男性生殖器硬化性苔蘚樣變的臨床診療進(jìn)展

王　林,撒應(yīng)龍

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院,泌尿外科，上?！?00233)

?

·綜述·

男性生殖器硬化性苔蘚樣變的臨床診療進(jìn)展

王林,撒應(yīng)龍

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院,泌尿外科，上海200233)

男性生殖器硬化性苔蘚樣變(MGLSc)是一種病因不明、較為罕見的慢性炎癥性皮膚疾病，好發(fā)于男性包皮、陰莖頭部,易侵犯尿道引起狹窄，病程較長，易復(fù)發(fā)，有惡變傾向。近年來本病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，但目前國內(nèi)醫(yī)師對本病的認(rèn)識仍然有限。本文將結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對本病的診療進(jìn)展作一綜述。

男性生殖器；硬化性苔蘚樣變；干燥閉塞性龜頭炎；尿道狹窄；治療

男性生殖器硬化性苔蘚樣變(malegenitallichensclerosus，MGLSc)屬于硬化性苔蘚樣變(lichensclerosus，LS)的一種類型，過去也被稱為慢性閉塞性龜頭炎(balanitisxeroticaobliterans，BXO)，是一種淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性、慢性炎癥性皮膚病[1]，主要由三部分組成[2]，一是陰莖龜頭的慢性炎癥，二是病變部位異常干燥的外觀，三是陰莖頭皮下的動(dòng)脈內(nèi)膜炎表現(xiàn)。大部分患者有包莖病史，病變主要發(fā)生在包皮、龜頭、尿道外口及前尿道，可無明顯癥狀；也可表現(xiàn)為包皮、龜頭粘連難以上翻，侵犯尿道引起排尿困難。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)MGLSc患者最終惡變發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)[3]。

1　流行病學(xué)

MGLSc在國內(nèi)報(bào)道較少，真實(shí)發(fā)病率難以估計(jì)，主要原因在于以往國內(nèi)醫(yī)師對本病的認(rèn)識不足。本病的發(fā)病具有種族差異性，主要以白種人最多見，據(jù)估計(jì)，本病的發(fā)病率在0.1%～0.3%之間，發(fā)病年齡呈雙峰分布，主要為青少年和中年男性[4-5]。然而在患有包莖的兒童中，患病率明顯上升，高達(dá)40%[6]。近期NELSON等[7]對42 648 923名患者進(jìn)行大樣本的回顧性研究顯示MGLSc的發(fā)病率為1.4/10 000，在30歲之后，發(fā)病率會明顯上升。

2　病因?qū)W

MGLSc是一種病因不明疾病，目前認(rèn)為主要的病因包括自身免疫、感染(伯氏疏螺旋體、人類皰疹病毒、人類乳頭瘤病毒等)、遺傳、包莖、尿液慢性刺激等，其中包莖被認(rèn)為是該病發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，有報(bào)道指出在患有包莖的兒童中，MGLSc的發(fā)病率在9%～50%之間[8]。KISS等[6]對1 178例兒童包莖患者進(jìn)行包皮環(huán)切術(shù)，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，有40%被診斷為MGLSc。調(diào)查研究顯示在出生時(shí)即行包皮環(huán)切的人群幾乎無本病的發(fā)生[9]。

3　臨床特點(diǎn)

MGLSc通常表現(xiàn)為一種慢性、隱匿性進(jìn)展的疾病。好發(fā)年齡主要集中在30～49歲和8～10歲[4]。本病臨床表現(xiàn)多變，早期可無明顯癥狀；初步發(fā)展，包皮內(nèi)板及龜頭出現(xiàn)乳白色斑塊、反復(fù)潰瘍、分泌大量膿性分泌物，并可伴有瘙癢、刺痛、燒灼感；進(jìn)一步發(fā)展，包皮龜頭皮膚黏膜干燥萎縮，包皮伸縮性降低，難以回縮，可嚴(yán)重影響性生活。后期可侵犯尿道外口，導(dǎo)致外口狹窄，向近段尿道發(fā)展引起廣泛纖維化并形成復(fù)雜性長段尿道狹窄，但近段尿道侵犯多止于尿道球部，極少有膜部、前列腺部尿道受累[1]。嚴(yán)重者可逐漸出現(xiàn)膀胱殘余尿增多、上尿路積水，甚至腎功能損害。BARBAGLI等[10]報(bào)道了130例MGLSc患者中最終有7例發(fā)展成SCC，提示了本病有潛在惡化的風(fēng)險(xiǎn)，普遍認(rèn)為，LS以及LS引起的包莖、包皮垢積聚是重要的致癌因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)LS的惡變率為2.3%～5.8%。

