(gè)月平均SFCT與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后6、12個(gè)月平均SFCT與治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＜0.05）；隨訪期間未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的全身及眼部嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論玻璃體腔注射Ranibizumab治療病理性CNV患眼視力預(yù)后較好，病灶水腫消退明顯，安全性高。

近視；黃斑；脈絡(luò)膜新生血管；Ranibizumab

高度近視眼是以眼軸進(jìn)行性變長(zhǎng)、眼球壁變薄、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮等病理改變而導(dǎo)致視力逐漸下降的一組嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的疾病。病理性近視是導(dǎo)致50歲以下人群發(fā)生脈絡(luò)膜新生血管（CNV）的最常見因素，不同國(guó)家和地區(qū)發(fā)病率差異較大。病理性近視繼發(fā)CNV通常發(fā)生于中青年患者，具有明顯的雙眼發(fā)病傾向。雖然該病具有自限性，但未經(jīng)治療的患者視力預(yù)后欠佳。有研究報(bào)道10%～11%的病理性近視患者在11～12年內(nèi)發(fā)生CNV，因而CNV是導(dǎo)致病理性近視人群嚴(yán)重視力損害的常見并發(fā)癥［1］。Pece等［2］認(rèn)為，光動(dòng)力療法（PDT）治療后雖然CNV滲漏停止，視網(wǎng)膜下出血及水腫吸收，但CNV可出現(xiàn)瘢痕化改變，這一因素將影響視網(wǎng)膜功能恢復(fù)，引起視力下降。筆者在治療病理性近視CNV前，除了觀察CNV病灶的情況，還結(jié)合了增強(qiáng)深部成像的光相干斷層掃描技術(shù)（EDI SD-OCT）檢查評(píng)估中心凹下脈絡(luò)膜厚度，觀察抗VEGF治療前后的脈絡(luò)膜厚度?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2013年6月至2014年8月寧波市第六醫(yī)院確診為病理性近視黃斑區(qū)CNV患者49例（49只眼）。其中男16例16眼，女33例33眼；年齡25～75歲，平均（62.21±12.46）歲；發(fā)病到接受治療時(shí)間為1周至2年，平均病程為（6.98±5.76）個(gè)月。參照文獻(xiàn)［3-5］確定納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）屈光度≥－6 D，眼軸≥26.5 mm，眼底呈現(xiàn)豹紋狀、漆裂紋、盤周脈絡(luò)膜萎縮灶等病理性近視改變；（2）黃斑中心凹下或中心凹旁活動(dòng)性CNV病灶；（3）年齡＞18歲；（4）患者以前未接受過(guò)PDT治療或在3個(gè)月以前接受過(guò)PDT治療。眼底檢查可見視盤周邊萎縮弧，豹紋狀眼底改變，黃斑部可見出血水腫，熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見CNV滲漏伴視網(wǎng)膜下出血，相干光斷層掃描（OCT）檢查可見黃斑部視網(wǎng)膜水腫，中心凹下CNV形成。根據(jù)年齡、屈光度、病程、眼底脈絡(luò)膜萎縮情況將患者分成＜ 55歲組和≥55歲組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、血管樣條紋、外傷、脈絡(luò)膜炎、脈絡(luò)膜破裂等其他原因引起的黃斑區(qū)CNV；（2）眼表未控制炎癥等其他影響玻璃體腔注射操作的眼部疾??；（3）合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等視網(wǎng)膜血管性疾?。唬?）合并葡萄膜炎、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、急性眼內(nèi)感染、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變；（5）無(wú)法控制的高眼壓或青光眼；（6）既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物或曲安奈德及3個(gè)月內(nèi)曾接受PDT治療者；（7）伴有嚴(yán)重高血壓、心肺功能不全等全身疾病者；（8）既往曾行近視激光、白內(nèi)障摘除術(shù)及視網(wǎng)膜脫離術(shù)者。

1.2方法所有患者均行視力、眼壓、驗(yàn)光、裂隙燈、檢眼鏡、眼A超、眼B超、三面鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影（FFA）和/或吲哚青綠眼底血管造影（ICGA）及OCT檢查。視力均采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表、糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯浚‥TDRS）視力表檢查矯正，由一名經(jīng)培訓(xùn)的驗(yàn)光師獨(dú)立完成。眼底彩色照相為日本KOWAa-D免散瞳眼底照相機(jī)。FFA和/或ICGA檢查采用德國(guó)海德堡共聚焦激光眼底造影儀HRA-2，所有眼底彩照和造影檢查由一位專門指定醫(yī)生完成。OCT為德國(guó)蔡司彩色頻域CirrusHD-OCT，黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（SFCT）測(cè)量采用OCT的EDI技術(shù)，以6 mm的掃描線對(duì)黃斑區(qū)后極部進(jìn)行0°掃描，每張OCT像均由100個(gè)掃描圖疊加成像。以黃斑區(qū)中心凹視網(wǎng)膜最薄點(diǎn)為中心凹標(biāo)志，SFCT值界定為黃斑中心凹處視網(wǎng)膜色素上皮外界和鞏膜層內(nèi)界之間的垂直距離，中央視網(wǎng)膜厚度（CRT）界定為黃斑中心凹處視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮表面與視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE）內(nèi)表面的垂直距離。OCT由2名獨(dú)立的指定醫(yī)生測(cè)量，每位醫(yī)生對(duì)每個(gè)樣本測(cè)量3次，取平均值，再取2位醫(yī)生測(cè)得數(shù)據(jù)的平均值作為最終數(shù)據(jù)。

