母胎醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

周希亞，彭 澎，李 雷

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

母胎醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

周希亞，彭 澎，李 雷

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

母胎醫(yī)學(xué);引產(chǎn);子癇前期;產(chǎn)前診斷

近年來(lái)，母胎醫(yī)學(xué)作為一個(gè)新興學(xué)科出現(xiàn)。它涉及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、影像學(xué)等多個(gè)學(xué)科，真正意義上將母體與胎兒置于同等地位，使傳統(tǒng)產(chǎn)科的范疇大大延展，為其發(fā)展注入新的活力。我國(guó)母胎醫(yī)學(xué)發(fā)展方興未艾，其中胎兒醫(yī)學(xué)尚處于起步階段。本文對(duì)2014年11月至2015年11月國(guó)際期刊刊登的母胎醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)問(wèn)題及相關(guān)研究進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，涉及基礎(chǔ)產(chǎn)科、母體醫(yī)學(xué)、胎兒醫(yī)學(xué)與產(chǎn)前診斷，以期增進(jìn)對(duì)該學(xué)科的了解。

基礎(chǔ)產(chǎn)科

正確計(jì)算預(yù)產(chǎn)期及胎齡，對(duì)改善妊娠結(jié)局及科研和公共健康管理均十分重要。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì) (American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)第611號(hào)委員會(huì)意見(jiàn)建議:妊娠早期超聲測(cè)量胚胎或胎兒的頭臀長(zhǎng)是確定胎齡最準(zhǔn)確的方法，可以精確至±5～7 d;輔助生育妊娠則應(yīng)通過(guò)胚胎移植的日期推算預(yù)產(chǎn)期。一旦確認(rèn)末次月經(jīng)和/或完成第一次有效的B超檢查，就應(yīng)當(dāng)確定預(yù)產(chǎn)期和胎齡，此后盡量減少更改［1］。

對(duì)于臨床常用的前列腺素引產(chǎn)，來(lái)自BMJ的一篇共納入280項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究 (48 068例)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，米索前列醇可能是最佳的前列腺素引產(chǎn)制劑。與安慰劑相比，陰道放置米索前列醇后未能實(shí)現(xiàn)陰道分娩的OR值最低，為0.06(95%CI:0.02～0.12);與安慰劑相比，應(yīng)用滴定的口服米索前列醇溶液導(dǎo)致剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)最低 (OR 0.65，95%CI:0.49～0.83)。由此得出結(jié)論，應(yīng)用低劑量滴定的口服米索前列醇溶液安全性較好，而陰道放置米索前列醇實(shí)現(xiàn)陰道分娩的有效性最好［2］。

2015年，BMJ開(kāi)設(shè)新專(zhuān)欄“未知之頁(yè) (uncertainties page)”，由Cochrane Library的主編負(fù)責(zé)編輯整理。第一期題目為:何時(shí)鉗夾臍帶?出生時(shí)，如不立即鉗夾臍血管，胎盤(pán)和新生兒之間的血流仍將持續(xù)一段時(shí)間，這是胎兒循環(huán)向新生兒轉(zhuǎn)化的一種生理性改變。過(guò)快鉗夾臍帶，有可能削弱新生兒適應(yīng)這種改變的能力。足月新生兒通常能夠適應(yīng)，不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥;早產(chǎn)或心肺系統(tǒng)受損 (如宮內(nèi)窘迫)的新生兒則有可能會(huì)受到影響。而延遲臍帶結(jié)扎的可能后果包括:黃疸加重、血液黏稠度增加、呼吸支持延遲以及低溫［3］。2013年一項(xiàng)有關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Cochrane薈萃分析發(fā)現(xiàn)，延遲臍帶鉗夾者24～48 h的血紅蛋白水平增加，3～6個(gè)月后便與對(duì)照沒(méi)有差別，但這段時(shí)間的鐵儲(chǔ)備更高;延遲鉗夾導(dǎo)致光療治療黃疸的比例更高［4］。