4　診　斷

多數(shù)MGLSc患者僅通臨床表現(xiàn)就可得出診斷，但早期患者病變不典型，需要進(jìn)行組織學(xué)檢查，與扁平苔蘚、慢性單純性苔蘚、白癜風(fēng)等鑒別,并排除惡病可能。本病典型的組織學(xué)特點(diǎn)是：上皮細(xì)胞扁平、角化過度、基底細(xì)胞空泡變性、膠原均質(zhì)化、彈性纖維減少、毛細(xì)血管擴(kuò)張、表皮萎縮、真皮大量淋巴細(xì)胞浸潤等[1]。需要注意的是，約1/3具有典型癥狀患者的的組織學(xué)檢查卻缺乏特異性[11]，因此要將組織學(xué)特點(diǎn)與臨床表現(xiàn)相結(jié)合，做出準(zhǔn)確診斷。另外，一旦有尿道侵犯，尿道鏡檢查以及排泄性和逆行性尿道造影也具有較高的診斷價(jià)值。

5　治療方法

MGLSc治療的主要原則是緩解癥狀和不適，防止組織結(jié)構(gòu)發(fā)生改變以及惡性轉(zhuǎn)化。許多學(xué)者認(rèn)為無癥狀者也需治療，以阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展，并可降低惡變的可能。主要包括藥物治療和外科治療，藥物治療主要適應(yīng)于病變發(fā)展早期、局限于包皮龜頭、無尿道狹窄患者，也可用于手術(shù)前后的輔助治療；外科治療主要針對藥物治療無效、瘢痕導(dǎo)致尿道狹窄、痛性勃起和性交困難的患者,目的是恢復(fù)生殖器的完整性和正常的排尿。在治療的同時(shí)，也應(yīng)建議患者保持陰莖干燥，避免尿液刺激。

5.1藥物治療

5.1.1皮質(zhì)類固醇激素皮質(zhì)類固醇激素目前作為MGLSc的一線治療藥物，對改善病變早期的局部瘙癢、疼痛等癥狀，延緩疾病進(jìn)展已取得良好的臨床效果。0.05%丙酸氯倍他索乳膏是目前臨床上常用的皮質(zhì)類固醇激素，局部應(yīng)用0.05%丙酸氯倍他索乳膏對早、中期患者的有效率可高達(dá)88%，也改善了組織學(xué)進(jìn)展，然而對晚期患者的作用有限[12-13]。皮質(zhì)類固醇激素類藥物也可應(yīng)用于包莖患者，YANG等[14]用此類藥物治療了70例12歲以下的兒童包莖患者，80%以上的兒童得到緩解。使用皮質(zhì)類固醇激素的同時(shí)，需要注意免疫功能抑制導(dǎo)致的病毒感染和復(fù)發(fā)，對有單純皰疹病毒(herpessimplexvirus,HSV)感染史的患者，可預(yù)防性應(yīng)用阿昔洛韋等抗病毒藥物[5]。

5.1.2鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑具有高效的抗炎及免疫調(diào)節(jié)活性，對免疫功能抑制作用較小，且極少引起皮膚黏膜萎縮，局部應(yīng)用他克莫司或吡美莫司曾一度被認(rèn)為是治療MGLSc的有效安全手段。但近年有學(xué)者提出鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑有導(dǎo)致LS惡化的風(fēng)險(xiǎn)，反對將此類藥物應(yīng)用于具有惡化潛能的皮膚疾病[15-16]。因此，臨床醫(yī)生須謹(jǐn)慎使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，當(dāng)對皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生抵抗時(shí)，可試用此類藥物，但要適當(dāng)控制使用時(shí)間及劑量。

5.1.3阿達(dá)姆單抗和維A酸近期有研究報(bào)道，在MGLSc病灶中腫瘤壞死因子、干擾素γ的水平顯著增高[17]，基于此，LOWENSTEIN等[18]從銀屑病的治療中得出啟發(fā)，采用阿達(dá)木單抗病灶內(nèi)注射，隨訪1年后病灶明顯減輕縮小。維A酸系統(tǒng)性治療也可應(yīng)用于本病，效果尚可，但是副作用較大，主要適用于重度病變或局部藥物治療無反應(yīng)的患者[19]。

5.2外科治療

5.2.1非手術(shù)治療尿道擴(kuò)張目前是一項(xiàng)有爭議的治療措施，對于輕度尿道狹窄患者，尿道擴(kuò)張可有效地緩解梗阻性癥狀，但有學(xué)者認(rèn)為反復(fù)多次的尿道擴(kuò)張不但治療效果不理想，反而導(dǎo)致病情發(fā)展加快，增加了后期手術(shù)治療的難度。冷凍療法、紫外線、二氧化碳激光、脈沖染料激光、皮下注射無水酒精都曾用于治療LS，且取得一定效果，但多用于治療女性LS[1]。

