肝癌根治性治療方案研究進(jìn)展

游　科綜述，徐　杰審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶40000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶40260）

肝癌根治性治療方案研究進(jìn)展

游科1綜述，徐杰2△審校（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶402160）

肝腫瘤；肝/外科學(xué)；肝移植，導(dǎo)管消融術(shù)；綜述

肝癌是一種非常常見(jiàn)的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)，肝細(xì)胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是男性癌癥死亡的第二大原因和女性癌癥相關(guān)死亡的第六大原因［1］。HCC患者中有70%～85%的原發(fā)性HCC沒(méi)能在其早期階段被檢測(cè)出來(lái)，致使肝癌患者僅有短短幾個(gè)月的生存期［2］。其中約90%的肝癌患者伴不同程度肝硬化。HCC的發(fā)生是由一些高危因素慢慢發(fā)展而來(lái)［3］。首先肝臟暴露于高危因素如乙型肝炎（乙肝）病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎（丙肝）病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、酗酒及血色素沉著癥等而形成慢性的肝病，其次隨著病程的長(zhǎng)期進(jìn)展進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，最后肝癌的發(fā)生是不可避免的［3-5］。

鑒于肝癌患者的個(gè)體差異性（不同的并發(fā)癥）、腫瘤的特異性（直徑大小、數(shù)目、病灶部位、是否侵及血管）、肝功能的特異性（殘肝的功能儲(chǔ)備），所以能否安全有效地治療肝癌成為醫(yī)學(xué)上一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。目前已有制定好的統(tǒng)一肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如CLIP評(píng)分［6］或BCLC分級(jí)［7］試圖評(píng)估肝癌患者的綜合風(fēng)險(xiǎn)來(lái)更好地選擇合適的治療方案。

目前肝癌的治療方式很多，比如肝移植（liver Transplantation，LT）、肝切除術(shù)、消融術(shù)、肝動(dòng)脈栓塞術(shù)、化療方案（索拉菲尼）、放療、中藥治療等。各個(gè)肝癌治療中心對(duì)于肝癌的治療有所不同，但目前公認(rèn)的肝癌根治性的治療方式有LT、肝癌切除術(shù)、消融術(shù)。本文就肝癌的3種根治性治療方案進(jìn)行綜述。

1　LT

LT被認(rèn)為是肝癌患者或可能發(fā)展為肝癌患者的慢性肝臟疾病最有效的治療方案。LT根據(jù)供體的來(lái)源不同分為尸體LT和活體LT?；铙wLT對(duì)于尸體LT來(lái)說(shuō)，（1）首先，活體LT能夠很好解決供肝不足的缺陷。（2）其次，活體LT能夠減少肝臟缺血時(shí)間而減少缺血再灌注損傷發(fā)生。（3）再者，活體LT術(shù)是擇期手術(shù)，能夠有充足的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間，更好地改善受者的身體狀態(tài)，這樣有利于術(shù)后供體和受體的病情恢復(fù)。（4）然后，由于活體LT的供體最主要是來(lái)自于有一定血緣關(guān)系的親戚，故移植后有很好的組織相容性，發(fā)生排斥反應(yīng)的概率較小，甚至?xí)霈F(xiàn)不用口服排斥藥物的免疫耐受。（5）最后，有些移植中心處于對(duì)捐肝者的尊敬而減免了捐肝者的手術(shù)費(fèi)用同時(shí)也不存在供體獲取材料費(fèi)用，故總體醫(yī)療費(fèi)用相對(duì)少一些。任何事情均有兩面性，活體LT也有一定的不足之處。供體的風(fēng)險(xiǎn)是其中的一個(gè)，尤其是肝右葉的捐獻(xiàn)，術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)死亡。據(jù)報(bào)道，捐肝的死亡率約為0.2%，但是也可能因?yàn)樵S多國(guó)家在進(jìn)行LT的時(shí)候未進(jìn)行注冊(cè)表的登記，故死亡率可能更高或更低［8］。隨著各個(gè)移植中心的經(jīng)驗(yàn)積累，捐肝者并發(fā)癥發(fā)生率較低［9］。再者活體LT的手術(shù)難度較高，因?yàn)椴糠指闻K移植時(shí)血管和膽管均較細(xì)，吻合的難度增大，同時(shí)術(shù)后受者發(fā)生并發(fā)癥的可能性也較大。但隨著手術(shù)技術(shù)的提高，尤其是顯微外科技術(shù)的廣泛應(yīng)用，較細(xì)的血管和膽管的吻合難度下降，同時(shí)并發(fā)癥也相對(duì)較少。所以在活體和尸體LT之間選擇時(shí)，要從經(jīng)濟(jì)、病情、供體的緊缺等多方面綜合考慮。相比于日本和美國(guó)，我國(guó)的活體LT尚處于起初發(fā)展階段。雖然國(guó)內(nèi)很多移植中心先后開(kāi)展了活體LT，但是由于種種的局限性使得我國(guó)目前LT仍然以尸體LT為主。