關(guān)于Apgar評(píng)分，ACOG曾發(fā)表第644號(hào)委員會(huì)意見(jiàn)，認(rèn)為Apgar評(píng)分不能預(yù)測(cè)個(gè)體新生兒的死亡率或神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，也不應(yīng)用于此目的。僅用Apgar評(píng)分來(lái)診斷窒息并不合適。窒息一詞，描述的是不同嚴(yán)重程度和不同時(shí)限的過(guò)程而非終點(diǎn)。如果分娩后5 min新生兒Apgar評(píng)分≤5分，則應(yīng)從鉗夾的臍血管中抽取臍動(dòng)脈血?dú)?，并送胎盤(pán)行病理檢查，可能有一定診斷價(jià)值。在新生兒復(fù)蘇時(shí)，參與人員對(duì)于其Apgar評(píng)分應(yīng)該保持一致［5］。Lancet則發(fā)表了一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究結(jié)果，探討Apgar評(píng)分與新生兒死亡之間的關(guān)系。研究對(duì)象是1992年至2010年英國(guó)蘇格蘭地區(qū)單胎活產(chǎn)、母親年齡大于10歲、分娩孕周為22～44周的新生兒，并排除出生缺陷或同種免疫反應(yīng)導(dǎo)致的新生兒死亡。出生5 min的Apgar評(píng)分分為正常 (7～10分)、中等 (4～6分)和低分 (0～3分)三類(lèi)。將1 029 207例活產(chǎn)兒資料按照孕周分層，出生5 min時(shí)的Apgar低分與新生兒和嬰兒死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這種相關(guān)性在足月新生兒中最明顯 (P＜0.0001)［6］。

母體醫(yī)學(xué)

Mhyre等［7］在Obstet Gynecol上發(fā)表文章，通過(guò)對(duì)孕產(chǎn)婦死亡病例的回顧，發(fā)現(xiàn)在其診治過(guò)程中，確實(shí)存在對(duì)出血、高血壓危象、敗血癥、靜脈血栓和心功能衰竭等病情的認(rèn)識(shí)延誤。因此，有必要建立一個(gè)早期預(yù)警系統(tǒng)。由多個(gè)部門(mén)共同協(xié)作制定了一個(gè)孕產(chǎn)婦早期預(yù)警標(biāo)準(zhǔn)，包括:收縮壓＜90 mm Hg(1 mm Hg =0.133 kPa)或＞160 mm Hg，舒張壓＞100 mm Hg，心率＜50 bpm或＞120 bpm，呼吸頻率＜10 bpm或＞30 bpm，不吸氧狀態(tài)氧飽和度＜95%，少尿＜35 ml/h持續(xù)大于2 h，孕婦出現(xiàn)興奮、精神錯(cuò)亂、無(wú)反應(yīng)，或子癇前期孕婦出現(xiàn)持續(xù)頭痛或呼吸急促。這些參數(shù)的異常提示需要臨床醫(yī)生及時(shí)到患者床旁進(jìn)行評(píng)估，以判斷是否需要進(jìn)一步干預(yù)。

子癇前期一直是母體醫(yī)學(xué)中的熱點(diǎn)問(wèn)題。ACOG第638號(hào)委員會(huì)意見(jiàn)對(duì)早發(fā)子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行推薦，認(rèn)為早孕期預(yù)測(cè)早發(fā)型子癇前期的方法陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，為發(fā)現(xiàn)一例早發(fā)的先兆子癇，需要對(duì)所謂“高?！迸赃M(jìn)行大量嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。目前，通過(guò)詳盡的病史采集評(píng)估高危因素可能是最好的、也是唯一推薦的子癇前期篩查方法。這些高危因素包括:初產(chǎn)婦;既往妊娠合并子癇前期;慢性高血壓，慢性腎病，或二者兼具;血栓形成傾向病史;多胎妊娠;體外受精;子癇前期家族史;1型或2型糖尿病;肥胖;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;年齡大于40歲［8-9］。