5.2.2包皮環(huán)切包皮環(huán)切是MGLSc的基本治療措施，主要適應(yīng)于病變局限在包皮或侵犯龜頭但尚無嚴(yán)重瘢痕形成的患者。對于輕度硬化性苔蘚樣變，切除皮病變部位，有利于陰莖頭部外露并保持干燥，減少了尿液刺激，輕度病變可能會在數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常[1]，在早期MGLSc患者的治療中占有很重要的地位。DEPASQUALE等[3]對287例病變近局限于包皮或龜頭的MGLSc患者單獨(dú)施行了包皮環(huán)切術(shù)，術(shù)后高達(dá)96%的患者病程發(fā)展得到控制、癥狀得到了緩解。當(dāng)然，包皮環(huán)切不僅僅是一種治療措施，術(shù)后病理檢驗(yàn)還可以提高包皮過長和包莖患者中的MGLSc的診斷效率。

5.2.3尿道外口切開或整形本病多引起陰莖頭部病變，進(jìn)一步侵犯可引起尿道外口狹窄。尿道外口腹側(cè)切開或背側(cè)“V”形切開整形術(shù)目前用于治療尿道外口狹窄最常用的方法，而冠狀溝處尿道狹窄，則需采用擴(kuò)大的尿道外口切開術(shù)。需要注意的是，尿道外口狹窄的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的局部藥物治療[20]，降低術(shù)后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。

5.2.4尿道成形或重建一些重度患者尿道組織廣泛受侵，尿道黏膜及板廣泛纖維化，形成較長段的尿道狹窄，需要徹底切除病變的尿道，代之以移植的皮瓣或黏膜。然而，生殖器皮瓣修復(fù)MGLSc相關(guān)尿道狹窄的復(fù)發(fā)率較高，提示了生殖器皮膚(如包皮、陰囊皮膚)可能已受病變侵犯[21]，須使用生殖器外的皮膚或黏膜重建尿道。

近年來，口腔黏膜成為治療尿道狹窄的主要替代材料，尤其對于MGLSc相關(guān)尿道狹窄，主要因?yàn)榭谇火つそM織特性良好、上皮組織較厚，可抵抗尿液刺激，富含彈性纖維，黏膜固有層薄，移植后容易血管化和成活。口腔黏膜重建尿道可分Ⅰ期和Ⅱ期兩種方法[22]，兩種方法的選擇主要是根據(jù)尿道組織局部病變情況，組織學(xué)表現(xiàn)為輕中度病變、龜頭和包皮尚未廣泛浸潤、尿道板寬度足夠的患者可選用Ⅰ期口腔黏膜代尿道成形術(shù)，本院徐月敏等[23]用口腔黏膜Ⅰ期治療MGLSc相關(guān)尿道狹窄的成功率高達(dá)88.9%，可見口腔黏膜是修復(fù)MGLSc相關(guān)尿道狹窄的一種可靠替代材料。Ⅱ期成形主要適應(yīng)于組織學(xué)病變嚴(yán)重、龜頭包皮廣泛受侵、尿道板嚴(yán)重縮窄和瘢痕化的患者[24]，對于這些患者，可Ⅰ期切除病變嚴(yán)重的尿道，植入黏膜片，如移植物成活，6個(gè)月～1年后再行Ⅱ期尿道成形。然而，國內(nèi)外對于口腔黏膜的選擇有所不同，國內(nèi)多優(yōu)先采用舌黏膜，因?yàn)樯囝^側(cè)面和底面沒有特殊功能，且取材更長更方便，并發(fā)癥較少[25]。

結(jié)腸黏膜因其材源豐富、容易剝離、富有彈性和輕度皺縮等優(yōu)點(diǎn)，也可用于修復(fù)LS相關(guān)尿道狹窄，尤其是適應(yīng)于口腔黏膜等修復(fù)失敗或復(fù)雜長段的尿道狹窄(>10cm)[26]，由于此種術(shù)式創(chuàng)傷較大，一般不作為首選治療方法，但也為難治性長段MGLSc相關(guān)尿道狹窄的治療開創(chuàng)了一條新路。

膀胱黏膜因其具有抵抗尿液刺激的優(yōu)勢，也曾用于修復(fù)長段尿道狹窄，并取得理想的效果，權(quán)益昌等[27]采用游離自體膀胱黏膜修復(fù)了45例長段尿道狹窄(7～15cm)，術(shù)后均排尿通暢，無尿瘺、黏膜壞死發(fā)生。但與結(jié)腸黏膜一樣，手術(shù)創(chuàng)傷較大，臨床使用較少。

隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，小腸黏膜下脫細(xì)胞基質(zhì)(smallintestinalsubmucosa，SIS)和膀胱黏膜下脫細(xì)胞基質(zhì)(bladderacellularmatrixgraft，BAMG)逐漸走入人們的視野，它們具有組織相容性良好、可促進(jìn)細(xì)胞生長、取材不受限等優(yōu)點(diǎn)，目前臨床上已有成功使用SIS、BAMG治療各種原因所致尿道狹窄的經(jīng)驗(yàn)[28-29]。但后期發(fā)現(xiàn)SIS、BAMG生物力學(xué)欠佳，且對于重度MGLSc所致尿道狹窄患者，尿道板已廣泛纖維化，修復(fù)效果較差，但可作為舌黏膜的替代選擇。

5.2.5會陰部造口對于一些高齡、多次移植物代替尿道重建失敗、LS病變向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者，替代黏膜移植后成活幾率較低，會陰部造口可作為一種合適的選擇，或Ⅱ期再重建尿道，KULKARNI等[30]對47例MGLSc患者行倒“U”形會陰皮瓣尿道造口術(shù)，術(shù)后成功率也達(dá)到了72.3%，但均需要蹲下排尿。局部組織條件允許的患者也可以選擇Ⅱ期再重建尿道。

6　總結(jié)及展望

MGLSc是一種病因不明的慢性炎癥性皮膚病，常侵犯尿道引起排尿困難。包莖可能是本病發(fā)生的重要原因，因?yàn)樵诎o患者中本病的發(fā)病率顯著升高。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是控制本病發(fā)展的關(guān)鍵，建議早期進(jìn)行組織活檢，通過局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素等藥物，早期病變可得到緩解，并延緩進(jìn)一步發(fā)展，減少惡變的風(fēng)險(xiǎn)。然而對于MGLSc相關(guān)尿道狹窄的治療，一直是困擾泌尿外科醫(yī)師的棘手問題，使用替代材料進(jìn)行尿道重建是目前主要的治療措施，包括口腔黏膜、結(jié)腸黏膜、SIS等，其中口腔黏膜應(yīng)用最多且效果最好，已成為臨床重建尿道的金標(biāo)準(zhǔn)，但遺憾的是取材有限，且易引起供體部位并發(fā)癥等。隨著組織工程和3D打印技術(shù)的發(fā)展，構(gòu)建新型尿道修復(fù)材料成為一項(xiàng)新的選擇，為MGLSc患者帶來了希望。

[1]PUGLIESEJM,MOREYAF,PETERSONAC.LichenSclerosus:ReviewoftheLiteratureandCurrentRecommendationsforManagement[J].JUrol, 2007,178(6):2268-2276.

[2] 金重睿, 徐月敏. 陰莖硬化苔蘚樣變性及累及尿道病變的診療現(xiàn)狀[J]. 臨床泌尿外科雜志, 2010(12):951-954.

[3]DEPASQUALEI,PARKAJ,BRACKAA.Thetreatmentofbalanitisxeroticaobliterans[J].BJUInt, 2000,86(4):459-465.

[4]DASS,TUNUGUNTLAHS.Balanitisxeroticaobliterans--areview[J].WorldJUrol, 2000,18(6):382-387.

[5]BUNKERC,SHIMT.Malegenitallichensclerosus[J].IndianJDermatol, 2015,60(2):111.

[6]KISSA,KIRALYL,KUTASYB,etal.Highincidenceofbalanitisxeroticaobliteransinboyswithphimosis:prospective10-yearstudy[J].PediatrDermatol, 2005,22(4):305-308.

[7]NELSONDM,PETERSONAC.LichenSclerosus:Epidemiologicaldistributioninanequalaccesshealthcaresystem[J].JUrol,2011,185(2):522-525.

[8]CELISS,REEDF,MURPHYF,etal.Balanitisxeroticaobliteransinchildrenandadolescents:Aliteraturereviewandclinicalseries[J].JPediatrUrol, 2014,10(1):34-39.

[9]BUNKERC,PATELN,SHIMT.Urinaryvoidingsymptomatology(Micro-incontinence)inmalegenitallichensclerosus[J].ActaDermatoVenereologica, 2013,93(2):246-248.

[10]BARBAGLIG,PALMINTERIE,MIRRIF,etal.Penilecarcinomainpatientswithgenitallichensclerosus:Amulticentersurvey[J].JUrol, 2006,175(4):1359-1363.