LT選擇標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)腫瘤的直徑大小和數(shù)目多少來(lái)制定的。合理地應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)能夠使得肝癌的患者移植術(shù)后有很好的效果。目前全世界最廣泛被應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)是米蘭標(biāo)準(zhǔn)［10］，即肝癌患者腫瘤病灶數(shù)目不超過(guò)3個(gè)且腫瘤直徑不大于3 cm，或單個(gè)腫瘤直徑不超過(guò)5 cm。按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)選擇LT的肝癌患者移植術(shù)后的5年生存率為75%，與那些未發(fā)展為肝癌的慢性肝病患者移植術(shù)后的生存率是一樣的［10］。其他的肝臟移植中心也制定了科學(xué)的LT選擇標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)舊金山加利福尼亞大學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（UniversityofCaliforniaatSan Francisco，UCSF）：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤病灶直徑不超過(guò)6.5 cm或2～3個(gè)腫瘤其中每個(gè)腫瘤的直徑不超過(guò)4.5 cm并且總的直徑之和不超過(guò)8 cm。與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相比較，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大了LT的選擇范圍。但是就2種不同的選擇標(biāo)準(zhǔn)比較，LT術(shù)后生存率的研究數(shù)據(jù)顯示二者間無(wú)太大的差異［11-13］。然而由于超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)而在UCSF之內(nèi)的患者數(shù)目較少［13］，無(wú)很強(qiáng)的說(shuō)服力，所以許多其他的移植中心仍然按照米蘭標(biāo)準(zhǔn)而未接受擴(kuò)大的UCSF。隨著現(xiàn)代肝臟靶向性治療方案的快速發(fā)展，使得原本不符合LT標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者能夠很好地降到符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或UCSF，使得這些肝癌患者也能符合LT的選擇標(biāo)準(zhǔn)［14］。盡管現(xiàn)在肝臟靶向性治療方案有很大的進(jìn)展，但是腫瘤患者的疾病在治療過(guò)程中也在不斷進(jìn)展，再者LT術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)率仍然很高。因此，在LT之前肝臟靶向性治療期間，移植中心可以實(shí)際性地選擇比較合理的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)適當(dāng)?shù)財(cái)U(kuò)大可移植患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，這樣能夠使得更多的肝癌患者接受LT，可能得到更好的效果。

2　肝癌切除術(shù)

肝癌切除術(shù)仍然被很多肝癌治療中心當(dāng)做可切除性肝癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，由于大部分的肝癌患者在術(shù)前均有一定程度的肝功能異常，所以術(shù)后有很大可能發(fā)生潛在的并發(fā)癥。鑒于這個(gè)原因，術(shù)后的肝功能對(duì)于手術(shù)效果評(píng)估來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。肝癌切除術(shù)對(duì)于肝功能正常、早期肝硬化肝癌患者來(lái)說(shuō)，可以達(dá)到完全切除腫瘤的同時(shí)留有足夠的肝體積并且保證良好的肝功能。對(duì)于多發(fā)腫瘤不適合LT的肝癌患者來(lái)說(shuō)，只要門(mén)脈高壓的程度不嚴(yán)重，肝癌切除術(shù)仍然是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。但是術(shù)前要和其他的局部治療方案相比較，術(shù)前評(píng)估死亡率低于5%和生存率至少50%～60%時(shí)可以進(jìn)行肝癌切除術(shù)。肝癌切除術(shù)同樣適用于術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者，只要肝功能良好，仍然可以達(dá)到完全切除根治的目的［15］。