對(duì)于孕晚期高血壓疾病患者的處理一直缺乏證據(jù)。Lancet發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，703例妊娠34～37周的高血壓疾病患者，隨機(jī)接受引產(chǎn)或24 h內(nèi)的剖宮產(chǎn) (立即分娩組，352例)，或期待監(jiān)測(cè)直至37周(期待監(jiān)護(hù)組，351例)。結(jié)果立即分娩組和期待監(jiān)護(hù)組母親綜合不良結(jié)局分別有4例和11例 (1.1%比3.1%，RR 0.36，95%CI:0.12～1.11，P=0.069)，新生兒呼吸窘迫綜合征則分別有20例和6例 (5.7%比1.7%，RR 3.3，95%CI:1.4～8.2，P=0.005)。無(wú)母親或圍產(chǎn)兒死亡病例。據(jù)此，對(duì)于患有非嚴(yán)重高血壓疾病的妊娠34～37周女性，立即分娩可能會(huì)減少風(fēng)險(xiǎn)本來(lái)就很低的母親不良結(jié)局。但是，這種做法顯著增加了新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，立即分娩的做法似乎并不可取，應(yīng)考慮期待監(jiān)護(hù)直至足月，除非臨床情況惡化［10］。

妊娠期糖尿病 (gestational diabetes mellitus，GDM)同樣是母體醫(yī)學(xué)中引人關(guān)注的問(wèn)題。2015年，BMJ發(fā)表了一篇關(guān)于GDM治療的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析。研究者考慮了14種主要研究終點(diǎn) (6種有關(guān)母親，8種有關(guān)胎兒)和16種次級(jí)研究終點(diǎn) (5種有關(guān)母親，11種有關(guān)胎兒)。通過(guò)對(duì)15篇共2509例GDM藥物治療病例的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)格列苯脲與胰島素相比在下述主要研究終點(diǎn)中存在顯著差異:出生體重 (平均差異109 g，95%CI:35.9～181)、巨大兒 (RR 2.62，95%CI:1.35～5.08)和新生兒低血糖 (RR 2.04，95%CI:1.30～3.20)。二甲雙胍與胰島素相比在下述主要研究終點(diǎn)中存在顯著差異:母體體重增加(平均差異－1.14 kg，95%CI: －2.22～－0.06)、出生孕周 (平均差異 －0.16周，95%CI: －0.30～－0.02)、早產(chǎn) (RR 1.50，95%CI:1.04～2.16)和具有新生兒低血糖傾向 (RR 0.78，95%CI:0.60～1.01)。二甲雙胍與格列苯脲相比在下述主要研究終點(diǎn)中存在顯著差異:母親體重增加 (平均差異－2.06 kg，95%CI: －3.98～ －0.14)、出生體重 (平均差異－209 g，95%CI: －314 ～ －104)、巨大兒 (RR 0.33，95% CI:0.13～0.81)和大于胎齡兒 (RR 0.44，95%CI:0.21～0.92)。二甲雙胍與胰島素比較中，4項(xiàng)次級(jí)研究終點(diǎn)傾向于二甲雙胍治療，二甲雙胍的治療失敗率高于格列苯脲?？傮w上，對(duì)于短期內(nèi)需要藥物治療的GDM女性，格列苯脲不及胰島素和二甲雙胍，而二甲雙胍 (需要時(shí)可加用胰島素)則略?xún)?yōu)于胰島素［11］。