[11]FISTAROLSK,ITINPH.Diagnosisandtreatmentoflichensclerosus[J].AmJClinDermatol, 2013,14(1):27-47.

[12]RIDDELLL,EDWARDSA,SHERRARDJ.Clinicalfeaturesoflichensclerosusinmenattendingadepartmentofgenitourinarymedicine[J].SexTransmInfect, 2000,76(4):311-313.

[13]KISSA,CSONTAIA,PIROTL,etal.Theresponseofbalanitisxeroticaobliteranstolocalsteroidapplicationcomparedwithplaceboinchildren[J].JUrol, 2001,165(1):219-220.

[14]YANGSS,TSAIYC,WUCC,etal.Highlypotentandmoderatelypotenttopicalsteroidsareeffectiveintreatingphimosis:aprospectiverandomizedstudy[J].JUrol, 2005,173(4):1361-1363.

[15]BUNKERCB.Malegenitallichensclerosusandtacrolimus[J].BrJDermatol, 2007,157(5):1079-1080.

[16]BUNKERCB.CommentsontheBritishAssociationofDermatologistsguidelinesforthemanagementoflichensclerosus[J].BrJDermatol, 2011,164(4):894-895.

[17]FARRELLAM,DEAND,MILLARDPR,etal.Cytokinealterationsinlichensclerosus:animmunohistochemicalstudy[J].BrJDermatol, 2006,155(5):931-940.

[18]LOWENSTEINEB,ZEICHNERJA.Intralesionaladalimumabforthetreatmentofrefractorybalanitisxeroticaobliterans[J].JAMADermatol, 2013,149(1):23-24.

[19]BASAKPY,BASAKK.Lichensclerosusetatrophicusofthescalp:satisfactoryresponsetoacitretin[J].JEurAcadDermatolVenereol, 2002,16(2):183-185.

[20]HOLBROOKC,TSANGT.Managementofboyswithabnormalappearanceofmeatusatcircumcisionforbalanitisxeroticaobliterans[J].ANNROYCOLLSURG,2011,93(6):482-484.

[21]VENNSN,MUNDYAR.Urethroplastyforbalanitisxeroticaobliterans[J].BrJUrol, 1998,81(5):735-737.

[22]SIMONATOA,GREGORIA,AMBRUOSIC,etal.LingualMucosalGraftUrethroplastyforAnteriorUrethralReconstruction[J].EurUrol, 2008,54(1):79-87.

[23]XUY,FENGC,SAY,etal.Outcomeof1-StageUrethroplastyusingoralmucosalgraftsforthetreatmentofurethralstricturesassociatedwithgenitallichensclerosus[J].Urology, 2014,83(1):232-236.

[24]KULKARNIS,BARBAGLIG,KIRPEKARD,etal.Lichensclerosusofthemalegenitaliaandurethra:surgicaloptionsandresultsinamulticenterinternationalexperiencewith215patients[J].EurUrol, 2009,55(4):945-956.

[25]TRIVEDIS,KUMARA,GOYALNK,etal.Urethralreconstructioninbalanitisxeroticaobliterans[J].UrologiaInternationalis, 2008,81(3):285-289.

[26] 徐月敏, 喬勇, 撒應(yīng)龍, 等. 結(jié)腸黏膜一期尿道成形術(shù)治療復(fù)雜性超長段尿道狹窄[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2003(24):8-10.

[27] 權(quán)昌益, 陳靖, 姜佑三, 等. 游離自體膀胱黏膜尿道重建治療長段前尿道狹窄長期療效觀察[J]. 中華男科學(xué)雜志, 2012(07):653-655.

[28]FIALAR,VIDLARA,VRTALR,etal.Porcinesmallintestinalsubmucosagraftforrepairofanteriorurethralstrictures[J].EurUrol, 2007,51(6):1702-1708.

[29]EL-KASSABYAW,RETIKAB,YOOJJ,etal.Urethralstricturerepairwithanoff-the-shelfcollagenmatrix[J].JUrol, 2003,169(1):170-173, 173.

[30]KULKARNIS,BARBAGLIG,KIRPEKARD,etal.Lichensclerosusofthemalegenitaliaandurethra:surgicaloptionsandresultsinamulticenterinternationalexperiencewith215patients[J].EurUrol, 2009,55(4):945-956.

(編輯何宏靈)

2015-11-30

2016-05-18

撒應(yīng)龍，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師.

E-mail：sayinglong331@sina.com

王林(1992-)，男(漢族)，碩士在讀.研究方向：尿道修復(fù)重建.E-mail：wanglinbyg@163.com

R695

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.08.019