所有患者均第1次注射后根據(jù)每個(gè)月隨訪情況決定是否重復(fù)治療（1+ PRN）。治療前均告知可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如眼壓升高、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離及動(dòng)脈血栓栓塞等，同時(shí)簽署知情同意書。注射后并沒(méi)有執(zhí)行嚴(yán)格的每月隨訪，平均總隨訪次數(shù)為12.4次，無(wú)一例失訪。每次隨訪均采用與治療前相同的設(shè)備和方法行視力、眼壓、檢眼鏡和OCT檢查。行FFA檢查42只眼。如OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下積液復(fù)發(fā)，F(xiàn)FA檢查發(fā)現(xiàn)病灶滲漏，或視力嚴(yán)重下降，變形加重視為需要接受重復(fù)注射。末次隨訪時(shí)矯正視力顯著提高、提高、穩(wěn)定、降低、顯著降低的標(biāo)準(zhǔn)參照Vadala的標(biāo)準(zhǔn)確立［4］。ETDRS視力表字母數(shù)提高≥15個(gè)為顯著提高，≥5個(gè)為提高，提高或降低＜5個(gè)為穩(wěn)定；降低≥5個(gè)為降低，降低≥15個(gè)為顯著降低。

1.3統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用 檢驗(yàn)；采用直線相關(guān)分析法行相關(guān)性分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

所有病例平均注射（1.81±0.81）次。其中1次注射19眼，2次注射17眼，3次注射10眼，4次注射3眼?！?5歲、＜ 55歲組平均注射次數(shù)分別為（1.87±0.83）、（1.63±0.75）次，兩組注射次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.89，＞0.05）。中心凹下33眼，中心凹旁16眼，中心凹下的注射次數(shù)為（3.86±2.67）次，中心凹旁（2.65±2.83）次，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.13，＜0.05）。既往曾接受PDT治療組、未行PDT治療組平均注 射 次 數(shù) 分 別 為（1.78±0.76）、（1.83±0.91）次，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.37，＞0.05）。

治療前、治療后1、6、12個(gè)月，患眼平均矯正視力分別為（33.51±12.65）、（43.69±13.88）、（45.26±16.30）、（47.55±14.37）個(gè)字母，較治療前分別提高了 （10.11±8.17）、（12.35±7.68）、（14.98±8.56）個(gè)字母，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=7.17、11.29、8.58，均＜0.05）；患眼平均隨訪時(shí)間（16.75±4.72）個(gè)月，末次隨訪時(shí)，平均矯正視力為（47.49±14.75）個(gè)字母，較治療前提高（14.68±9.86）個(gè)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=6.43，＜0.05）。

末次隨訪時(shí)，既往接受PDT治療組平均矯正視力為（47.31±15.88）個(gè)字母，較治療前提高（14.59±12.62）個(gè)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=3.38，＜0.05）；既往未行 PDT治療組平均矯正視力為（47.61±13.57）個(gè)字母，較治療前提高（15.21±6.79）個(gè)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=8.37，＜0.05）?！?5歲組平均矯正視力為（46.11±12.90）個(gè)字母，較治療前提高（13.32±10.76）個(gè)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=4.36，＜0.05）；＜55歲組平均矯正視力為（50.47±16.75）個(gè)字母，較治療前提高（16.13±6.69）個(gè)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=8.63，＜0.05）。兩組末次隨訪矯正視力提高字母數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=1.23，＞0.05）。

治療前、治療后1、6、12個(gè)月，既往曾接受PDT治療組患眼平均CRT分別為（311±78.59）、（279.65±80.39）、（275.38±81.04）、（266.36±69.37）m，較治療前分別降低（33.09±35.01）、（48.18±33.87）、（56.55±36.63）m，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.84、4.47、5.24，均＜0.05）。既往未行PDT治療組患眼治療前、治療后1、6、12各月，平均 CRT分別為（339.58±51.33）、（271.05±51.33）、（260.12±35.67）、（258.84±43.08）m，較治療前分別降低（69.64±88.22）、（81.64±86.74）、（85.73±93.27）m，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.53、3.15、3.43，均＜0.05）。