現(xiàn)在肝臟靶向性治療方案的快速進(jìn)展，使得保守的肝臟靶向性治療與肝癌切除術(shù)2種治療方案總的生存率之間的差異在慢慢縮?。?6］，很大一部分原因是因?yàn)樾g(shù)后的高復(fù)發(fā)率（包括原位復(fù)發(fā)或新生腫瘤）。對(duì)于肝癌患者來(lái)說(shuō)，肝癌切除術(shù)后的2年復(fù)發(fā)率為50%，5年復(fù)發(fā)率為75%［17］。盡管如此，目前肝癌切除術(shù)仍然被廣泛應(yīng)用，原因有如下幾點(diǎn)：（1）尸體器官可利用率很低；（2）在美國(guó)以外的其他國(guó)家或地區(qū)主要是活體LT的方式，這要耗費(fèi)很大的人力、物力和財(cái)力資源；（3）當(dāng)前在全世界大部分地區(qū)，乙肝仍然是肝癌最主要的危險(xiǎn)因素，對(duì)于大部分乙肝相關(guān)性肝癌患者來(lái)說(shuō)，肝功能儲(chǔ)備均較好，可接受肝癌切除術(shù)。因此，為了把LT的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低，同時(shí)讓更多的肝癌患者在接受LT術(shù)前能夠得到更好的治療，肝癌切除術(shù)可被作為一種肝癌患者首選的治療方案，LT作為肝癌切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或肝功能衰竭的備用補(bǔ)救方案。非酒精性脂肪肝和乙型肝炎或丙型肝炎發(fā)展為HCC的自然史相比，有很大比例的非酒精性脂肪肝未經(jīng)過(guò)肝硬化而直接發(fā)展為肝癌。同時(shí)由非酒精性脂肪肝發(fā)展而來(lái)的肝癌，肝癌切除術(shù)術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率較乙型肝炎或丙型肝炎相關(guān)性肝癌低［18］。對(duì)于由非酒精性脂肪肝直接發(fā)展為肝癌的患者來(lái)說(shuō)，肝癌切除術(shù)被認(rèn)為是一種非常有效的治療方案。在對(duì)于非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌的患者來(lái)說(shuō)，肝癌切除術(shù)和LT的療效好壞是由術(shù)前的肝功能決定的。

3　消融術(shù)

消融術(shù)被認(rèn)為是早期HCC最有效且可治愈性的治療方式。對(duì)于腫瘤病灶不大于2～3 cm的肝癌患者，消融術(shù)能夠成功根治的概率是最高的，對(duì)于腫瘤直徑大于3 cm的肝癌能夠明顯地縮小病灶體積［19］。對(duì)于較大的腫瘤或多發(fā)性腫瘤，在治療方案選擇上消融術(shù)需要聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞術(shù)才能達(dá)到良好的療效。對(duì)于單發(fā)的腫瘤直徑達(dá)到7 cm的肝癌患者，消融聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞術(shù)的治療方案和肝癌切除術(shù)的5年生存率比較是大約一致的［20］。消融術(shù)是定位腫瘤準(zhǔn)確之后，在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)針進(jìn)行熱消融或注射化學(xué)性藥物消融對(duì)病灶進(jìn)行治療。這就需要具有良好外科技術(shù)的醫(yī)生在專(zhuān)業(yè)放射科醫(yī)生的輔助下才能很好地完成。這種治療方案創(chuàng)傷小同時(shí)住院時(shí)間短［21］。經(jīng)皮消融術(shù)一般適用于腫瘤位置比較表淺的腫瘤，這是因?yàn)檫M(jìn)針的深度受到射頻針長(zhǎng)度和熱能所能傳導(dǎo)的范圍限制。對(duì)于肝癌病灶距離表皮較遠(yuǎn)或位置較深不適于經(jīng)皮消融術(shù)時(shí)，臨床上也用開(kāi)腹消融術(shù)的治療方案。在肝癌切除術(shù)時(shí)也可以聯(lián)合消融術(shù)，因?yàn)橄诳梢远ㄎ荒[瘤的位置同時(shí)能夠減少肝切除時(shí)的出血量，并且能夠殺滅病灶周?chē)M織的腫瘤細(xì)胞，更好地達(dá)到完全切除。消融術(shù)被分為熱消融術(shù)（射頻消融術(shù)、微波消融術(shù)、激光消融術(shù)、高聚焦超聲消融術(shù)、冰凍消融術(shù)）和化學(xué)消融術(shù)（乙醇消融術(shù)、乙酸消融術(shù)）2種，均被廣泛地應(yīng)用于肝癌治療。由于肝癌在多數(shù)情況下均是一個(gè)質(zhì)地較軟的腫瘤病灶被周?chē)w維化的肝臟組織所包繞。鑒于肝癌的這個(gè)特點(diǎn)，使得消融術(shù)非常適用于肝癌的治療。消融的熱能被周?chē)w維化的肝組織所局限而能夠靶向作用于腫瘤組織，這種現(xiàn)象被稱(chēng)作是鍋爐效應(yīng)。這種質(zhì)軟的腫瘤被周?chē)w維化的肝臟所包繞的特點(diǎn)同樣對(duì)于化學(xué)性消融術(shù)也是很有利的，因?yàn)橐掖蓟蛞宜岜荒[瘤周?chē)w維化的肝臟組織所局限而能夠靶向作用于腫瘤發(fā)揮很好的療效［22-23］。對(duì)于不同肝癌的病灶特點(diǎn)則適用于不同的消融術(shù)，具體的消融術(shù)選擇主要取決于腫瘤位置和腫瘤直徑的大小，比如射頻消融術(shù)是一個(gè)“熱沉積效應(yīng)”，如果腫瘤病灶靠近大的血管，熱量就會(huì)被快速大量流動(dòng)的血液所帶走而達(dá)不到熱消融的目的。鑒于這種腫瘤病灶靠近大血管的肝癌患者來(lái)說(shuō)，微波消融術(shù)是最好的選擇，因?yàn)槠淇杀苊馐艿竭@一效應(yīng)的影響。消融術(shù)對(duì)于小肝癌有很好的療效，因此隨著腫瘤直徑的增大和數(shù)量的增多使得消融術(shù)的長(zhǎng)期效應(yīng)將會(huì)明顯地下降［24］。和其他以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的治療技術(shù)一樣，實(shí)體腫瘤療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不能對(duì)肝癌的消融效果在影像學(xué)上成像的特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。消融術(shù)后，最理想的反應(yīng)就是腫瘤的壞死，在影像學(xué)上反映出非增強(qiáng)區(qū)的體積比原始腫瘤的大小多出至少2 cm（其中包括1 cm的邊緣組織）。消融術(shù)可以作為L(zhǎng)T準(zhǔn)備階段的治療方案，相比于肝癌外科手術(shù)切除術(shù)，消融術(shù)創(chuàng)傷比較小同時(shí)不會(huì)引起像肝癌切除術(shù)等開(kāi)腹手術(shù)常見(jiàn)的腹腔粘連并發(fā)癥。這樣既能降低移植患者的創(chuàng)傷尤其是對(duì)于肝功能損害，同時(shí)降低了因腹腔粘連而導(dǎo)致的LT術(shù)的手術(shù)難度。但是消融術(shù)在治療準(zhǔn)備移植的肝癌時(shí)也有一定的缺陷，因?yàn)橄谛g(shù)后壞死的肝臟范圍直徑比原來(lái)腫瘤的直徑還要大，而LT的選擇標(biāo)準(zhǔn)要以腫瘤病灶直徑的大小來(lái)選擇，所以消融術(shù)會(huì)使得LT的評(píng)估過(guò)程復(fù)雜化。為避免這個(gè)缺陷，很多移植中心對(duì)于準(zhǔn)備進(jìn)行LT的患者，在消融術(shù)前應(yīng)進(jìn)行完整的腫瘤特點(diǎn)數(shù)據(jù)記錄。