胎兒醫(yī)學(xué)與產(chǎn)前診斷

自母血胎兒游離 DNA用于非整倍體篩查后，ACOG曾于2013年發(fā)表過(guò)委員會(huì)意見(jiàn)，對(duì)其適用人群等進(jìn)行推薦。2015年，ACOG發(fā)表了第640號(hào)委員會(huì)意見(jiàn)，對(duì)之前的推薦意見(jiàn)進(jìn)行更新。具體意見(jiàn)包括:應(yīng)該和所有患者討論產(chǎn)前篩查和診斷性檢查的風(fēng)險(xiǎn)、收益以及各種替代性方法 (包括不檢測(cè));鑒于傳統(tǒng)篩查方法的效果、游離DNA篩查的局限性以及低危人群中成本效益的相關(guān)資料有限，目前認(rèn)為傳統(tǒng)篩查方法仍是普通孕婦人群一線(xiàn)篩查的適當(dāng)選擇;盡管任何患者都可能不考慮自身的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)而直接選擇游離DNA分析作為常見(jiàn)非整倍體的篩查策略，但作出該決策的患者應(yīng)該了解在有可替代的篩查和診斷方案的情況下這種篩查模式的局限性和優(yōu)勢(shì);游離DNA檢測(cè)僅能夠篩查常見(jiàn)的三體和性染色體組分 (如有需要);游離DNA篩查結(jié)果可能并不準(zhǔn)確，對(duì)于檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者，應(yīng)推薦行診斷性檢測(cè);以多種方法對(duì)非整倍體行平行檢測(cè)不具有成本效益，不應(yīng)執(zhí)行該篩查策略;不應(yīng)僅根據(jù)游離DNA篩查結(jié)果進(jìn)行管理決策，包括是否終止妊娠;游離DNA篩查結(jié)果未能報(bào)告、不明確或難以解釋的女性，由于其胎兒非整倍體風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)該接受進(jìn)一步遺傳咨詢(xún)，并進(jìn)行全面的超聲評(píng)估和診斷性檢測(cè);不應(yīng)以常規(guī)游離DNA篩查檢測(cè)微缺失綜合征;不推薦對(duì)多胎妊娠行游離DNA篩查;如果超聲發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常，應(yīng)提供診斷性檢測(cè)而非游離DNA篩查;患者應(yīng)該了解游離DNA檢測(cè)結(jié)果為陰性并不能保證妊娠完全正常;游離DNA篩查不能評(píng)估諸如神經(jīng)管缺陷或腹壁裂等胎兒畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);接受游離DNA檢測(cè)的母親應(yīng)該接受血清甲胎蛋白篩查或超聲檢查以行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;患者可以拒絕所有有關(guān)非整倍體的篩查或診斷性檢測(cè)［12-13］。

與此同時(shí)，美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)也對(duì)游離DNA行非整倍體產(chǎn)前篩查發(fā)表了第36號(hào)咨詢(xún)文章，對(duì)進(jìn)行篩查之前應(yīng)當(dāng)向孕婦說(shuō)明的內(nèi)容、適用人群和注意事項(xiàng)等提出推薦意見(jiàn)。適用人群包括:年齡≥35歲的女性;胎兒超聲提示非整倍體風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是13、18或21三體;既往妊娠應(yīng)用游離DNA篩查發(fā)現(xiàn)染色體三體的情況 (13、18或21三體);非整倍體篩查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，包括孕早期篩查、序貫篩查、整合篩查或中孕期四聯(lián)篩查;父母有平衡的羅氏易位 (胎兒13或21三體風(fēng)險(xiǎn)增加)。其他推薦意見(jiàn)與ACOG相似［14］。

對(duì)于胎兒游離DNA用于非整倍體篩查的準(zhǔn)確性，Benachi等［15］對(duì)900例孕婦進(jìn)行了研究。通過(guò)游離DNA檢查發(fā)現(xiàn)了100% (76/76)的21三體，88% (22/25)的18三體和100%(12/12)的13三體。在超聲檢查和游離DNA分析結(jié)果均正常的人群中，有創(chuàng)染色體核型分析發(fā)現(xiàn)了0.4% (2/483)13、18和21三體之外的非整倍體畸形。在超聲檢查結(jié)果異常而游離DNA分析結(jié)果正常的人群中，發(fā)現(xiàn)7.9%(23/290)其他病理核型異常。研究者認(rèn)為，在超聲發(fā)現(xiàn)胎兒異常的情況下，游離DNA的漏診率高達(dá)8%;懷疑胎兒異常的女性不應(yīng)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)的產(chǎn)前檢查。