治療前、治療后1、6、12個(gè)月，患眼平均SFCT 分別為（82.87±59.48）、（80.79±62.35）、（78.73±58.84）、（78.93±61.56）m，較治療前分別降低了（2.11±9.92）、（3.53±8.68）、（3.22±6.78）m。治療后1個(gè)月平均SFCT與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.97、＞0.05）；治療后6、12個(gè)月平均SFCT與治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.28、2.59，均＞0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，病理性近視患眼末次隨訪時(shí)SFCT降低值與注射次數(shù)無(wú)關(guān)（=0.11，＞0.05）。

15例患者觀察到高度近視脈絡(luò)膜萎縮的變化，其中有9眼原脈絡(luò)膜萎縮區(qū)域擴(kuò)大，4眼出現(xiàn)CNV周圍的萎縮灶或原萎縮灶擴(kuò)大，2眼發(fā)現(xiàn)中心凹纖維疤痕形成。

治療后大多數(shù)患眼視網(wǎng)膜水腫較治療前消退明顯，RPE信號(hào)紊亂，5眼視網(wǎng)膜水腫消退不明顯。隨訪期間未見視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂、眼壓持續(xù)升高及眼內(nèi)炎等與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，未見全身嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3　討論

病理性近視患者黃斑區(qū)CNV發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)為眼部異常血管的增生，其主要與VEGF因子的調(diào)節(jié)與表達(dá)密切相關(guān)。Ranibizumab是抗VEGF單克隆抗體片段，抗VEGF治療高度近視CNV的長(zhǎng)期療效在國(guó)內(nèi)外已有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示末次隨訪時(shí)視力較治療前提高，與Franqueira等［4］的研究結(jié)果相似。末次隨訪 CRT均較治療前明顯降低，與以往研究結(jié)果相符［5-7］，提示Ranibizumab治療病理性近視CNV可以有效降低視網(wǎng)膜厚度，減輕黃斑水腫，提高視力，改善視功能。

脈絡(luò)膜是位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間富含血管的組織，具有為光感受器提供營(yíng)養(yǎng)，通過(guò)RPE細(xì)胞交換代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜溫度、位置，分泌生長(zhǎng)因子等功能。因黃斑中心凹無(wú)視網(wǎng)膜血管供養(yǎng)，脈絡(luò)膜血供尤為重要。高度近視眼脈絡(luò)膜厚度隨著年齡的增長(zhǎng)和近視度數(shù)的增加出現(xiàn)逐漸的衰退。有研究認(rèn)為SFCT可反映脈絡(luò)膜循環(huán)的功能及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管數(shù)量，即SFCT是脈絡(luò)膜循環(huán)功能的一項(xiàng)有效預(yù)測(cè)指標(biāo)［8］。但是到目前為止，還不清楚Ranibizumab是否有收縮脈絡(luò)膜血管或?qū)е旅}絡(luò)膜血管萎縮，從而使SFCT變薄的可能。鑒于此，筆者采用頻域OCT的EDI技術(shù)對(duì)病理性近視CNV患眼Ranibizumab治療前后的SFCT進(jìn)行了測(cè)量，來(lái)觀察Ranibizumab 對(duì)SFCT的影響。治療后1個(gè)月，所有患眼的SFCT較治療前無(wú)明顯差異；治療后6、12個(gè)月均較治療前有明顯降低，治療后12個(gè)月平均下降4.13m，明顯高于正常眼隨年齡變化的影響值。證明Ranibizumab確實(shí)引起脈絡(luò)膜厚度的改變，這與戚沆等［9］的研究結(jié)果相符。

玻璃體腔注射Ranibizumab治療病理性近視CNV，病灶消退明顯，視力均有不同程度提高，且安全性高，但玻璃體腔內(nèi)重復(fù)注射雷珠單抗會(huì)引起病理性近視CNV患眼的SFCT降低，從而影響視力。這可能與Ranibizumab注射使脈絡(luò)膜血管滲透性降低有關(guān)，其表現(xiàn)與中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患眼玻璃體腔注射貝伐單抗后的脈絡(luò)膜改變相似。筆者認(rèn)為SFCT很可能是一個(gè)影響視力預(yù)后的重要指標(biāo)。今后將對(duì)病理性近視黃斑區(qū)CNV患者在抗VEGF治療過(guò)程中SFCT對(duì)視力預(yù)后的影響進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.061

R773.4

A

1671-0800（2016）04-0530-03

2015-05-14

（本文編輯：陳志翔）

315040寧波，寧波市第六醫(yī)院

袁建樹，Email：nb6yyk@ 163.com