4　小結(jié)與展望

肝癌的3種可根治性治療方案均有一定的適應(yīng)條件，同時(shí)均有一定的優(yōu)勢(shì)和局限性。LT被認(rèn)為是肝癌最有效的治療方式之一，然而在我國(guó)這種活體LT技術(shù)仍在發(fā)展中和尸體LT的供肝不足，使得肝癌切除術(shù)和消融術(shù)在許多治療中心被應(yīng)用為一線(xiàn)的根治性肝癌治療方案。有大量研究對(duì)于肝癌切除術(shù)和消融術(shù)治療肝癌的效果進(jìn)行比較，結(jié)果不盡相同。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝癌切除術(shù)對(duì)于小肝癌的治療相對(duì)于消融術(shù)更有優(yōu)勢(shì)［25-26］，而另外一些文獻(xiàn)報(bào)道消融術(shù)相比肝癌切除術(shù)治療小肝癌的效果無(wú)明顯的差異性［27-29］。因?yàn)楝F(xiàn)在沒(méi)有一個(gè)真正的大樣本、多中心的、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)研究二者的優(yōu)劣，所以不同的肝癌治療中心對(duì)于肝癌的治療是根據(jù)臨床醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)、自身的設(shè)備和技術(shù)選擇合理的治療方案。

肝癌是一種綜合性的疾病，在肝癌患者的治療上，不同的治療中心、不同的科室、不同的醫(yī)生可能在方案選擇上均不盡相同，所以很多肝癌治療中心都傾向于多學(xué)科的協(xié)作來(lái)擬定合理的肝癌治療方案。未來(lái)肝癌的治療需要多中心、多學(xué)科來(lái)統(tǒng)一制訂嚴(yán)格的肝癌分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和治療方案，讓肝癌患者能夠得到更好的預(yù)期治療效果。

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2015-08-29）