胎兒生長(zhǎng)受限、非免疫性胎兒水腫是胎兒醫(yī)學(xué)及產(chǎn)前診斷領(lǐng)域備受關(guān)注的問(wèn)題。2015年Lancet發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果，對(duì)初產(chǎn)婦在中孕晚期通過(guò)超聲篩查胎兒生長(zhǎng)受限。該研究為妊娠結(jié)局預(yù)測(cè)(Pregnancy Outcome Prediction，POP)研究的一部分。參與研究的單胎、初產(chǎn)孕婦在孕晚期根據(jù)臨床指證進(jìn)行超聲檢查 (即“選擇性超聲”)，這些結(jié)果進(jìn)行常規(guī)報(bào)告;此外，所有參與者在妊娠28周和36周接受科研性質(zhì)的超聲檢查 (即“普篩超聲”)，包括胎兒的生物指標(biāo)，這些結(jié)果不報(bào)告給參與者或治療醫(yī)師。結(jié)果在3977例 (88%)適合分析的病例中，選擇性超聲檢出胎兒生長(zhǎng)受限的敏感性為20% (69/352，95% CI:15～24);普篩超聲的敏感性為57% (199/352，95%CI:51～62)。據(jù)此，對(duì)于初產(chǎn)婦在孕晚期普遍進(jìn)行超聲檢查能夠發(fā)現(xiàn)約3倍的生長(zhǎng)受限胎兒［16］。

胎兒非免疫性水腫是指在沒(méi)有紅細(xì)胞同種異體免疫的情況下，出現(xiàn)≥2個(gè)部位的異常胎兒液體聚集。最常見(jiàn)的病因包括心血管 (17% ～35%)、染色體(7%～16%)和血液學(xué)異常 (4%～12%)，其次是胎兒畸形 (胸腔:6%;泌尿系:2% ～3%;胃腸道: 0.5% ～4%;淋巴系統(tǒng):5% ～6%;骨骼:3% ～4%)、單絨毛膜雙胎的合并癥 (3% ～10%)、感染(5%～7%)、腫瘤 (包括絨毛膜血管瘤，2%～3%)、綜合征相關(guān)表現(xiàn) (3%～4%)、新生兒代謝異常 (1%～2%)，混雜因素占3% ～15%，未知病因占15% ～25%。美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)第7號(hào)指南推薦，對(duì)水腫的評(píng)估檢查從抗體篩查 (直接Coombs檢查)開(kāi)始以判斷是否為非免疫性。無(wú)論有無(wú)胎兒形態(tài)畸形，都需要進(jìn)行詳細(xì)的胎兒和胎盤(pán)超聲檢查 (包括超聲心動(dòng)檢查及對(duì)胎兒心律失常的評(píng)估、大腦中動(dòng)脈多普勒檢查以評(píng)估胎兒貧血)以及胎兒染色體和 (或)染色體基因芯片分析。治療的選擇取決于病因?qū)W和胎齡;僅在有產(chǎn)科指證 (包括鏡像綜合征)的情況下才考慮早產(chǎn)分娩。需要皮質(zhì)激素治療和產(chǎn)前監(jiān)測(cè)的情況包括:特發(fā)性病因;產(chǎn)前或產(chǎn)后能夠治療的病因;在胎兒情況惡化時(shí)可有計(jì)劃性干預(yù)的病例等。這種情況的分娩應(yīng)該在有能力使危重新生兒病情穩(wěn)定并對(duì)其治療的醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。預(yù)后取決于病因、治療效果 (如有治療)以及診斷和分娩時(shí)的胎齡。該指南同時(shí)對(duì)治療和處理流程提出建議［17］。

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周希亞 電話(huà):010-69155648，E-mail:zhouxiya@pumch．cn

R714.3;R714.53;R714.7

A

1674-9081(2016)02-0119-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.008

2016-02-17)